Введение

Наследственный рак молочной железы (РМЖ) в среднем встречается примерно в 5—10% случаев. При этом 30—40% наследственных форм обусловлены мутацией генов BRCA1/2 [1]. Кумулятивный риск развития РМЖ при мутации BRCA1 составляет 44—78% к 70-летнему возрасту, а при мутации в гене BRCA2 — 31—56% [2]. Носительство мутаций BRCA связано с потерей функции белков BRCA, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК [3]. Это приводит к нестабильности генома и повышает риск не только РМЖ, но и рака яичников, предстательной и поджелудочной железы.

В генах BRCA1/2 выявлено около 1 800 уникальных патогенных мутаций [4]. Для славянской популяции наиболее характерны 5382insC, 185delAG, 4153delA, 6174delT [5—7]. Важно, что при базальноподобном РМЖ преимущественно встречаются мутации BRCA1 [8], а при люминальных подтипах в основном выявляются мутации BRCA2 [9]. При наследственном РМЖ, который чаще встречается у женщин с трижды негативным подтипом РМЖ (ТНРМЖ), в 14% случаев регистрируют различные герминальные мутации, половину из которых занимают мутации BRCA1/2 [1].

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы (poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, PARP) эффективны в опухолях с нарушением репарации двунитевых разрывов ДНК, например, с дефицитом гомологичной рекомбинации (Homologous recombination Repair Deficiency, HRD) [10, 11]. Герминальные и соматические мутации BRCA1/2 являются наиболее распространенной причиной HRD [12]. Ферменты PARP необходимы для восстановления однонитевых разрывов ДНК. Когда происходит ингибирование ферментов PARP, однонитевые разрывы ДНК накапливаются и приводят к двунитевым разрывам ДНК на вилках репликации. В случае нарушения процессов репарации двунитевых разрывов (например, в опухолевых клетках с HRD) существует угроза выживанию клеток. Применение ингибиторов PARP при РМЖ с дефицитом гомологичной рекомбинации приводит к синтетической летальности опухолевых клеток (рисунок) [13].

Механизм действия ингибиторов PARP при BRCA-ассоциированном раке молочной железы.

В настоящее время два ингибитора PARP — олапариб и талазопариб — одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, EMA) и зарегистрированы в России в качестве монотерапии у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 при HER2-негативном метастатическом РМЖ. Оба препарата оценивались в рандомизированных исследованиях III фазы (OlympiAD [14] и EMBRAC [15]), в которые включались пациенты, ранее получавшие химиотерапию (ХТ) антрациклинами и таксанами и не менее одной линии гормонотерапии. Пациенты рандомизированы для получения либо ингибиторов PARP, либо ХТ по выбору врача (винорелбин, капецитабин, эрибулин или гемцитабин). В обоих исследованиях выживаемость без прогрессирования (ВБП) статистически значимо увеличилась, а также улучшились показатели объективного ответа и качество жизни в группе, получавших ингибиторы PARP по сравнению с одной химиотерапией. Следует отметить, что в исследовании OlympiAD не было показано улучшение общей выживаемости (ОВ) [16], как и в исследовании EMBRACA [17].

Препараты платины при раннем трижды негативном раке молочной железы

Наследственный BRCA-ассоциированный РМЖ особенно чувствителен к препаратам платины, которые образуют межцепочечные сшивки в цепях ДНК [18, 19]. До недавнего времени ХТ на основе антрациклинов и таксанов оставалась стандартом для лечения большинства пациентов с локализованным ТНРМЖ [20]. Показано, что добавление карбоплатина к неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) увеличивает частоту полного лечебного патоморфоза (pCR) с 37 до 52% [21—24]. Однако не было существенной разницы в бессобытийной выживаемости, а также наблюдалось увеличение частоты гематологической токсичности и рост случаев отсрочки или прекращения лечения [24]. Несмотря на доказанное увеличение частоты pCR, рутинное включение карбоплатина в схему лечения пациентов с ТНРМЖ поддерживается не всеми из-за неопределенности в отношении улучшения ОВ и ВБП [25, 26].

Неясно преимущество добавления препаратов платины к НАХТ при BRCA-ассоциированном ТНРМЖ [27]. В исследовании GeparSixto частота pCR была выше у пациентов группы без мутации BRCA (55% у пациентов группы препаратов платины и 36% у пациентов группы бесплатинового режима), чем у носителей мутации (65% по сравнению с 67%) [28]. Абсолютное улучшение ВБП (период наблюдения 35 месяцев) при добавлении карбоплатина было более выраженным у пациентов группы без мутации (85% по сравнению с 74%), чем у носителей мутации BRCA (86% по сравнению с 82%) [28]. Метаанализ 7 исследований показал, что добавление платины к схемам НАХТ не привело к статистически значимой разнице в частоте pCR у пациентов с положительным мутационным статусом и без [27]. На 18-й Международной конференции по терапии рака молочной железы St. Gallen при вопросе о целесообразности применения платиносодержащей НАХТ у пациентов с BRCA-ассоциированным РМЖ 50% панели экспертов St. Gallen проголосовали против использования препаратов платины, 37% — за и 12% воздержались.

Иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы

Иммунотерапия пембролизумабом одобрена FDA в качестве неоадъювантной терапии ТНРМЖ на основе позитивных результатов исследования KEYNOTE-522 [29]. Однако данные, касающиеся эффективности пембролизумаба при BRCA-ассоциированном ТНРМЖ, пока не представлены. Тем не менее, учитывая значительный риск рецидива при II—III стадии ТНРМЖ, Американское сообщество онкологов рекомендует применение пембролизумаба в качестве неоадъювантной терапии у носителей мутаций BRCA [29]. На текущий момент не определен оптимальный режим неоадъювантной терапии при BRCA-ассоциированном РМЖ. Возможно, что изучение эффективности включения в алгоритм лечения ТНРМЖ ингибиторов PARP будет способствовать оптимизации лечения данной когорты пациентов.

Неоадъювантная терапия ингибиторами PARP в комбинации с химиотерапией

Доклинические данные указывают на потенциальный синергизм между ингибиторами PARP и ХТ особенно в отношении агентов, повреждающих ДНК [30]. Однако гематологическая токсичность затрудняет комбинирование ингибиторов PARP с цитотоксическими агентами, особенно с карбоплатином, что вынуждает редуцировать дозы. Продолжаются клинические испытания, оценивающие комбинацию ингибиторов PARP с НАХТ (табл. 1).

Таблица 1. Клинические исследования с ингибиторами PARP при раннем раке молочной железы

Примечание. РМЖ — рак молочной железы; pCR — полный патоморфологический ответ; ЧОО — частота объективного ответа; ТНРМЖ — трижды негативный рак молочной железы; gBRCA — герминальная (наследственная) мутация BRCA; sBRCA — соматическая мутация в гене BRCA; HRD — дефицит гомологичной рекомбинации; AC — антрациклины + циклофосфамид. HER2 - human epidermal growth factor receptor-2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, тип 2).

В рандомизированном исследовании GeparOla (II фаза) изучали эффективность НАХТ еженедельным паклитакселом в комбинации с низкими дозами олапариба (100 мг 2 раза в день) по сравнению с паклитакселом и карбоплатином, с последующей ХТ эпирубицином и циклофосфамидом у пациентов с HER2-негативным ранним РМЖ. В данном исследовании 60,4% пациентов являлись носителями мутации BRCA1/2, а у остальных выявлены HRD-позитивные опухоли. При комбинации паклитаксела с олапарибом частота pCR составила 55,1%, а при сочетании паклитаксела и карбоплатина — 48,6% [31]. При анализе результатов лечения отмечена эффективность у пациентов группы с олапарибом при гормон-позитивном РМЖ (52,6% по сравнению с 20%), в молодом возрасте (76,2% по сравнению с 45,5%) и при HRD-позитивных опухолях (51,7% по сравнению с 0,5%). Кроме того, у пациентов этой группы зарегистрировано меньше нежелательных явлений 3—4-й степени и случаев прекращения лечения, чем у пациентов группы с карбоплатином. На конференции в Сан-Антонио (США) в 2022 г. доложены отдаленные результаты данного исследования [32]: 4-летняя выживаемость без признаков инвазивного заболевания (iDFS) составила 88,5% в группе карбоплатина против 76,0% в группе олапариба (ОР=2,86; 95% ДИ 0,83—9,90; p=0,081). При этом в группе пациентов с мутацией BRCA разницы в iDFS не было (ОР=1,16; 95% ДИ 0,30—4,49; p=0,83), а в группе без мутаций BRCA, но HRD+ выживаемость без признаков инвазивного заболевания была значительно выше у пациентов, получавших карбоплатин (p=0,037). ОВ в группе карбоплатина составила 96,9% по сравнению с 89,2% в группе олапариба (ОР=3,27; 95% ДИ 0,39—27,20; p=0,24).

В рандомизированное исследование PARTNER (II—III фазы) включены 159 пациентов со II—III стадией ТНРМЖ без мутаций, а также с HER2-негативным BRCA-ассоциированным РМЖ. Пациенты получали олапариб в комбинации с карбоплатином и еженедельно с паклитакселом в течение 4 циклов перед стандартной НАХТ на основе антрациклинов. Недавно опубликованы данные о переносимости — наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени и более были нейтропения (19%), анемия (15%) и тромбоцитопения (5%) [33]. Результаты исследования эффективности терапии пока не представлены.

R. Nanda и соавт. опубликовали результаты одной из когорт исследования I-SPY2 (II фазы), в котором изучалась комбинация дурвалумаба и олапариба с паклитакселом (еженедельно) с последующей ХТ на основе антрациклинов в качестве неоадъювантной терапии при HER2-негативном РМЖ II—III стадии. Частота pCR составила 37% в группе дурвалумаб/олапариб по сравнению с 20% в контрольной группе. При ТНРМЖ pCR достигнута в 47 и 27% случаев соответственно, а при гормон-позитивном РМЖ — в 28 и 14% соответственно [34]. Однако результаты данного исследования не позволяют объективно оценить вклад дурвалумаба и олапариба в эффективность терапии.

Кроме того, представлена другая когорта исследования I-SPY2, в которой пациенты рандомизированы после стандартной антрациклинсодержащей ХТ на группу комбинации карбоплатина с велипарибом и паклитакселом и группу паклитаксела. В этом исследовании группа карбоплатин/велипариб включала 72 пациента с HER2-негативным РМЖ, группа контроля составила 44 пациента [35]. Частота pCR в экспериментальной группе составила 33% по сравнению с 22% в контрольной группе. Преимущество карбоплатина/велипариб, по-видимому, ограничено у пациентов с ТНРМЖ (51% по сравнению с 26% при ТНРМЖ; 14% по сравнению с 19% в группе гормон-положительного РМЖ).

На основании этих результатов впоследствии проведено рандомизированное исследование BrighTNess (III фазы). В данном исследовании 634 пациента с ТНРМЖ рандомизированы в 3 группы: паклитаксел, паклитаксел/карбоплатин, паклитаксел/велипариб/карбоплатин, с последующими 4 циклами антрациклинсодержащей ХТ [23]. Частота pCR была выше в группах паклитаксел/велипариб/карбоплатин (53%) и паклитаксел/карбоплатин (58%) по сравнению с контрольной группой паклитаксела (31%). Следует добавить, что не отмечено существенное влияние статуса BRCA на частоту pCR. Однако необходимо учитывать, что исследование не имело достаточной мощности для выявления статистических различий между этими подгруппами. Среди пациентов с мутацией BRCA частота pCR составила 57% в группе паклитаксел/велипариб/карбоплатин, 50% в группе паклитаксел/карбоплатин и 41% в контрольной группе паклитаксела. На конгрессе ESMO в 2021 г. представлены отдаленные результаты данного исследования. ВБП составила 78,2% в группе паклитаксел/велипариб/карбоплатин, 79,3% в группе паклитаксел/карбоплатин и 68,5% в контрольной группе (паклитаксел). Не зарегистрированы статистически значимые различия между группами по показателям ОВ.

Таким образом, результаты исследований, оценивающих эффективность применения в неоадъювантном режиме ингибиторов PARP в сочетании с ХТ, не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению со стандартной НАХТ, включающей платиновые и бесплатиновые режимы лечения HRD-позитивного или BRCA-ассоциированного ТНРМЖ.

Монотерапия ингибиторами PARP в неоадъювантном режиме

Применение монотерапии ингибиторами PARP может оптимизировать лечение за счет минимизации токсичности. Однако имеются лишь ограниченные данные о противоопухолевой активности ингибиторов PARP в монотерапии ранних стадий РМЖ.

J.K. Litton и соавт. проведено исследование NCT02282345 (II фаза), оценивающее эффективность неоадъювантной терапии талазопарибом у пациентов с BRCA-ассоциированным HER2-негативным РМЖ [36]. Полного лекарственного патоморфоза (pCR) удалось достигнуть в 53% случаев. При этом частота RCB 0-I составила 63% в общей группе, а при ТНРМЖ и гормон-позитивном — 57 и 80% соответственно. В случае мутации в генах BRCA1 и BRCA2 данный показатель равнялся 53 и 100% соответственно. Следует отметить, что достижение pCR наблюдалось, в том числе, в опухолях с низкой чувствительностью к ХТ: это дольковый рак, воспалительный рак молочной железы и метапластическая карцинома. Послеоперационную ХТ получили 12 пациентов (в основном пациенты с ТНРМЖ).

В более крупном нерандомизированном исследовании NEOTALA (II фаза) пациенты (n=61) с HER2-негативным BRCA-ассоциированным РМЖ получали неоадъювантно талазопариб в течение 24 недель. Частота случаев полного лекарственного патоморфоза составила 46% [37].

В исследовании II фазы PETREMAC оценена эффективность 10-недельного курса олапарибом в режиме монотерапии с последующей ХТ при ТНРМЖ II—III стадии. Частота объективных ответов после терапии олапарибом составила 56,3% [38]. В настоящее время изучается эффективность монотерапии нирапарибом у пациентов с мутацией BRCA при операбельном РМЖ на основании оценки изменения объема опухоли по МРТ (первичная конечная точка). В исследование включен 21 пациент с HER2-негативным РМЖ и размером первичной опухоли более 1 см. После двух циклов ответ на лечение (уменьшение опухоли на ≥30% от исходного уровня) по данным МРТ составил 90,5%. Полный патоморфологический ответ у больных, получавших только нирапариб (2—6 циклов), зарегистрирован в 40,0% (6 из 15) случаев [39].

Приведенные данные, будучи предварительными, указывают на потенциально высокую вероятность достижения pCR за счет монотерапии ингибиторами PARP при раннем РМЖ. Такой подход привлекателен с точки зрения возможности деэскалации неоадъювантной терапии и заслуживает дальнейшего изучения в группе больных с BRCA-ассоциированным РМЖ. К сожалению, отсутствие контрольной группы в этих исследованиях не позволяет провести прямое сравнение с НАХТ ни с точки зрения эффективности, ни с точки зрения переносимости.

Адъювантная терапия ингибиторами PARP

Позитивные результаты исследования OlympiA привели к одобрению применения Олапариба при BRCA1/2-ассоциированном РМЖ в Российской Федерации. OlympiA — рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором олапариб сравнивали с плацебо в контексте адъювантной терапии при BRCA-ассоциированном HER2-негативном РМЖ с высоким риском рецидива. В соответствии с условиями рандомизации больные получали либо олапариб, либо плацебо в течение 12 месяцев. В результате у пациентов, получавших олапариб, зарегистрированы более высокие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами группы контроля — 85,9 и 77,1% соответственно (ОР=0,58 (99,5% ДИ 0,41—0,82); p<0,001), а также более высокие показатели выживаемости без отдаленных метастазов — 87,5 и 80,4% соответственно (ОР=0,57; (99,5% ДИ 0,39—0,83); p<0,001) [40]. При медиане наблюдения 3,5 года адъювантная терапия олапарибом значительно улучшила общую выживаемость и составила 89,8% в группе олапариба по сравнению с 86,4% в группе плацебо (ОР=0,68; (98,5% ДИ 0,47—0,97); p<0,01) [41].

Перспективы будущих исследований и поиск биомаркеров ответа

В нескольких трансляционных исследованиях изучается применение ингибиторов PARP в неоадъювантной терапии раннего РМЖ. В данных исследованиях проведена серия биопсий до, во время и после неоадъювантной терапии, что позволило оценить изменение биологии опухоли в ходе лечения, выявить предикторы ответа и изучить механизмы резистентности к терапии. Трансляционные исследования могут пролить свет на эффективный комбинаторный препарат для ингибиторов PARP, а также выявить популяцию пациентов, у которых возможен отказ от НАХТ в пользу монотерапии ингибиторами PARP (табл. 2).

Таблица 2. Будущие клинические исследования ингибиторов PARP при раннем раке молочной железы

Примечание. РМЖ — рак молочной железы; pCR — полный патоморфологический ответ; ТНРМЖ — трижды негативный рак молочной железы; ГР+ — гормон-положительный рак молочной железы; gBRCA — герминальная (наследственная) мутация BRCA; sBRCA — соматическая мутация BRCA; HRD — дефицит гомологичной рекомбинации; TC — паклитаксел+карбоплатин; цДНК — циркулирующая опухолевая ДНК; ВБП — выживаемость без прогрессирования; АХТ — адъювантная химиотерапия.

Другая привлекательная стратегия для изучения перспективных путей лечения раннего РМЖ — комбинация ингибиторов PARP и лучевой терапии [42]. Как показано в доклинических исследованиях [43—45], ингибиторы PARP могут быть мощными радиосенсибилизаторами, усиливающими накопление одноцепочечных разрывов ДНК, что приводит к коллапсу репликационной вилки и увеличению двойных разрывов. Следует отметить, что эффект синергизма между ионизирующим излучением и ингибиторами PARP может быть получен при дозах ниже тех, которые способны вызывать цитотоксичность в качестве монотерапии.

Наблюдается значительный интерес в изучении эффективности комбинации ингибиторов PARP и иммунотерапии как при раннем, так и метастатическом РМЖ [46]. Нарушение репарации ДНК при BRCA-ассоциированном РМЖ приводит к накоплению мутаций, продуцированию опухолью неоантигенов и активации иммунитета. По данным серии исследований, BRCA-ассоциированный РМЖ характеризуется высоким уровнем лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль [47, 48]. Следовательно, активация противоопухолевого иммунного ответа может быть особенно эффективной для носителей наследственной мутации BRCA с нарушением репарации ДНК и дефицитом гомологичной рекомбинации [49, 50].

В настоящее время биопсия опухоли по-прежнему является золотым стандартом для диагностики и принятия решений о лечении РМЖ, однако растет интерес к персонализированной медицине путем детекции и анализа генома опухоли в образцах крови при помощи жидкостной биопсии [51]. Такая процедура позволит оценить наличие и уровень циркулирующих опухолевых ДНК (цДНК) и экзосом, что в свою очередь поможет понять эволюцию опухоли, оценить ее гетерогенность, а также определить причины резистентности к проводимому лечению [52]. В связи с этим активно изучается роль адъювантной терапии ингибиторами PARP в зависимости от уровня цДНК.

Пациентам высокого риска, у которых обнаружена цДНК, будет предложено более интенсивное лечение, чем пациентам низкого риска. Включение жидкостной биопсии в текущие клинические исследования предвещает ее внедрение в клиническую практику в недалеком будущем: для мониторинга ответа на терапию, раннего выявления прогрессирования, выявления минимальной остаточной болезни после неоадъювантной терапии, раннего выявления резистентности к гормонотерапии и получение информации об опухоли в случае невозможности выполнить биопсию.

Важной задачей является потенциальная возможность использования ингибиторов PARP у больных РМЖ высокого риска рецидива без герминальных мутаций BRCA1/2 (фенотип BRCAness). Такие опухоли, так же как и BRCA-ассоциированный РМЖ, характеризуются серьезными нарушениями механизмов репарации ДНК и, следовательно, могут быть чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как ингибиторы PARP [53]. Фенотип BRCAness в большинстве случаев связан гиперметилированием промотора гена, соматическими мутациями генов BRCA, а также молекулярными изменениями в других генах, которые участвуют в процессе гомологичной рекомбинации. На сегодняшний день появляются данные об эффективности ингибиторов PARP за пределами герминальных мутаций BRCA в терапии РМЖ, что привело к внесению новых показаний для назначения олапариба у пациентов с метастатическим РМЖ с соматическими мутациями BRCA1/2 и герминальной мутацией PALB2 в рекомендациях NCCN [54].

Заключение

Заменят ли ингибиторы PARP препараты платины в терапии раннего рака молочной железы, еще предстоит узнать. Привлекателен подход отказа от неоадъювантной химиотерапии в пользу монотерапии ингибиторами PARP. Необходимы крупные рандомизированные исследования для изучения стратегии отказа от химиотерапии у пациентов с BRCA-ассоциированным раком молочной железы в пользу ингибиторов PARP.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Абдуллаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю.

Сбор и обработка материала — Абдуллаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю.

Написание текста — Абдуллаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю.

Редактирование — Артемьева А.С., Кудряшова Т.И., Филатова Л.В., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.