Введение

Открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — одно из важных достижений медицинской науки XX века. Основное внимание ВИЧ-инфекции стали уделять с 1981 г., когда появились первые официально подтвержденные сообщения о синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД) в США [1]. В период с 1 июня 1981 г. по 12 апреля 1982 г. Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в Атланте (США) было зафиксировано нескольких случаев заболевания, нетипичного для людей с нормальным иммунитетом, — саркомой Капоши (СК) и оппортунистической инфекцией в виде пневмоцистной пневмонии [1].

Задолго до этого, в 1968 г., у 15-летнего сексуально активного юноши при вскрытии была обнаружена генерализованная СК, позже, при исследовании замороженных аутопсийных тканей, выяснили, что он был заражен вирусом, идентичным ВИЧ 1-го типа [2]. А самым ранним случаем заражения ВИЧ-1, известным из подлинных источников, является случай 25-летнего моряка из Манчестера, который умер от болезни, подобной СПИДу, в 1959 г. [3].

В СССР впервые диагноз СПИДа верифицирован специалистом-дерматовенерологом проф. Н.С. Потекаевым в 1987 г. Первый выявленный случай ВИЧ-инфекции в СССР зарегистрирован у Владимира К. 1951 года рождения (это так называемый нулевой пациент), который работал переводчиком в Танзании и вступал в гомосексуальные контакты с местными жителями. По возвращении домой Владимир К. инициировал эпидемический процесс заболеваемости ВИЧ-инфекцией в СССР [4]. В настоящее время, по данным официальной статистики, в мире насчитывается 36,9 млн человек, живущих с ВИЧ-инфекцией [5].

Заразившись ВИЧ, человек остается инфицированным до конца жизни, в результате происходит постоянная суммация ВИЧ-позитивных людей в мире, поэтому основным показателем уровня эпидемии является доля живых инфицированных ВИЧ среди населения, обозначаемая терминами «пораженность», «распространенность» или «превалентность».

Пораженность ВИЧ-инфекцией в России по состоянию на 30 июня 2021 г. составила 768,2 случая на 100 тыс. населения [5]. Заболеваемость, по данным федерального государственного статистического наблюдения №61, в 2018 г. составила 58,6 случая на 100 тыс. населения [6].

ВИЧ-инфекция стала одной из причин смерти лиц трудоспособного возраста. В 2018 г. инфицированные ВИЧ россияне умирали в молодом возрасте (в среднем в 38,9 года) [7]. По мнению Аналитического центра при Правительстве Российской Федерации, процесс распространения ВИЧ/СПИДа обладает высокой инерцией и принимаемые сегодня профилактические меры окажут влияние с заметным запозданием [7].

У ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом на разных стадиях заболевания наблюдается широкий спектр клинических проявлений. Поражение кожного покрова занимает особое место, поскольку с момента манифестации заболевания это наиболее частое и раннее его проявление. Вовлечение кожи в патологический процесс обусловлено тем, что мишенью ВИЧ являются не только Т-хелперы, но и антигенпрезентирующие клетки Лангерганса, которые играют немаловажную роль в дермальных иммунных реакциях [8].

В настоящее время нет четкого и однозначного ответа на вопрос, как именно ВИЧ вызывает СПИД. Но накопленные научные данные позволяют утверждать, что потеря CD4⁺-T-клеток и развитие СПИДа у ВИЧ-инфицированных пациентов в значительной мере определяется иммунной активацией [9]. Важно отметить, что активированные CD4⁺-T-лимфоциты служат источником поддержания ВИЧ-инфекции, в то время как покоящиеся CD4⁺-T-клетки таковым не являются. Показатели активации иммунитета оказались явно весомее в прогнозировании наступления СПИДа и смерти по сравнению с концентрацией вируса в крови [10]. У обезьян (дымчатых мангобеев и зеленых африканских мартышек), природных хозяев вируса иммунодефицита, для которых нетипично развитие иммунной активации, дефицит CD4⁺-T-клеток не усугубляется с течением времени, а инфекция не реализуется в СПИД [11].

Причиной развития иммунной активации являются «сторонняя» активация T-лимфоцитов, усиление оборота T-клеток и развитие системного воспаления [10]. К причинным факторам могут быть отнесены инфекционные агенты, такие как цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, аденовирус, вирус гриппа [12].

В связи с этим возникают закономерные вопросы:

1) может ли вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8) вызывать активацию T-клеток;

2) как патогенетически взаимосвязаны ВИЧ и ВГЧ-8 при СК;

3) какие перспективы терапевтического подхода могут быть реализованы в будущем по отношению к пациентам со СПИД-ассоциированной СК.

Цель исследования — изучить патогенетические механизмы возникновения СПИДа у ВИЧ инфицированных пациентов по данным литературы, проанализировать факторы, способствующие динамической прогрессии заболевания, а также оценить иммунобиологическую связь ВПГ-8 и ВИЧ, определить их клиническую роль в развитии СПИД-ассоциированной СК.

Саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных

СК уже давно рассматривают как СПИД-индикаторное заболевание, поскольку это первое неопластическое заболевание, которое описано у больных ВИЧ-инфекцией. При этом выявление СК у ВИЧ-инфицированных служит основанием для установления диагноза СПИДа. Как известно, причиной развития СК является ВГЧ-8, который относится к роду Rhadinovirus подсемейства Gammaherpesviridae. ВГЧ-8 типа на основании различий в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома подразделяют на три варианта — А, В и С. Вариант А связывают с классической СК и СПИД-ассоциированными поражениями кожи и внутренних органов, а варианты В и С — с лимфопролиферативными заболеваниями (это лимфомы, генерализованные лимфаденопатии, болезнь Кастлемана).

Герпесвирус, ассоциированный с СК, передается половым путем, с кровью или слюной. Он довольно широко распространен — более чем у 25% взрослого населения, и у 90% ВИЧ-инфицированных определяются антитела к нему [13]. Встречаемость данного вируса в мире неоднородна: редкая — среди населения США и Северной Европы (0—2%), средняя — в районе Средиземного моря (5—25%), очень высокая (более 50%) — в районах южнее Сахары [14].

В России антитела к этому вирусу у здоровых доноров обнаруживают в 9,6% случаев. После заражения вирус остается в организме человека на всю жизнь [15]. Этот факт объясняется способностью герпесвируса эффективно проникать в клетки хозяина, устанавливать пожизненную латентную инфекцию и адаптивно реактивироваться (мутировать в условиях in vivo) при угнетении иммунитета, что приводит к размножению и распространению вируса внутри хозяина и к его передаче между особями [16].

СПИД-ассоциированная СК является значительно более агрессивной, патологический процесс носит распространенный характер (рис. 1), отмечается также резистентность к терапии (рис. 2) по сравнению с ее остальными клиническими вариантами, в том числе связанными с иммуносупрессией. Иммунодефицит, безусловно, играет важную роль в развитии СПИД-ассоциированной СК, однако не может объяснить следующее:

Рис. 1. Пациентка А., 32 года: ВИЧ-инфекция, стадия СПИДа (саркома Капоши).

Рис. 2. Пациент М., 40 лет: ВИЧ-инфекция, стадия 4B, фаза прогрессирования на фоне АРВТ (саркома Капоши).

1) повышенную частоту встречаемости СК у пациентов со СПИДом по сравнению с другими пациентами с отрицательными девиациями в иммунном звене (заболеваемость СК у пациентов со СПИДом увеличилась в 20 000 раз, а у иммуносупрессивных пациентов — только в 300 раз по сравнению с общей популяцией [17]);

2) ранний дебют СК — на начальной стадии СПИДа, до наступления тяжелой иммуносупрессии;

3) быструю регрессию СК, наблюдаемую у пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ), до полного восстановления иммунной системы.

Поэтому исследования по-прежнему сосредоточены на механизмах индукции экспрессии цитокинов и продукции белков, кодируемых ВИЧ-1 (в частности, секретируемых белков ВИЧ-1).

Патогенез саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции

Взаимодействие между ВИЧ-1 и ВГЧ-8 является ключевым предиктором агрессивного клинического течения СК у больных СПИДом. Однако патогенез СК, ассоциированной со СПИДом, неизвестен.

Выявлено, что геном вируса СК (ВГЧ-8) содержит 86 генов, почти четверть из которых кодируют белки, обладающие либо доказанной, либо потенциальной иммунорегуляторной активностью. Они включают гомологи клеточных белков и уникальных белков вируса СК (ВГЧ-8), которые могут влиять на ключевые звенья иммунного ответа, в том числе функции Т- и В-клеток, активацию комплемента, врожденный противовирусный интерфероновый ответ и естественную активность клеток-киллеров [18].

Одним из них является кодируемый ВИЧ-1 трансактивирующий регуляторный белок (Tat), который действует как фактор роста эндотелиальных клеток и за счет синергизма, и путем нарушения регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов. Tat также способен выступать в роли реактиватора ВГЧ-8 из фазы латентности [19, 20]. В совокупности это является катализатором прогресса неоплазии посредством индукции белков онкогенного профиля, кодируемых ВГЧ-8, включая рецепторы, связанные с G-белком и капозином А, которые играют роль молекулярных функциональных «выключателей» для регулировки клеточных процессов [21, 22].

Помимо Tat отрицательный регуляторный фактор (Nef) — еще один ранний белок, кодируемый ВИЧ-1, который, как было показано, является необходимым и усиливающим фактором в патогенезе ВИЧ/СПИДа. Несмотря на то что Nef в основном содержится в цитоплазме и мембране, он высвобождается из инфицированных клеток в микровезикулах CD45⁺ и присутствует в плазме ВИЧ-инфицированных людей [23]. Концентрация растворимого Nef в сыворотке крови инфицированных пациентов составляет 1—10 нг/мл [24, 25]. Подобно Tat, циркулирующий Nef может поглощаться несколькими типами клеток для регулирования клеточной функции. Например, Nef может захватываться В-клетками и подавлять рекомбинацию ДНК, переключающую класс иммуноглобулинов, путем индукции IκBα (ядерного фактора усилителя гена легкого полипептида каппа в ингибиторе B-клеток, альфа-белка), ингибирующего, в свою очередь, NF-κB (ядерный фактор каппа — энхансер (усилитель) легкой цепи активированных В-клеток), который представляет собой белковый комплекс, управляющий процессом транскрипции ДНК и супрессора сигнальных белков цитокинов у пациентов со СПИДом [26, 27]. Хотя ВИЧ-1 не заражает эндотелиальные клетки напрямую, показано, что Nef может проникать в лимфоциты и, возможно, в эндотелиальные клетки через человеческий хемокиновый рецептор типа 4 (CXCR4) [28, 29]. Действительно, Nef локализуется и экспрессируется в эндотелиальных клетках легочной артерии у пациентов со СПИДом [30], что указывает на то, что Nef существует в эндотелиальных клетках в отсутствие активной инфекции. Следовательно, эти факты привели нас к предположению, что проникновение Nef в клетки может влиять на ангиогенез и туморогенез, индуцированные латентным вирусом СК (ВГЧ-8) и онкопротеинами в эндотелиальных клетках.

Среди множества продуктов, кодируемых ВГЧ-8, вирусный интерлейкин-6 (vIL-6) уникален, поскольку экспрессируется в латентном и литическом периодах репликации и способен напрямую связываться с гликопротеином 130 [31], трансмембранным белком, экспрессия которого, по данным многочисленных исследований, фактически подразумевает неблагоприятную общую выживаемость у пациентов с определенными типами онкологических заболеваний.

Белок vIL-6 может индуцировать онкогенез в тандеме с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). В исследовании синергизма vIL-6 вируса герпеса, ассоциированного с СК, и белка Nef ВИЧ-1 [32] убедительно продемонстрировано влияние Nef на vIL-6-индуцированный ангиогенез и онкогенез через сигнальный путь альфа-серин-треониновой протеинкиназы 1 (Akt1), участвующей в этом процессе [33, 34].

На рис. 3 представлено на клеточной культуре пупочной вены человека (HUVEC), экспрессирующей vIL-6 (ВГЧ-8), как экзогенный Nef проникает в эндотелиальные клетки и влияет на апоптоз эндотелиальных клеток [32].

Рис. 3. Экзогенный Nef проникает в эндотелиальные клетки и оказывает влияние на апоптоз эндотелиальных клеток [32].

а — определение оптимальной концентрации Nef. Клеточную культуру пупочной вены человека инкубировали с растворимым рекомбинантным белком Nef в концентрациях 0, 1, 10, 50, 100 и 300 нг/мл. После 48 ч инкубации проведен анализ проточной цитометрии, результаты которого продемонстрировали зависимость клеточного апоптоза: в концентрации 1, 10, 50 и 100 нг/мл Nef не вызывал апоптоз, однако 300 нг/мл Nef индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток; б — процентные соотношения клеток с ранним, поздним и полным апоптозом на панели в зависимости от концентрации рекомбинантного Nef в клеточной культуре; в — методом конфокальной микроскопии клеток, экспрессирующих vIL-6 и инкубированных в течение 24 ч в фосфатно-солевом буфере (PBS-контроль) с рекомбинантным Nef в концентрации 50 нг/мл, обнаружено накопление Nef в цитозоле и перинуклеарных областях [32].

Помимо зарегистрированного накопления и влияния на апоптоз в клеточной культуре Nef взаимодействует с vIL-6, способствуя образованию сосудистой трубки, пролиферации клеток и активации Akt1 [32]. Для изучения этого проанализированы образования сосудистых канальцев на эндотелиальных клетках [32] (рис. 4) .

Рис. 4. Экзогенный и эктопический Nef способствует образованию капиллярных микротрубочек, пролиферации клеток и активации альфа-серин-треониновой протеинкиназы 1 (Akt1) в клетках, экспрессирующих vIL-6.

а, б — экспрессия vIL-6 и инкубация растворимого Nef увеличивала образование сосудистых трубочек в 6,43 раза по сравнению с контрольными клетками (Mock — лентивирус, не несущий генов для экспрессии, PBS — фосфатно-солевой буфер). Далее был проведен анализ образования сосудистых канальцев, чтобы подтвердить, усиливает ли эктопическая экспрессия Nef ангиогенез с помощью vIL-6 in vitro. Точно так же совместная экспрессия vIL-6 и Nef в HUVEC увеличивала образование капиллярных трубочек в 6,08 раза по сравнению с контрольными клетками. Эти данные доказали, что как растворимый экзогенный, так и эктопический Nef синергетическим путем усиливает ангиогенные свойства клеток vIL-6; б — анализ индекса ангиогенеза в двух тестовых моделях выявил наиболее высокие показатели в исследуемой клеточной среде с экспрессией vIL-6 и Nef; в — результаты вестерн-блоттинга продемонстрировали, что экспрессия vIL-6 или инкубация только растворимого Nef повышали уровень фосфорилирования Akt1 в 1,94 раза и 1,51 раза соответственно. Экспрессия vIL-6 плюс инкубация растворимого Nef увеличивала фосфорилирование Akt1 в 4,01 раза [32].

Исследования на модели CAM (хорионаллантоисной мембраны) показали аналогичные результаты, подтверждающие синергию Nef и vIL-6 в суммации онкогенного потенциала [32] (рис. 5, 6) .

Рис. 5. Nef способствует индуцированному vIL-6 ангиогенезу и онкогенезу на модели CAM [32].

а — HUVEC, инфицированные пустым лентивирусом, экспрессирующие vIL-6 и экзогенный растворимый Nef, смешали с матригелем и имплантировали в исследуемую модель. Визуальный рост опухоли и неоваскуляризация отмечены уже на этапе имплантации Mock — лентивируса, не несущего генов для экспрессии. PBS — фосфатно-солевой буфер: более интенсивный рост опухоли и пролиферации сосудов при имплантации клеток, экспрессирующих vIL-6, с фосфатно-солевым буфером, Mock + растворимый Nef показали более высокий онкогенный потенциал при оценке диаметра опухоли. Самым отличительным, с выраженным ростом опухоли в диаметре сосудистым компонентом из всех ранее продемонстрированных исследований оказалась модель с имплантацией клеток vIL-6 и растворимого Nef; б — количественная оценка результатов на основании индекса ангиогенеза; в, г — экспрессия vIL-6 плюс инкубация Nef увеличивала индекс ангиогенеза в 3,7 раза. Точно так же экспрессия vIL-6 и инкубация одного растворимого Nef в HUVEC увеличивали скорость роста опухоли соответственно в 1,8 раза и 2,17 раза по сравнению с контрольными клетками на CAM; д, е — экспрессия vIL-6 плюс инкубация растворимого Nef увеличивала скорость роста опухоли в 3,26 раза. Подобно клеткам HUVEC, совместная экспрессия vIL-6 и Nef в клеточной линии эмбриональных фибробластов мыши (NIH/3T3) увеличивала ангиогенез и скорость роста опухоли соответственно в 3,70 раза и 4,37 раза на CAM [32].

Рис. 6. Синергизм Nef и vIL-6 индуцирует экспрессию основного фактора роста фибробластов (b-FGF), циклина D1, избыточная экспрессия которого ускоряет прогрессию клеточного цикла и деление клеток, VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и фосорилированной Akt1 на модели CAM [32].

а — окрашивание гематоксилином и эозином показало, что опухоли, происходящие из фибробластов, экспрессирующих vIL-6, характеризуются ангиогенезом, а также различными размерами и неправильной формой геморрагических очагов; а, б — иммуногистохимическое окрашивание показало повышенные уровни экспрессии основного фактора роста фибробластов и циклина D1 в опухолях из клеток, экспрессирующих только vIL-6 или Nef; в — вестерн-блоттинг опухолевых тканей показал, что экспрессия только vIL-6 или Nef увеличивает уровень VEGF соответственно в 1,82 раза и 1,69 раза, совместная экспрессия vIL-6 и Nef увеличивает уровень VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) в 3,06 раза. Аналогичные результаты наблюдали также в отношении экспрессии фосфорилированной Akt1 [32].

Таким образом, несмотря на онкогены, кодируемые ВГЧ-8, и общую иммуносупрессию, вызванную инфекцией ВИЧ-1, вспомогательные белки ВИЧ-1, такие как Tat и Nef, также могут вносить вклад в патогенез, лежащий в основе СПИД-ассоциированной СК. Возможно, это является одной из причин того, что СПИД-ассоциированная СК имеет более агрессивное течение, чем СК, связанная с ятрогенной иммуносупрессией у пациентов после трансплантации [35]. Nef подавляет большинство иммунных белков клеточной поверхности, таких как CD4⁺, CD8⁺, главный комплекс гистосовместимости-I и CD28⁺, а также вызывает иммунодефицит и дисрегуляцию клеточного звена иммунной системы [36, 37].

Возможные механизмы развития СПИД-ассоциированной саркомы Капоши

Китайскими исследователями в работе по изучению синергизма между ВИЧ-1 и ВГЧ-8 [32] экспериментальным путем убедительно продемонстрировано, что Nef может напрямую связываться с регуляторной субъединицей P85, ключевым белком фосфоинозитид-3-киназного пути (P85 PI3K), который является одним из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека [38, 39]. Указанный сигнальный путь контролирует такие процессы, как апоптоз, рост и пролиферация клеток, метаболизм, с активацией ключевого фермента сигнального пути Akt1, который имеет прямое отношение к регуляции пролиферации, роста и выживания клеток. Это может представлять собой один из механизмов, с помощью которого Nef способствует развитию СПИД-ассоциированной СК.

Чтобы проверить, регулирует ли сигнал Akt1 синергетическое усиление vIL-6-индуцированного ангиогенеза у голых мышей Nude¹ (порода мышей, имеющая врожденную аплазию тимуса), исследователи из Китая провели аналогичные эксперименты с использованием бестимусных мышей, которым вводили эндотелиальные клетки, экспрессирующие vIL-6 и Nef. В процессе эксперимента определили влияние Nef на рост опухолей, индуцированных vIL-6, у голых мышей Nude. Опухоли у 2 мышей, которым вводили фибробласты, экспрессирующие vIL-6 и Nef, выявили на 7-й день после инъекции. Самое раннее появление опухоли в группе с экспрессией только vIL-6 отмечено на 13-й день, когда уже у всех мышей в группе с экспрессией vIL-6 и Nef обнаружили опухоль. В группе бестимусных мышей, получавших клетки, экспрессирующие только Nef, у 4 из 5 мышей обнаружили опухоль на 30-й день, а самое раннее появление опухоли отмечено на 16-й день после инъекции. Таким образом, совместная экспрессия vIL-6 и Nef значительно увеличивает скорость роста опухоли. На 34-й день после инъекции средняя масса опухоли в группе с экспрессией vIL-6 и Nef была значительно больше, чем в группе с экспрессией только vIL-6 или в группе с экспрессией только Nef. Чтобы расширить эти результаты, использовали специфический ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (LY294002, фермент, занимающий вышестоящее положение в сигнальном пути PI3K) для лечения мышей с опухолью начиная с 7-го дня после инъекции. LY294002 эффективно ингибировал рост опухолей, индуцированных совместной экспрессией клеток vIL-6 и Nef [32, 40].

Таким образом, синергизм между ВИЧ-1 и ВГЧ-8, реализуемый посредством синтеза ими продуктов белковой природы Nef и vIL-6, принимающих активное участие в индукции ангиогенеза и онкогенеза, зависит от сигнального пути Akt1. Анализ вышеизложенных результатов исследований в области синергизма ВИЧ-1 и ВГЧ-8 убедительно доказывает тесную связь между этими двумя вирусами, несмотря на их разнородность, и это, в свою очередь, вносит свой вклад в понимание механизмов патогенеза СПИД-ассоциированной СК [32].

В заключение важно отметить, что решение терапевтических задач лежит в подробном понимании патогенетических аспектов развития заболевания. Эффективный комплексный подход заключается в поиске доступными методами коинфекции ВИЧ-1 и ВГЧ-8 качественно и количественно с целью определения фазы активной репликации, а также vIL-6 как косвенного прогностического предиктора прогредиентного течения СК. На основании имеющихся данных следует использовать селективную терапию по точкам приложения препаратов, включая препараты АРВТ, а также препараты, активно действующие на литическую фазу ВГЧ-8, тем самым подавляя синтез специфических белков, обладающих синергизмом в рамках рассматриваемой нозологической формы. Возможно, в перспективе следует рассмотреть терапию специфическими моноклональными антителами к vIL-6 у пациентов с исходно имеющимися противопоказаниями к комплексной специфической терапии ВИЧ-инфекции и соответствующей патологии. Вероятно, в дальнейшем необходимо разработать специальный диагностический алгоритм для выявления рисков агрессивного клинического течения СК, объединив данные лабораторных исследований и клинических наблюдений. Использование подобного алгоритма в клинической практике позволит начать своевременную патогенетическую терапию у таких пациентов в более ранние сроки и избежать развития тяжелых форм заболевания.

Авторы выражают благодарность врачам-инфекционистам ГБУЗ НСО «ГИКБ №1» и лично Яне Савельевне Ульяновой и Ферузе Одилжоновне Мирджамаловой за помощь в предоставлении клинических случаев.

The authors express their gratitude to the infectious diseases doctors of the City Infectious Clinical Hospital No. 1 and personally Yana Savelyevna Ulyanova and Feruza Odilzhonovna Mirjamalova for their help in providing clinical cases.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.А. Хрянин, В.Г. Стуров

Сбор и обработка материала: А.А. Хрянин, Г.А. Айвазян, Р.С. Бежецких, Е.В. Пушкарев

Написание текста: А.А. Хрянин, Г.А. Айвазян, Р.С. Бежецких, Е.В. Пушкарев

Редактирование: А.А. Хрянин, В.Г. Стуров

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: A.A. Khryanin, V.G. Sturov

Collecting and interpreting the data: A.A. Khryanin, G.A. Aivazian, R.S. Bezhetskikh, E.V. Pushkarev

Drafting the manuscript: A.A. Khryanin, G.A. Aivazian, R.S. Bezhetskikh, E.V. Pushkarev

Revising the manuscript: A.A. Khryanin, V.G. Sturov

¹ Генетической основой мутации голых мышей Nude является подавление гена FOXN1, отвечающего за развитие тимуса и шерстяного покрова, по обновленным данным номенклатуры. Мутация в гене была идентифицирована как член семейства FOX (FOXN1nu).