Введение

Органическая гипогликемия является тяжелым нарушением углеводного обмена, обусловленным наличием гормональноактивной нейроэндокринной опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ), которая в большинстве случаев продуцирует инсулин и называется инсулиномой. Реже опухоль может являться источником избыточного синтеза предшественника инсулина — проинсулина [1]. Частота встречаемости проинсулиномы в настоящее время неизвестна. В мировой литературе представлены единичные наблюдения этой опухоли [1, 2]. Тактика лечения НЭО, приводящих к гипогликемии, идентична и заключается в радикальном хирургическом удалении опухоли [3].

Клиническая симптоматика складывается из «немотивированной» слабости, обморочных состояний, нарушений остроты зрения, судорог и других симптомов, которые приводят больных к невропатологам, терапевтам, психиатрам. В большинстве случаев у врачей на приеме отсутствует настороженность в отношении выявления гипогликемии и причин, вызывающих ее. В результате правильный диагноз может устанавливаться спустя много лет после появления первых симптомов болезни. Целью настоящего сообщения является попытка привлечь внимание практических врачей к проблеме гипогликемического состояния на примере 10 пациентов с проинсулиномой.

Материал и методы

В 2007—2019 гг. в отделении абдоминальной хирургии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» было оперировано 82 пациента с гипогликемией органического генеза, причиной которого явилась гормонпродуцирующая НЭО ПЖ. По мере накопления опыта мы обратили внимание на группу больных гипогликемией с отступлениями от классической клинической картины инсулиномы, у которых уровень инсулина был нормальным или незначительно повышенным. С 2017 г. при изучении гормонального статуса этих пациентов помимо инсулина мы стали определять его предшественника — проинсулин. В результате было установлено, что у 10 больных имелась повышенная продукция проинсулина при нормальной концентрации инсулина.

Эти же пациенты имели нетипичные клинические проявления болезни. Клиническая оценка заболевания заключалась в детальном изучении анамнеза и физикальных проявлений, включая динамику индекса массы тела (ИМТ). Инструментальное обследование включало комплекс лучевых методов диагностики — компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) с внутривенным контрастированием. В качестве лабораторного обследования выполняли биохимическое исследование крови, гормональный статус (инсулин, проинсулин, C-пептид). В 5 случаях, когда лучевых методов диагностики было недостаточно, выполнили артерио-стимулированный забор крови (АСЗК). Патологоанатомическое исследование удаленных опухолей ПЖ включало срочное и плановое гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Иммуногистохимическая реакция на проинсулин не выполнялась в связи с отсутствием реактивов.

Результаты

Длительность заболевания от момента регистрации первых симптомов гипогликемии до выявления проинсулиномы колебалась от 6 месяцев до 5 лет. Из 10 больных женщин было 7, мужчин — 3. Возраст больных колебался от 24 до 56 лет, составляя в среднем 32 года.

Гипогликемия натощак у всех больных была выраженной и достигала уровня 0,7 ммоль/л. Палитра клинических проявлений гипогликемии имела обычный для этого состояния пестрый вид и складывалась из типичных нейрогликопенических и адренергических симптомов, которые имели множество индивидуальных деталей, но не отличались от таковых при инсулиноме. В результате нам не удалось создать характерную клиническую модель гипогликемии при проинсулиноме, которая бы позволила провести дифференциальную диагностику с инсулиномой.

Принципиальным отличием развития болезни при проинсулиноме явилось отсутствие прибавки массы тела у 7 больных и стремительная потеря веса (с 210 до 90 кг за 9 месяцев) у 1 больного (см. таблицу).

Таблица. Клинико-лабораторные данные пациентов с проинсулиномой

При КТ в нативной фазе исследования опухоль не визуализировалась. При сканировании на фоне болюсного динамического контрастного усиления пик констрастирования отмечался в артериальную фазу. Накопление контрастного препарата было интенсивным и равномерным у 7 пациентов с опухолями низкого (G1) потенциала злокачественности (рис. 1).

Рис. 1. НЭО головки ПЖ G1.

а — МСКТ брюшной полости, артериальная фаза, аксиальная проекция; б — МСКТ брюшной полости, артериальная фаза, фронтальная проекция.

У 3 пациентов с большей биологической агрессивностью (G2) отмечалось неоднородное накопление контрастного вещества. В венозную и отсроченную фазы сканирования очаги не дифференцировались на фоне неизмененной паренхимы.

При МРТ семиотика не отличалась от других нейроэндокринных неоплазий: участки умеренно повышенного на Т2 и Т2 с подавлением сигнала от жира, сниженного на Т1 МР-сигнала, различной овоидной формы, с довольно четкими, чаще неровными контурами. При динамическом сканировании на фоне болюсного контрастного усиления параметры накопления контрастного препарата были аналогичны таковым при МСКТ. На DWI ограничение диффузии в структуре образований не отмечалось.

Лучевые методы диагностики у больных проинсулиномой продемонстрировали локализацию опухоли в дорзальном зачатке ПЖ (головка, тело или хвост). Ни у одного больного опухоль не располагалась в крючковидном отростке, в то время как инсулиномы были выявлены как в дорзальном, так и в вентральном зачатке ПЖ (см. таблицу).

АСЗК, выполненный 5 пациентам в диагностически сложных ситуациях, позволил уточнить расположение опухоли (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровней инсулина при АСЗК.

а — уровень инсулина. Повышенный выброс инсулина при стимуляции гастродуоденальной артерии соответствует локализации опухоли в головке ПЖ; б — уровень C-пептида.

Все пациенты были оперированы. При этом в большинстве случаев удалось выполнить минимально агрессивные оперативные вмешательства: энуклеацию опухоли выполнили 6 пациентам, дистальную резекцию ПЖ с сохранением селезенки — 3. Панкреатодуоденальная резекция с лимфаденэктомией произведена 1 больной, у которой, исходя из результатов КТ, опухоль достигла размера 46 мм и соответствовала G2, что в последующем было подтверждено при патологоанатомическом исследовании (рис. 3). Ранний послеоперационном период у 1 пациентки после энуклеации опухоли головки ПЖ осложнился тяжелым послеоперационным панкреатитом, что потребовало интенсивной терапии и проведения экстракорпоральных методов детоксикации. Клинически незначимый панкреатический свищ имелся у 3 больных. В отдаленном периоде у больной после панкреатодуоденальной резекции сформировалась стриктура гепатикоеюноанастомоза, устраненная стентированием. Морфологическое исследование удаленных опухолей во всех случаях подтвердило наличие НЭО. Биологическая агрессивность в 7 случаях соответствовала G1, в 3 — G2. При иммуногистохимическом исследовании анализ препарата на инсулин проведен лишь 4 больным, из них умеренная цитоплазматическая экспрессия наблюдалась у 3, слабовыраженная — у 1 пациента.

Рис. 3. Нейроэндокринная опухоль головки поджелудочной железы.

а — МСКТ брюшной полости, артериальная фаза, аксиальная проекция; б — МСКТ брюшной полости, артериальная фаза, фронтальная проекция; в, г — гистологическое исследование.

Обсуждение

Гормональноактивные НЭО ПЖ представляют пул потенциально злокачественных новообразований, обладающих специфической клинической картиной. Проинсулинома, как и инсулинома, приводит к стойким нарушениям углеводного обмена, заключающимся в возникновении гипогликемического состояния, разрушающего физиологический статус больного. Публикации в мировой литературе, касающиеся проинсулиномы, представлены отдельными клиническими наблюдениями. Первое упоминание о проинсулинсекретирующей опухоли ПЖ было в 1975 году R. Alsever и соавт. [4]. Всего нам удалось найти 20 наблюдений проинсулиномы ПЖ, 3 из которых ранее описаны нами [1, 2, 5, 6, 7].

Описание больными собственных ощущений при гипогликемии имеет разнообразный характер с выраженными индивидуальными особенностями. Различий в клинических симптомах гипогликемии при инсулиноме и проинсулиноме не удалось обнаружить. Эти симптомы нарастали натощак и исчезали после приема пищи или жидкости, богатой легкоусваиваемыми углеводами, при этом чувство голода как таковое отсутствовало. При длительном течении заболевания страдала высшая нервная деятельность (понижался интеллект, ухудшалась память), как описано в руководстве [3].

В то же время выявлена специфическая черта проинсулиномы, заключающаяся в отсутствии увеличения ИМТ, несмотря на повышенное потребление больными углеводов в течение длительного времени. Известно, что для больных инсулиномой характерна прибавка массы тела вследствие частого потребления углеводов для купирования гипогликемий и их профилактики. Набор веса также обусловлен действием инсулина (супрессия липолиза и стимуляция липогенеза в адипоцитах) на фоне его гиперсекреции. Примечательно, что уровень инсулина, при котором отмечается ингибирование липолиза, гораздо меньше, чем его уровень, необходимый для стимуляции захвата глюкозы мышцами и супрессии продукции глюкозы печенью [8]. Взаимосвязь высокого уровня инсулина и риска развития ожирения отмечена в определенных этнических группах [9]. Кроме того, влияние гиперинсулинемии на формирование избыточной массы тела подтверждено рядом исследований. В частности, на животных моделях доказано, что блокада рецепторов инсулина адипоцитов приводит к уменьшению массы тела. Фармакологическое снижение секреции инсулина (диазоксид, аналоги соматостатина) также вызывает потерю веса [8].

Предполагается, что отсутствие набора веса при проинсулиноме обусловлено меньшей биологической активностью проинсулина (10% от таковой инсулина) [10].

В 2017 г. T. Murtha и соавт. году провели систематический анализ 16 пациентов с проинсулинсекретирующими опухолями ПЖ, показавший, что проинсулиномы представляли собой высокодифференцированные опухоли (G1) малых размеров (средний размер — 1,2 см), чаще наблюдались у женщин среднего возраста и локализовались преимущественно в теле и хвосте ПЖ (80%) [1]. По нашим данным, проинсулиномы встречались в головке, теле или хвосте ПЖ, но никогда не располагались в крючковидном отростке. Возможно, это связано с особенностями эмбриогенеза. Эта гипотеза требует дальнейших исследований.

Применение АСЗК для диагностики проинсулином описано лишь в работе Fadini и соавт. Метод оказался неэффективным, поскольку опухоль не дала ответа на стимуляцию глюконатом кальция [11]. В нашем исследовании во всех 5 случаях АСЗК при проинсулиноме показал выброс инсулина и С-пептида в ответ на стимуляцию глюконатом кальция. Поэтому мы считаем этот метод оправданным в диагностике проинсулиномы.

Хирургическое удаление проинсулиномы является единственным методом лечения, при этом предпочтение следует отдавать органосохраняющим оперативным вмешательствам.

Как и большинство НЭО ПЖ, проинсулиномы при ИГХ окрашиваются на хромогранин А и синаптофизин. Celli и соавт. в 2019 году провели ретроспективный анализ 136 пациентов с НЭО ПЖ [12]. При ИГХ в 36 (26%) случаях была выявлена экспрессия проинсулина, из которых 32 (89%) опухоли также вырабатывали инсулин. Из всех проинсулин-экспрессирующих опухолей 9 (25%) были функционирующими инсулиномами, у которых при сравнении был выявлен более низкий уровень глюкозы крови. Однако исследование крови на проинсулин у пациентов не проводилось. В нашем исследовании по техническим причинам выявить экспрессию проинсулина не было возможности, экспрессия инсулина также был определена лишь у 4 человек.

Таким образом, нейроэндокринные опухоли ПЖ, экспрессирующие проинсулин при ИГХ, нередки, и вследствие этого поставить диагноз проинсулиномы, основываясь лишь на данных ИГХ, нельзя. Решающую роль в постановке диагноза имеет повышенный уровень проинсулина крови в сочетании с картиной органической гипогликемии и наличием НЭО.

Основываясь на наших и мировых данных, можно дать определение проинсулиномы — это функционирующая НЭО ПЖ, которая характеризуется выработкой проинсулина и приводит к гипогликемическому синдрому.

О существовании проинсулиномы многие клиницисты не имеют представления. Общность основных клинических, биохимических и лучевых признаков затрудняет дифференциальную диагностику между проинсулиномой и инсулиномой ПЖ. В случаях, когда в крови пациента с гипогликемией обнаруживают нормальный уровень инсулина, а при лучевых методах обследования отсутствуют явные признаки опухоли ПЖ, диагностика болезни может зайти в тупик.

Заключение

Проинсулинома — крайне редкая НЭО. Дифференциально диагностическими критериями проинсулиномы ПЖ является отсутствие прибавки массы тела при наличии гипогликемии, а также нормальном уровне инсулина и повышенном проинсулина крови. Верификацию диагноза обеспечивает выявление гипогликемии, повышенного уровня проинсулина в сочетании с обнаружением при КТ или МРТ опухоли ПЖ. Хирургическое удаление опухоли является единственным радикальным методом лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.