Авторы:

Поражения нервной системы, ассоциированные с варицелла-зостер вирусом

Из анамнеза выяснено, что заболела за 3 дня до обращения, когда начала повышаться температура до 37,8–38 °C, появились тошнота, дискомфорт в животе, кашицеобразный стул (дважды в течение суток), боли в горле, увеличение и болезненность углочелюстных лимфатических узлов. В последующие дни болезни лихорадка стала более выраженной, до 39 °C максимально, сохранялся кашицеобразный стул до 4–6 раз в сутки, а также боли в горле. Доставлена в приемное отделение инфекционной клиники бригадой скорой медицинской помощи.

При объективном осмотре состояние расценено как средней тяжести вследствие лихорадочно-интоксикационного синдрома и дегидратации I степени. На момент осмотра температура 38 °C. В сознании, ориентирована всесторонне, на вопросы отвечает по существу, команды выполняет. Ригидность затылочных мышц, симптом Кернига отрицательные. Общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, координаторных нарушений нет. Нормальное питание. Кожные покровы, видимые слизистые физиологической окраски. Сыпи нет. Инъекция сосудов склер, конъюнктив. Зев гиперемирован, миндалины гипертрофированы, в глубине на нижних полюсах обеих миндалин – лакунарные налеты, легко снимающиеся шпателем, после снятия налетов слизистая не кровоточит. Пальпируются увеличенные до 1,5 см умеренно болезненные углочелюстные лимфатические узлы с обеих сторон. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет, ЧДД 16 в минуту, SpO₂ 99% при дыхании атмосферным воздухом. Ритм сердца правильный, тоны ясные, шумы не выслушиваются, ЧСС 98 ударов в минуту, АД 120/80 мм рт. ст. Язык суховат, не обложен. Живот мягкий, болезненный в околопупочной области. Перистальтика кишечника активная, перитонеальных знаков нет. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул кашицей, до 4 раз за текущие сутки, без патологических примесей. Мочеиспускание самостоятельное. Симптомов дизурии нет. Существенных изменений объема диуреза не отмечает. Периферических отеков нет.

На уровне приемного отделения выполнен общеклинический анализ крови: лейкоциты – 6,92×10⁹/л, эритроциты – 4,19×10¹²/л, гемоглобин – 117 г/л, тромбоциты – 194×10⁹/л, лейкоцитарная формула (палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 74%, лимфоциты – 8%, моноциты – 11%).

С учетом данных анамнеза, клиники и результатов объективного осмотра выставлен предварительный диагноз «острый тонзиллофарингит». Наличие гастроинтестинальных нарушений расценено как неспецифические проявления, часто регистрируемые при других инфекционных заболеваниях вне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пациентка госпитализирована, назначена дезинтоксикационная инфузионная терапия, нестероидные противовоспалительные средства, антибактериальная терапия цефазолином 2 г каждые 8 часов внутривенно.

На следующий день у пациентки сохранялась лихорадка до фебрильных значений, боли в горле, усилилась головная боль, дважды была рвота, трижды кашицеобразный стул. При повторном осмотре уже определялись сомнительная ригидность затылочных мышц и положительные с двух сторон симптомы Кернига. В связи с нарастанием головной боли, сопровождающейся рвотой, а также положительных менингеальных знаков принято решение о выполнении диагностической люмбальной пункции.

Результаты исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): цвет – бесцветный, прозрачность – мутный, цитоз – 2863×10⁶/л, нейтрофилы – 82%, лимфоциты – 18%, реакция Панди ++++, белок – 1,55 г/л (при норме – 0,15–0,45 г/л), глюкоза – 1,67 ммоль/л (при норме 2,8–3,9 ммоль/л), лактат – 9,1 ммоль/л (при норме 1,1–2,8 ммоль/л). Таким образом, характер ЦСЖ соответствовал классическим изменениям при бактериальном менингите (высокий плеоцитоз с превалированием нейтрофилов, белок свыше 1 г/л, сниженная глюкоза и высокие значения лактата). В общеклиническом анализе крови на следующий день госпитализации по-прежнему отсутствовал лейкоцитоз (лейкоциты – 8,76×10⁹/л), но появился сдвиг лейкоцитарной формулы влево (эозинофилы – 1%, палочкоядерные – 26%, сегментоядерные – 49%, лимфоциты – 12%, моноциты – 12%). С-реактивный белок в биохимическом анализе крови – 84,2 мг/л (норма 0–5 мг/л). В день люмбальной пункции пациентке выполнено мультиплексное ПЦР-исследование ЦСЖ в режиме реального времени (BIOFIRE FILMARRAY, см. табл.), которое продемонстрировало наличие Listeria monocytogenes, с связи с чем была произведена смена антибактериальной терапии на препарат, обладающий активностью в отношении данного возбудителя, – меропенем 2 г каждые 8 часов внутривенно капельно.

Таблица. Спектр возбудителей, которые позволяет выявить в ЦСЖ мультиплексная тест-система ПЦР BIOFIRE FILMARRAY в течение 1–2 часов с момента выполнения люмбальной пункции

На фоне проводимой этиотропной терапии меропенемом состояние пациентки по степенно улучшилось: в течение первых трех дней полностью разрешилась лихорадка, постепенно исчезли боли в горле, тошнота, рвота, диарея, головная боль. Выполненная в последующем магнитно-резонансная томография головного мозга не продемонстрировала каких-либо существенных отклонений. Результаты контрольной люмбальной пункции на 14-й день лечения показали санацию ЦСЖ: цвет – бесцветный, прозрачность – прозрачный, реакция Панди отсутствует, белок – 0,4 г/л, глюкоза – 2,8 ммоль/л, лактат – 1,57 ммоль/л, цитоз – 101×10⁶/л, нейтрофилы – 23%, лимфоциты – 77%.

Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) – наиболее частый патоген человека в роде листерий – широко распространенная в природе грамположительная палочка. Данный микроорганизм часто обнаруживается в почве и разлагающейся растительности, а также является представителем микробиоты ЖКТ млекопитающих, выделяясь из образцов фекалий в среднем у 5% здоровых взрослых и у 30% пациентов, болеющих различными клиническими формами листериоза. Многие продукты питания контаминированы L. monocytogenes, и именно они являются основным источником заражения человека. Описано множество пищевых вспышек с такими факторами передачи листериоза, как непастеризованное молоко, мягкие сыры, масло, копченая рыба, куры и говядина, в том числе продающиеся в гастрономах, готовые продукты из свинины, хот-доги, салаты, сырые овощи и т. д. Оптимум роста листерий наблюдается при температуре 30–37 °C, но в отличие от большинства других бактерий L. monocytogenes также хорошо растет при температуре холодильника (4–10 °C), что дополнительно позволяет ей сохраняться во многих продуктах питания.

Ведущий механизм инфицирования листериями – фекально-оральный, путь инфицирования – преимущественно алиментарный. Эксперименты на здоровых животных показывают, что для развития клинически явной инфекции необходимо ≥10⁹ микроорганизмов. Повышение pH желудка вследствие приема антацидов, блокаторов H₂-рецепторов, ингибиторов протонной помпы, хирургические вмешательства по поводу язвенной болезни могут увеличивать чувствительность к инфекции. В описанном нами клиническом случае ретроспективный сбор эпидемиологического анамнеза позволил предположить фактор, потенциально приведший к инфицированию пациентки М. листериозом, – периодическое употребление в пищу сыров домашнего производства, покупаемых на местном рынке.

Вариативность клинических проявлений

Из других механизмов инфицирования L. monocytogenes следует отметить вертикальный (трансплацентарно от матери к ребенку во время беременности или интранатально при прохождении ребенка через инфицированные родовые пути матери) и очень редко контактный (у ветеринаров и фермеров после прямого контакта с абортированными вследствие листериоза телятами могут развиваться локализованные инфекции кожи).

Средний инкубационный период листериоза составляет около 30 дней, варьируя от 11 до 70 дней. Считается, что L. monocytogenes способна вызывать инвазивную инфекцию у двух категорий пациентов: при наличии дефектов клеточного звена иммунной системы и у беременных (у последних часто с поражением плода). В популяции небеременных взрослых листерии вызывают инвазивные инфекции, характеризующиеся бактериемией с или без вовлечения внутренних органов и систем (чаще всего центральной нервной системы), и фебрильный гастроэнтерит.

Изолированная бактериемия является наиболее частым проявлением инфекции у иммунокомпрометированных лиц, составляя до 40% всех случаев инвазивного листериоза. Клинические симптомы данного состояния неспецифичны и включают лихорадку, миалгии, тошноту, рвоту и диарею. Поражение отдельных органов и систем при этом редки; наиболее часто описывается развитие абсцесса печени, холецистита, перитонита, абсцесса селезенки, артритов, эндофтальмита, инфекционного эндокардита.

L. monocytogenes обладает особым тропизмом к ЦНС.

Нейролистериоз может проявляться в форме менингита, ромбэнцефалита (энцефалит с поражением стволовых структур головного мозга), в редких случаях – абсцессом мозга и миелитом. Так, данный возбудитель является четвертым по распространенности возбудителем внебольничного бактериального менингита (после S. pneumoniae, N. meningitidis и H. influenzae), однако летальность при нейролистериозе наиболее высока по сравнению с менингитами иной этиологии (15–30%, в некоторых исследованиях до 60%), возможно, в том числе вследствие развития заболевания у лиц с иммуносупрессией и тяжелым преморбидным фоном. L. monocytogenes является превалирующей причиной менингита у пациентов с лимфомой, трансплантацией солидных органов или на терапии глюкокортикостероидами. Практически все пациенты, развивающие данное состояния, имеют иммуносупрессию и/или возраст старше 50 лет. Клинически листериозный менингит начинается остро или подостро, с лихорадки, головной боли, тошноты и/или рвоты, при этом в отличие от других бактериальных менингитов объективные менингеальные знаки менее выражены, чаще встречаются флуктуация уровня сознания, нарушения движений, судороги. В то же время триада (лихорадка, ригидность затылочных мышц и нарушение ментального статуса) отмечается менее чем у 50% пациентов. У нашей пациентки листериозный менингит также дебютировал подостро, головная боль нарастала постепенно вместе с другими проявлениями синдрома внутричерепной гипертензии (тошнотой, рвотой, положительными менингеальными знаками).

В ЦСЖ для листериозного менингита характерен умеренный плеоцитоз с небольшим превалированием нейтрофилов, невысокий белок и низкая глюкоза, а также положительный результат бактериоскопии с обнаружением полиморфных грамположительных палочек. Диагноз верифицируется бактериологическим выделением возбудителя из крови и ЦСЖ, а в последнее время еще и методом ПЦР. ПЦР, детектирующая генетический материал возбудителя, эквивалентна по диагностической значимости культуральному исследованию. Использование мультиплексной ПЦР позволило в нашем случае подтвердить листериозную этиологию менингита уже в первые часы после люмбальной пункции и быстро выполнить смену антимикробной терапии с цефалоспоринов, к которым возбудитель природно устойчив, на карбапенем.

Листериозный стволовой энцефалит (ромбэнцефалит) наиболее часто встречается у ранее здоровых лиц без предрасполагающих факторов и явной иммуносупрессии, характеризуется поражением ствола мозга и протекает двухфазно: сначала появляется лихорадка, головная боль, тошнота и рвота, спустя 3–5 дней развиваются парезы и параличи черепных нервов, мозжечковая неврологическая симптоматика или гемипарез. У 50% пациентов определяется ригидность затылочных мышц, у 40% развивается дыхательная недостаточность. Летальность высока, часто вследствие поздней диагностики и неадекватной антибактериальной терапии. Определенную диагностическую роль играет МРТ, позволяющая объективизировать поражение стволовых структур головного мозга.

Абсцесс мозга составляет до 10% нейролистериоза, обычно сопровождается одновременно бактериемией и в 25–40% случаев – менингитом. Характерно чаще всего развитие одиночного поражения с локализацией в области таламуса, моста или продолговатого мозга.

Листериоз беременных классически протекает двухфазно, чаще всего развиваясь во второй половине беременности. Первая фаза представляет собой гриппоподобное заболевание с лихорадкой, ознобом, слабостью, миалгиями и головной болью. Если данный эпизод не диагностирован своевременно (с помощью бактериологического исследования крови) и не назначена соответствующая терапия, позволяющая предотвратить дальнейшее распространение инфекции, развивается вторая фаза заболевания с поражением плода, приводящая к его внутриутробной гибели или к преждевременному рождению инфицированного ребенка (через 2–14 дней от начала заболевания). Неонатальная смертность при данном состоянии достигает 40–50%.

Неонатальный листериоз может быть ранним (клинические признаки заболевания имеются на момент рождения или в первые 48 часов жизни) или поздним (чаще развивается после первой недели жизни, связан с инфицированием новорожденного листериями во время родов или вскоре после рождения от инфицированной матери или из окружающей среды). Ранний неонатальный листериоз чаще проявляется пневмонией с или без бактериемии, анемией, тромбоцитопенией, реже – менингитом. Диагноз верифицируется бактериологическим посевом крови и мекония. Летальность у живорожденных составляет до 20%. Поздний неонатальный листериоз практически всегда проявляется менингитом.

Листериозный гастроэнтерит – редко диагностируемое состояние, не имеющее специфической клинической симптоматики и проявляющееся лихорадкой, рвотой, болями в животе и диареей, разрешающимися в среднем через 48 часов. Очень малая часть пациентов может развивать бактериемию. Данное состояние чаще описано при развитии больших пищевых вспышек, ассоциированных с употреблением контаминированных продуктов питания.

Итак, если обобщить вышесказанное, листериоз может протекать в следующих клинических вариантах:

— листериоз беременных;

— неонатальная инфекция;

— бактериемия (с поражением или без поражения внутренних органов);

— нейролистериоз (бактериальный менингит, церебрит и абсцесс мозга, стволовой энцефалит, миелит);

— фебрильный гастроэнтерит;

— инфекционный эндокардит;

— в виде локализованных инфекций (очень редко): конъюнктивит, инфекции кожи, тонзиллофарингит, лимфаденит, гепатит и абсцесс печени, холецистит, перитонит, абсцесс селезенки, плевропневмония, инфекции костей и суставов, некротизирующий фасциит, миокардит, перикардит, артериит, эндофтальмит и т. д.

В нашем клиническом случае у пациентки М. отмечались проявления листериоза в виде тонзиллофарингита, лимфаденита, конъюнктивита, фебрильного гастроэнтерита, бактериемии и гнойного менингита. Так как инвазивные формы листериоза преимущественно описаны у иммунокомпрометированных пациентов, был выполнен диагностический поиск на первичные и вторичные иммунодефициты (скрининг на дефекты T-клеточного звена, первичный вариабельный иммунодефицит, ВИЧ-инфекцию), результаты которого не позволили выявить каких-либо значимых дефектов иммунной системы пациентки М.

Тактика лечения

Антибактериальная терапия листериоза не представляет существенных трудностей. L. monocytogenes природно чувствительна к пенициллинам, аминогликозидам, триметоприму/сульфаметоксазолу. При тяжелых инвазивных инфекциях терапией выбора является сочетание ампициллина (2 г каждые 4 часа внутривенно) и гентамицина (1,5–2 мг/кг каждые 8 часов внутривенно) в течение 2–4 недель. Альтернативой может быть лечение ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол) в суточной дозе 20 мг/кг по триметоприму перорально или внутривенно, разделенной на 2–4 приема/введения, в течение 2–3 недель или меропенемом по 2 г каждые 8 часов внутривенно капельно. В случае нашей пациентки можно было бы эффективно использовать ампициллин, однако в связи с его отсутствием в настоящее время и наличием поражения нервной системы было принято решение назначить меропенем внутривенно (при бактериальных менингитах любой этиологии данный антибиотик назначается в максимальных дозах – 2 г каждые 8 часов внутривенно, это принципиально важно для достаточной пенетрации препарата через гематоэнцефалический барьер и достижения его адекватных концентраций в субарахноидальном пространстве и паренхиме мозга). Следует помнить, что L. monocytogenes природно резистентна к цефалоспоринам всех поколений, именно поэтому при эмпирической терапии внебольничного бактериального менингита с неустановленным возбудителем и факторами риска нейролистериоза цефалоспорины часто комбинируют с антилистериозными антибиотиками (ампициллином, ко-тримоксазолом, моксифлоксацином) или используют меропенем в монотерапии.

Учитывая, что большинство случаев листериоза ассоциированы с употреблением контаминированных пищевых продуктов, профилактика инвазивного листериоза у лиц с факторами риска (беременные, иммунокомпрометированные пациенты) основана на исключении из рациона продуктов питания, которые потенциально могут быть контаминированы возбудителем (термически не обработанное мясо, охлажденные паштеты или мясные пасты, немытый салат, различные мягкие сыры, копченые морепродукты и т. д.).

Таким образом, в настоящее время листериоз по-прежнему встречается в реальной практике врачей-интернистов, характеризуется полиморфизмом проявлений, может развиваться у иммунокомпетентных пациентов, требует определенной клинической настороженности, использования современных методов лабораторного подтверждения (в том числе молекулярно-генетической экспресс-диагностики) и своевременной специфической антимикробной терапии, что, в свою очередь, позволяет максимально улучшить исходы тяжелых форм данной инфекции и предотвратить осложнения, вызываемые листериозом.