Введение

Обширные резекции печени (ОРП) по-прежнему являются единственным радикальным методом лечения больных первичным и метастатическим раком печени, позволяющим добиться заметного продления жизни пациентов. Возможность объемных резекций основана на уникальной способности органа к регенерации [1], позволяющей в некоторых случаях удалить до 85% массы печени с последующим восстановлением объема и функции, близких к исходным.

Недавние достижения в понимании анатомии печени, высококачественной трехмерной визуализации, системной химиотерапии и хирургической техники расширили показания к резекции печени, позволяя выполнить операцию пациентам, которые традиционно считались неоперабельными. В настоящее время единственной наиболее важной причиной летального исхода этого типа хирургического вмешательства является послеоперационная печеночная недостаточность (ППН) как следствие небольшого функционального остатка печени после ОРП [2, 3]. Поэтому поддержание достаточной функции печени после резекции печени стало новой проблемой в гепатобилиарной хирургии [4]. Риск печеночной недостаточности после ОРП определяется двумя наиболее важными факторами: послеоперационным объемом будущего остатка печени и послеоперационной функцией остатка, они являются основными детерминантами резектабельности печени.

Лучшее понимание факторов риска развития печеночной недостаточности, а также совершенствование профилактических стратегий привели к значительному снижению ППН в течение последнего десятилетия. Тем не менее, ППН остается наихудшим осложнением из-за ее сильной связи со смертностью и отсутствием эффективных терапевтических возможностей для ее лечения. Таким образом, точный предоперационный прогноз риска ППН у пациентов с новообразованиями печени является ключевым для хирургов, чтобы оценить безопасность ОРП.

Краеугольным камнем успешной онкологической хирургии печени остается получение края резекции R0 и сохранение надлежащей здоровой паренхимы печени для достижения лучших краткосрочных и долгосрочных результатов. Для достижения этих целей требуется применение инструментов интраоперационной навигации как части прогрессивных разработок в области хирургии печени. Фактически потребность в визуализации истинной анатомии печени в режиме реального времени, в частности, во время малоинвазивной хирургии, способствовала внедрению таких инструментов, как флуоресцентная ICG-навигация, потенциально полезных для прецизионных и безопасных резекций печени.

Применение флуоресцентной ICG-навигации в гепатобилиарной хирургии

Активное клиническое применение индоцианина зеленого (ICG) началось с момента его одобрения (1954 г.) управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, в оценке сердечного выброса и функции печени.

В 70-х годах прошлого века обнаружено, что связанный с белком ICG излучает флуоресценцию с пиком около 840 нм при освещении ближним инфракрасным светом (750—810 нм) [5]. Затем в начале 90-х годов ICG начали клинически использовать для ангиографии глазного дна [6]. С развитием технологий в последние годы флуоресцентная визуализация ICG вызвала значительный интерес для применения в различных хирургических процедурах, например, для оценки лимфотока в конечностях [7], определения сигнальных лимфатических узлов у пациентов с раком молочной железы [8] и раком желудочно-кишечного тракта [9], для оценки кровотока при коронарном шунтировании [10] и клипировании аневризм мозговых артерий [11].

В настоящее время тест с индоцианином зеленым (ИЦЗ, ICG) — наиболее широко используемый предоперационный количественный тест функции печени в клинических условиях [12]. В прошлом отсутствие единого определения ППН было основным ограничением для определения пациентов, подверженных риску, связанному с печеночной недостаточностью. Проблемы с созданием единого унифицированного определения ППН включали вариацию в объеме резекции печени, расхождения в качестве предоперационной функции печени и ограниченную информацию о нормальном послеоперационном восстановлении биохимических показателей после резекции печени.

Оценка функциональных резервов печени исторически осуществлялась с помощью клинических шкал, пассивных функциональных тестов (биохимические параметры и системы клинических оценок), количественных функциональных тестов печени, основанных на метаболической способности вводимых соединений.

Термин «функция печени» является общим знаменателем для ряда функций: конъюгация, поглощение, метаболизм и выведение эндогенных и экзогенных веществ, а также синтез белка, иммунная и накопительная функции. В настоящее время до сих пор неизвестно, какая из функций печени является обязательной и оптимально отражает функциональный резерв печени. Таким образом, идеальный функциональный тест, который измеряет все компоненты функции печени, еще не изобретен.

На сегодняшний день существуют многочисленные динамические тесты, такие как клиренс-тест с индоцианином зеленым, дыхательные тесты с аминопирином, метацетином, кофеином, тест элиминации галактозы, тест элиминации сорбитола. Все эти тесты, применяющиеся при заболеваниях печени, являются динамическими экскреционными методами и выполняются в течение 15—60 мин [13]. Поскольку вещества, используемые для этих тестов, метаболизируются почти исключительно печенью, эти тесты предоставляют более точную информацию о функциональном состоянии печени.

ICG представляет собой трикарбоцианиновый краситель, который связывается с альбумином альфа-1-липопротеинами и β-липопротеинами [14, 15]. Краситель выводится исключительно гепатоцитами за счет OATP1B3, который играет роль в выведении лекарственных средств и циркуляции таких эндогенных компонентов печени, как желчные кислоты, билирубин, и выделяется в желчь без биотрансформации с помощью АТФ-зависимого белка-экспортера, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 2 (MRP 2), чем обусловливается высокая чувствительность и специфичность метода [16]. В основном препарат вводится через периферическую вену, объем препарата высчитывается по формуле 0,5 мг на 1 кг массы тела. В течение первых 2—3 мин он равномерно распределяется в крови и мониторируется интервально с помощью пульсовой спектрофотометрии или измеряется с помощью денситометрии аппаратами типа LiMON [17]. Клиренс ICG из крови аналогичен таковому, как у различных эндогенных и экзогенных веществ, таких как билирубин, гормоны и токсины. Таким образом, тест на клиренс ICG отражает несколько важных функциональных параметров печени [18]. В течение 20 мин приблизительно 97% красителя выводится с желчью [19]. Результаты испытаний ICG могут быть выражены несколькими способами, включая скорость исчезновения из плазмы, константы скорости элиминации ICG или ICG-R15, который описывает процент клиренса ICG через 15 мин или, наоборот, задержку ICG в течение первых 15 мин после болюсной инъекции [20]. Наиболее часто используется параметр ICG-R15 с нормальными диапазонами между 16—25%/мин [14, 21]. ICG-R15 предложен в качестве компонента алгоритма для прогнозирования безопасности резекции печени как у пациентов с метастазами колоректального рака, так и у пациентов с хроническим заболеванием печени вместе с уровнем билирубина и наличием асцита, авторами сообщалось о почти нулевой смертности после резекции при использовании предложенного алгоритма [20, 22].

Прогресс в предоперационной оценке функциональных резервов, отборе пациентов, а также развитие хирургической техники сделали обширные резекции печени стандартизированными и безопасными операциями с периоперационной смертностью 1,0 и 2,0% при лапароскопической и открытой резекциях печени соответственно [23—25].

Краеугольным камнем для успешной онкологической хирургии печени является получение края резекции R0 и сохранение надлежащей здоровой паренхимы печени для достижения лучших краткосрочных и долгосрочных результатов [26, 27]. Для достижения этих целей потребовалось применение инструментов интраоперационной навигации как прогрессивных разработок в области хирургии печени.

При выполнении анатомических резекций печени на практике необходимо четко определять истинные границы сегментов печени. Как правило, печеночные вены считаются важными ориентирами для определения печеночных сегментов и могут быть картированы с помощью интраоперационной ультрасонографии (ИОУЗИ). Однако анатомических ориентиров крупных печеночных вен недостаточно для проведения истинных анатомических резекций из-за неправильной индивидуальной трехмерной формы сегментов печени у разных пациентов.

ICG представляет собой инструмент навигации во время операции на печени, позволяющий в режиме реального времени идентифицировать как новообразования печени, так и реальные границы сегментов.

T. Aoki и соавт. впервые описали свою методику прямой портальной инъекции 5 мг/тело ICG для сегментации печени в 2008 г. Уровень успеха сегментации составил 94,3% при открытой резекции печени [28].

Kobayashi и соавт. описали различные типы окрашивания: метод контрастного окрашивания (положительное окрашивание), а также метод отрицательного окрашивания (негативное окрашивание). При отрицательном окрашивании ICG межсегментарные/секционные плоскости можно визуализировать не только на поверхности печени, но и на необработанных поверхностях во время рассечения печени с использованием флуоресцентных изображений после системного внутривенного введения ICG [28].

Для метода отрицательного окрашивания ICG вводят внутривенно, используя 2,5 мг препарата. Для метода положительного окрашивания ICG вводят непосредственно в ветви воротной вены. Портальные ветви сегментов, пораженных опухолью, визуализируются и пунктируются под ультразвуковым контролем. Большинство авторов используют 0,25 мг, что составляет примерно одну десятую от отрицательного окрашивания [28].

По данным систематических обзоров, частота успешной сегментации при использовании интраоперационной флуоресцентной ICG-навигации составляет 88,0% (53—100%) [28, 29].

Из накопленного опыта очевидно, что интраоперационная флуоресцентная визуализация является полезным инструментом навигации, особенно в лапароскопической и роботизированной хирургии печени. Тенденция по применению флуорисцентной навигации позволит хирургам персонализировать процедуры в соответствии с анатомическими особенностями печени и риском осложнений.

Несмотря на развитие современных методов диагностики, визуальный осмотр, пальпация и интраоперационное УЗИ остаются сегодня наиболее используемыми интраоперационными инструментами в гепатобилиарной хирургии. При этом в лапароскопической и роботизированной гепатобилиарной хирургии пальпация невозможна.

Флуоресцентная визуализация позволяет идентифицировать субкапсулярные опухоли печени за счет накопления индоцианина зеленого (ICG) после предоперационной внутривенной инъекции, в опухолевой ткани гепатоцеллюлярной карциномы и в здоровой паренхиме печени, вокруг внутрипеченочной холангиокарциномы и метастазов в печени, где препарат не накапливается.

Визуализация сегментов печени в режиме реального времени и локализация печеночных опухолей помогают выполнять радикальные резекции печени, в том числе при паренхимосберегающих резекциях.

Некоторые авторы предлагают вводить ICG перед операцией, при этом временной интервал составляет от 1 до 14 дней, другие предлагают интраоперационную инъекцию [30, 31]. В большинстве исследований отмечено, что ICG вводится в течение в течение 3 дней до дня операции.

Для обнаружения опухолей в большинстве статей представлена доза ICG 0,5 мг на 1 кг массы тела. Дополнительное введение (0,02—0,5 мг на 1 кг массы тела) описано как один из вариантов в случае длительного интервала между введением и днем операции [28].

Различаются пути введения ICG в зависимости от предоперационного или интраоперационного использования ICG — через воротную вену, через центральный венозный катетер или через периферическую вену [32].

По данным литературы, медиана частоты обнаружения опухолей при флуоресцентной ICG-навигации составила 87,4% (43—100%), а медиана частоты ложноположительных результатов — 10,5%.

H.J.M. Handgraaf и соавт. в ретроспективном анализе отметили, что доля пациентов, у которых во время операции выявлены дополнительные очаги поражения, была значительно выше после применения флуоресцентной визуализации в ближней инфракрасной области в дополнение к ревизии, пальпации или интраоперационному ультразвуковому исследованию, а диаметр визуализированных очаговых образований, идентифицированных флуоресценцией, был меньше, чем у опухолей, обнаруживаемых с помощью обычных диагностических процедур [33].

В исследовании A. Peloso и соавт. в 2013 г. приведены данные о том, что интраоперационное использование флуоресценции ICG может улучшить обнаружение метастазов колоректального рака, особенно в случае небольшого размера очагов, которые часто не выявляются при использовании обычных методов визуализации [34].

Недостатком метода флуоресцентной навигации остается ограниченная глубина проникновения инфракрасного света. Инфракрасный свет может проникать только на 5—10 мм ткани, более глубокие поражения не визуализируются. H. Kudo и соавт. продемонстрировали, что опухоли, расположенные на расстоянии более 8 мм от поверхности печени, не могут быть идентифицированы как в случае с метастатическим поражением, так и при гепатоцеллюлярной карциноме. По результатам исследования, с помощью ICG можно было наблюдать только опухоли на расстоянии 5 мм или ближе к поверхности печени [35].

Флуоресцентная навигация ICG является перспективным дополнительным методом для выявления субкапсулярных опухолей при резекциях печени. В сочетании с ИОУЗИ это может быть надежным инструментом навигации в реальном времени, позволяющим значительно повысить прецизионность резекций.

Флуоресцентная навигация ICG остается дополнительным методом для выявления субкапсулярных опухолей или межсегментарных/секционных плоскостей при анатомических резекциях. В сочетании с предоперационной 3D-реконструкцией и ИОУЗИ может быть надежным инструментом навигации в реальном времени, позволяющим значительно повысить прецизионность резекций печени.

Тем не менее оптимальное время и доза введения ICG для идентификации опухоли и сегментации печени остаются предметом дискуссии из-за различных параметров визуализации в проведенных на сегодняшний день исследованиях.

Заключение

На сегодняшний день применение ICG — стандартный, широко использующийся метод оценки тотальной функции печени, а также удобный инструмент навигации во время операции на печени, позволяющий в режиме реального времени идентифицировать истинные анатомические границы сегментов печени для более эффективной прецизионной хирургии. Несмотря на различные преимущества применения флуоресцентной ICG-навигации в гепатобилиарной хирургии, есть некоторые недостатки; к ним относятся ограниченное проникновение в ткани и низкая специфичность. В настоящий момент интраоперационное ультразвуковое исследование остается целевым стандартом для обнаружения более глубоких опухолей, а флуоресцентная навигация дополняет его. Для распространения применения метода флуоресцентной навигации необходимо унифицировать протоколы применения по времени введения и оптимальной дозе ICG для стандартизации технологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Каприн А.Д., Иванов С.А., Петров Л.О.

Написание текста, редактирование — Исаева А.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.