В России, несмотря на совершенствование клинико-терапевтических подходов, проводимую диспансерную и профилактическую работу специалистов, одногодичная заболеваемость атопическим дерматитом (АтД) среди детей в 2009—2010 гг. достигала 1134,0—1082,0 случая на 100 000 детского населения, а среди взрослых составила 96,6—87,7 случая на 100 000 взрослого населения. При этом доля взрослых пациентов среди всех больных АтД составляет 36,7—35,1%. АтД — наследственно обусловленное хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, отличающееся широким спектром клинических проявлений, эволютивным возрастным полиморфизмом, постоянным и мучительным симптомом которого является зуд кожи [1—7]. Длительное течение процесса с частыми обострениями, локализация очагов на открытых участках кожного покрова, выраженный зуд, вынужденные ограничения в образе жизни приводят к социальной дезадаптации пациентов, трудностям межличностного общения и в отдельных случаях критично снижают качество их жизни [8, 9]. Среди многообразия средств наружной терапии наиболее востребованными в силу быстроты развития и активности противовоспалительного действия при АтД являются кортикостероидные препараты. Однако бесконтрольное применение наружных кортикостероидных средств, особенно у детей, требует более строгого подхода [10—16]. Исследования последних лет с очевидностью показали, что описанные конституциональные и приобретенные дефекты эпидермальных функций (снижение продукции нативных липидов, повышенная потеря воды и проницаемость эпидермиса) у больных с АтД фиксируются не только в очагах острого и хронического воспаления, но и в неизмененной коже [17—21].

В настоящее время разработана методология альтернативного подхода к наружному лечению АтД, названного «проактивной терапией». «Проактивный» подход к наружному лечению предусматривает интенсивную топическую противовоспалительную терапию в период обострения дерматоза, продолжающуюся до полного регресса высыпаний, последующее долгосрочное применение наружного лечения противовоспалительными средствами в низкодозовом режиме, как правило, 2 раза в неделю с интервалом в 2 сут. При этом аппликации активного противовоспалительного лекарственного средства назначаются на участки кожи, где ранее были высыпания, и одновременно на непораженную кожу перманентно используются эмоленты [14, 15]. Концепция необходимости пролонгированной наружной терапии и перманентного ухода за кожей у больных АтД с целью длительного сдерживания субклинического воспаления и продления состояния ремиссии, в сочетании с риском формирования осложнений при длительном использовании как топических глюкокортикостероидных средств, так и топических ингибиторов кальциневрина обусловили необходимость разработки новых наружных средств для длительного применения у больных АтД в межрецидивный период, содержащих противовоспалительные действующие вещества, адъювантные ингредиенты для смягчения, увлажнения и ожирения кожи.

Цель исследования — разработать новые (оригинальные) наружные средства для лечения больных АтД в межрецидивный период для минимизации последствий воспалительного процесса с функцией восстановления барьерных свойств кожи, способствующих увеличению периода клинической ремиссии и профилактирующих развитие обострений кожного процесса.

В задачи исследования входило:

— провести информационно-аналитическую проработку данных по компонентному составу имеющихся отечественных и зарубежных эффективных наружных средств для ухода за кожей у больных хроническими дерматозами;

— обосновать компонентный состав нового наружного средства в виде крема для больных АтД с учетом введения активных действующих нестероидных фармсубстанций и веществ основы, оказывающих увлажняющее, ожиряющее и протективное действие на кожу;

— исследовать физико-химические характеристики новых наружных средств, в том числе на содержание токсичных элементов и радионуклидов;

— оценить органолептические свойства экспериментальных вариантов новых наружных средств в виде крема для больных АтД на здоровых добровольцах;

— исследовать микробиологические свойства новых наружных средств в виде крема для больных АтД;

— установить параметры воздействия на кожу, переносимость возможности формирования побочных действий, комплаентность новых наружных средств в виде крема у больных АтД легкой степени (межрецидивный период) в сравнении с наружными средствами компараторами.

Исследования проводились в рамках государственного задания ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России, раздел 2: выполнение прикладных научных исследований «Разработка новых средств топической терапии для больных хроническими дерматозами», утвержденного Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 24.12.12 (государственная регистрация №01201282285).

Проведен информационно-аналитический поиск по разделам: современный подход к использованию наружных средств терапии больных АтД в межрецидивный период; фармакологические свойства цинк пиритиона (ЦП) в кремовой, мазевой и в жидкой фазе, фармакологические свойства мочевины при наружном применении; актуальные мазевые, кремовые и жидкие основы наружных препаратов; возможности объективных неинвазивных методов изучения физиологических параметров кожи. Изучены отечественные и зарубежные публикации за 1990—2012 гг. Контент-анализ показал, что в «Государственном реестре лекарственных средств» зарегистрировано более 20 негормональных препаратов для наружного применения. Одним из эффективных компонентов для лечения хронических дерматозов является пиритион цинка [22—27].

Микробиологический анализ экспериментальных образцов нового наружного средства проводили с соблюдением правил асептики для исключения вторичного микробного загрязнения. Лабораторные испытания качества образцов топического средства по микробиологическим показателям безопасности для здоровья человека проводили согласно МУК 4.2.801-99 «Методы микробиологического контроля парфюмерно-косметической продукции». От каждой партии образцов, подлежащих контролю, брали не менее 3 ед. Результаты оценивали по каждому образцу отдельно. Просмотр посевов осуществлялся ежедневно. Микробиологический анализ включал следующие этапы:

— подготовку проб для определения микробиологической чистоты;

— определение собственной антимикробной активности образцов;

— контроль образцов изучали стандартизованным методом анализа. При микробиологическом контроле образцов использовали стандартизованные методы микробиологического посева. Определяли следующие группы микроорганизмов: мезофильные аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы; дрожжи, дрожжеподобные и плесневые грибы; бактерии семейства Enterobacteriaceae; бактерии вида S. aureus; бактерии вида P. aeruginosa;

— определение общего количества мезофильных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Метод основан на выявлении и количественном подсчете всех выросших колоний микроорганизмов при культивировании посевов в аэробных условиях при температуре 30±1 °С в течение 72±3 ч в пересчете их количества на 1 г (см³) исследуемого образца;

— определение количества дрожжей, дрожжеподобных и плесневых грибов по вышеописанной методике;

— выявление и идентификация бактерий сем. Enterobacteriaceae, грамотрицательных неспорообразующих палочек P. аeruginosa и грамположительных кокков S. aureus. Метод выявления данных микроорганизмов основан на использовании накопительных и селективных питательных сред с дальнейшей идентификацией выявленных бактерий по биохимическим тестам.

Сравнительные клинические испытания органолептических свойств образцов нового наружного средства проводили в группе из 20 добровольцев в возрасте 18—30 лет без аллергических заболеваний в анамнезе, с клинически здоровой кожей. В рамках слепого сравнительного испытания выдавались тубы с кремом (5 вариантов образцов разного компонентного состава) и в качестве средств сравнения использовали образцы официнальных кремов Скин-кап и Цинокап. Все тубы имели только идентификационный номер. Критериями оценки служили цвет, запах, текстура, консистенция, распределение и впитывание в кожу, которые оценивали испытуемые по возрастанию позитивности показателя от 0 до 5 баллов.

Для исследования характеристик кожи, побочных действий и переносимости нового наружного средства и средства сравнения использовали оригинальную «Анкету участника клинического исследования нового средства для больных АтД», предусматривающую оценку характеристик кожи и выраженности возможных побочных явлений при использовании нового наружного средства, всего по 12 признакам с использованием визуально-аналоговых шкал (ВАШ) от 0 до 10 баллов.

Для определения значимости различий полученных параметров в основной и контрольной группах использовали параметрические и непараметрические методы статистического анализа на основе использования методов доказательной медицины.

Различия считали достоверными, если уровень значимости не превышал 0,05.

Для оценки эффективности, переносимости и безопасности нового наружного средства в виде крема, содержащего ЦП в концентрации 0,2%, проведено одноцентровое, двойное слепое компаратор-плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах у взрослых больных АтД легкого и среднетяжелого течения в межрецидивный период. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом (ЛЭК) при ФГБУ УрНИИДВиИ Минздрава России (протокол заседания ЛЭК №6 от 26.12.12 для продолжения исследования протокол №2 от 14.02.13). Для объективизации оценки эффективности терапии использовали стандартизованный индекс SCORAD (баллы), исчисляемый врачом-исследователем во время каждого визита, начиная со 2-го (вычисляется по степени регресса показателя SCORAD: доля регресса показателя (в %) по отношению к таковому до лечения).

Для оценки влияния АтД на качество жизни пациентов использовался дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) — стандартизованный вопросник, который пациент заполнял во время каждого визита, начиная со 2-го: вычислялись степень регресса ДИКЖ, % регресса показателя по отношению к таковому до лечения (Н.Г. Кочергин, 1998). Индивидуальная регистрационная карта клинического исследования заполнялась врачом-исследователем на каждом визите.

Критерии включения: возраст не моложе 18 лет; установленный диагноз АтД легкой и средней степени тяжести с поражением не более 30% площади тела, неэкссудативная форма, отсутствие вторичных инфекционных осложнений; диагноз АтД в стадии неполной ремиссии; значение стандартизованного индекса SCORAD до лечения не более 20 баллов; четкое соблюдение протокола исследования и графика визитов.

Критерии исключения: применение топических стероидов или системных глюкокортикостероидов, иммуносупрессантов, препаратов антибактериальной терапии, физио- и фототерапии как минимум за 30 сут до включения пациента в исследование и начала терапии; наличие инфекционных осложнений (пиогенных, вирусных, грибковых) как минимум за 30 сут до включения пациента в исследование и начала терапии; участие в другом клиническом исследовании в течение 30 предшествующих дней и одновременное участие в другом клиническом исследовании; наличие противопоказаний к поименованным в протоколе исследования наружным средствам; гиперчувствительность к активным субстанциям и ингредиентам основы поименованных в протоколе препаратов; неготовность пациента следовать рекомендациям исследователя.

На основании анализа результатов научно-информационного поиска разработан компонентный состав и изготовлены 5 вариантов опытных образцов кремов, содержавших в качестве действующих веществ ЦП, мочевину, в составе основы — воск, карбопол, воду очищенную, загустители, стабилизаторы, а также растительные масла и глицерин в качестве эмолентов, и другие ингредиенты в разных процентных соотношениях.

Процесс приготовления крема (ОАО Концерн «Калина»): готовили смеси водорастворимых и жирорастворимых вспомогательных веществ, нагревали до 80—85 оС, смешивали и получали прямую эмульсию при помощи гомогенизатора, полученные образцы расфасовывали в тубы. Стабильность эмульсий определяли при 45 оС в течение 20 мин, а затем центрифугировали в течение 5 мин 1000 об/мин. Стабильность качественных характеристик оценивали экспресс-методом при термостатировании 45 оС и замораживании –15 оС. Основным отличием вариантов 1 и 2—5 является применение в качестве загустителя стеариновой кислоты и карбопола-940 соответственно. Варианты 2—5 отличаются наличием или отсутствием эмолентов и увлажняющих веществ, а также их концентрацией.

При клиническом испытании, для сравнения органолептических свойств образцов крема, 20 добровольцам выдавались тубы с кремом, на которых был написан идентификационный номер. Критериями оценки образца служили цвет, запах, текстура, консистенция, распределение и впитывание в кожу, оцениваемые испытуемыми по возрастанию позитивности показателя от 0 до 5 баллов. В качестве контроля использовали образцы официнальных кремов Скин-кап и Цинокап. Результаты сравнительного анализа параметров использованных наружных средств представлены в табл. 1.

Образец №5 получил высшую балльную оценку органолептических свойств (29,6 балла из 30 максимально возможных), оказался оптимальным по текстуре и распределению для сухой и чувствительной кожи. Преимущества образца №5 достигаются за счет соблюдения баланса содержания действующих ингредиентов (ЦП и мочевина), а также наличия значимого количества увлажняющих ингредиентов (эмолентов) в составе основы, отсутствия парабенов.

В лаборатории ОАО Концерн «Калина» проведены испытания физико-химических свойств нового наружного средства (крем) в соответствии с СанПиН 1.2.681-97 «Гигиенические требования к производству и безопасность парфюмерно-косметической продукции», результаты представлены в табл. 2 и 3.

Проведены сравнительные микробиологические исследования 5 образцов суспензии ЦП 48,0% («HallStar Company», США), 5 образцов водной суспензии ЦП 0,2%, а также 5 образцов разработанного нового оригинального средства (кремовой композиции):

— топическое средство №1: суспензия ЦП 0,2% (5 образцов);

— топическое средство №2: суспензия ЦП 48,0% (5 образцов);

— топическое средство №3: крем ЦП 0,2% (5 образцов).

Установлено, что из всех тестируемых образцов антимикробным действием обладают 5 образцов суспензии ЦП 48,0% («HallStar Company», США). Общее количество мезофильных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий в суспензии ЦП 0,2% — менее 1,0·10¹, в креме ЦП 0,2% — 1,0·10¹. Дрожжи, дрожжеподобные и плесневые грибы, бактерии семейства Enterobacteriaceae, P. aerugenosa, S. aureus во всех тестируемых образцах не обнаружены. Следовательно, экспериментальный образец наружного средства по микробиологическим показателям безопасности соответствует требованиям СанПиН 1.2.681-97 «Гигиенические требования к производству и безопасности парфюмерно-косметической продукции».

Для клинической оценки новое наружное средство (по общероссийскому классификатору продукции — косметическое средство особого назначения; код ОКП 915810) применяли 15 больных АтД легкой степени, у которых SCORAD до лечения в среднем составлял 8,1±1,3 балла. Группу сравнения составили 15 больных АтД легкой степени, у которых до начала лечения среднегрупповой индекс SCORAD был 8,3±0,9 балла, т.е. статистически не отличался от показателя в основной группе (р>0,05). Возрастно-половые, клинические показатели пациентов обеих групп были сопоставимы. Исследуемое новое наружное средство и средство сравнения (больным группы сравнения в качестве наружного средства применяли крем Цинокап — ЦП 0,2%) выдавалось пациентам в тубах, на которых был обозначен идентификационный номер. Наружное средство использовали на участки типичной локализации кожных проявлений АтД, наносили 2 раза в сутки.

По окончании 4-недельного курса терапии в обеих группах лечащий врач оценивал выраженность остаточных симптомов АтД. Также фиксировалось субъективное отношение пациентов к проведенному наружному лечению (факторы комплаентности терапии). Учитывалась выраженность указанных симптомов более (менее) 5 баллов по шкале ВАШ, исчислялась доля пациентов с выраженностью симптомов.

В ходе сравнительного исследования было выявлено значимое превосходство нового наружного средства (крема): при его использовании у больных АтД в 1,5 раза реже, чем при лечении кремом-аналогом, отмечалось шелушение кожи, в 2,0 раза реже наблюдались остаточная сухость кожи и ее покраснение, в 2,9 раза реже — стягивание кожи, полностью отсутствовали зуд, жжение и отечность. Пациенты характеризовали новое наружное средство как отлично и хорошо переносимое (93,3%), отмечали высокую удовлетворенность от его использования и общую удовлетворенность пациента свойствами кожи после лечения (100,0 и 93,3% соответственно).

Оценка характеристик кожи, побочных действий и переносимости при использовании нового наружного средства и крема-аналога представлена в табл. 4.

По результатам исследований оформлена заявка №2012134483 на изобретение «Средство наружного лечения для больных атопическим дерматитом», приоритет от 10.08.12; решение о выдаче патента от 05.06.13.

Проведенный контент-анализ материалов по наружному лечению больных АтД убедительно свидетельствует о необходимости пролонгированной терапии пациентов после регресса основных клинических проявлений в межрецидивный период, что обосновано наличием остаточного, субклинического воспаления в типичных местах локализации высыпаний и в видимо здоровой коже данных пациентов. Предварительная рабочая гипотеза о возможности создания для больных АтД наружного средства для применения в межрецидивный период, сочетающего противовоспалительные, слабые кератолитические, гидратирующие, ожиряющие компоненты, реализована в разработке экспериментальных композиций в лекарственной форме крема. Разработанные композиции содержат в качестве действующих веществ пиритион цинк, мочевину, а в составе основы — воск, карбопол, воду очищенную, загустители, стабилизаторы, а также растительные масла и глицерин в качестве эмолентов, и другие ингредиенты в различных процентных соотношениях; все ингредиенты в используемых процентных долях разрешены к наружному применению в установленном порядке.

В ходе стандартных испытаний нового наружного средства в виде крема для больных АтД установлено соответствие образца СанПиН 1.2.631-97 и необходимым ГОСТам по физико-химическим показателям и содержанию токсичных элементов и радионуклидов, а также микробиологическим показателям безопасности.

Клиническая оценка нового средства крем для больных АтД в сравнении с официнальным кремом выявила значимое превосходство нового наружного средства, при использовании которого у больных АтД существенно реже, чем при лечении наружным средством сравнения, отмечались шелушение кожи, остаточная ее сухость и покраснение, стягивание, полностью отсутствовали зуд, жжение и отечность. Пациенты отмечали отличную и хорошую переносимость нового наружного средства (крема), высокую удовлетворенность от его использования и общую удовлетворенность свойствами кожи после лечения.