Введение

Геморроидальная болезнь (ГБ) является наиболее часто встречающимся проктологическим заболеванием с распространенностью около 4,4%, пик заболеваемости приходится на возраст от 45 до 65 лет [1]. Кроме того, специалисты-проктологи отмечают, что 50% населения старше 50 лет хотя бы раз в жизни сталкивались с проявлениями ГБ.

Симптомы ГБ могут совпадать с симптомами других заболеваний аноректальной области, таких как абсцессы, трещины, полипы, воспалительные заболевания кишечника и новообразования аноректальной области. Наиболее распространенным проявлением ГБ является кровотечение из прямой кишки, которое возникает во время или сразу после дефекации. Обычно это незначительная или умеренная примесь крови к калу или следы крови на туалетной бумаге [2—5]. Рецидивирующие обильные кровотечения могут приводить к развитию вторичной железодефицитной анемии. Иногда кровотечение при ГБ может быть столь массивным, что требует срочной госпитализации и переливания крови [6, 7]. Другими симптомами ГБ являются периодически возникающий отек геморроидальных узлов и их выпадение при и после дефекации. Кроме того, пациентов с ГБ беспокоят загрязнение и раздражение кожи перианальной области, зуд и дискомфорт.

При развитии тромбоза наружных геморроидальных узлов возникает острая боль вне зависимости от дефекации. К сожалению, до настоящего момента не разработана единая шкала для оценки выраженности симптомов ГБ [8—10], тем не менее, согласно исследованию HubBLe [11, 12], все больше авторов стараются стандартизировать систему оценки ГБ.

Несмотря на высокую распространенность заболевания, лишь одному из 7 пациентов требуется оперативное лечение, большая часть из них могут справляться с проявлениями ГБ при помощи консервативной терапии. Кроме того, все существующие методы оперативного лечения ГБ имеют хотя и минимальный, но все же риск возможных послеоперационных осложнений, что в совокупности с желанием пациента избежать операции делает консервативное лечение методом выбора.

Одной из основных целей консервативного лечения является изменение образа жизни, в частности сбалансированное питание с достаточным количеством клетчатки и жидкости, что позволяет улучшить консистенцию стула и нивелировать проявления большей части симптомов ГБ. Кроме того, местная терапия ГБ с применением обезболивающих, сосудосуживающих, способствующих регенерации тканей препаратов позволяет в течение длительного времени купировать симптомы ГБ.

Патогенез заболевания

Геморрой представляет собой изолированное или комбинированное патологическое увеличение наружных и внутренних геморроидальных узлов [13, 14].

Причиной патологического увеличения геморроидальных узлов является острое или хроническое нарушение кровообращения в кавернозных образованиях. Наряду с этим значительную роль играют дистрофические изменения в связочном аппарате геморроидальных узлов [15, 16], а также в общей продольной мышце подслизистого слоя прямой кишки и связке Паркса, удерживающих кавернозные тельца в анальном канале, которые приводят к постепенным, но необратимым смещениям геморроидальных узлов в дистальном направлении и последующему их выпадению из анального канала [16].

Нарушение кровообращения влечет за собой полнокровие геморроидальных сплетений с частыми кровотечениями и тромбозом, что, в свою очередь, обусловливает развитие воспалительных реакций с участием различных типов тканевых клеток [16]. Внутренний геморрой формируется из внутреннего геморроидального сплетения, находящегося в подслизистом слое транзиторного эпителия, который состоит из типичного ректального столбчатого эпителия, неороговевающего многослойного кожного эпителия [16, 17] с повышенным содержанием маркеров повреждения клеток (интерлейкин (ИЛ) 33) и пролиферации [18], а также противовоспалительных регуляторных Т-клеток (Трег).

Следовательно, патогенетически обосновано применение препаратов, способных купировать развивающееся воспаление и стимулировать регенерацию, предполагающую как общее восстановление целостности ткани, так и ее перестройку [19].

Патогенетические механизмы действия бактериальной культуральной суспензии Escherichia coli

Хорошо известно, что препараты, содержащие компоненты микробного происхождения, обладают рядом положительных свойств, которые могут способствовать купированию воспалительной реакции при внутреннем (и наружном) геморрое, опосредованной клетками врожденного и приобретенного иммунитета.

Эффекты бактериальной культуральной суспензии (БКС) E.coli как лечебного агента (уменьшение экссудации при воспалении, реализация эффекта ранозаживления, активация регенерации тканей, стимуляция иммунитета) реализуются через различные рецепторы клеток человека, взаимодействующих с микробными компонентами: NOD-лиганды, метаболиты, ферменты, белки теплового шока и нуклеиновые кислоты, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов как колоноцитами, клетками анодермы, врожденного и приобретенного иммунитета, нейронами подслизистого сплетения в области транзиторного эпителия, так и эндотелием геморроидального сплетения.

Важно, что взаимодействие с комменсальной E.coli устанавливается на ранних сроках после рождения, она обнаруживается у 61% и почти у 100% детей в возрасте 2 и 6 мес [20], а также пожизненно представлена в кишечнике у взрослых [21], что способствует естественной активации E.coli-специфических Трег при применении «Постеризана» [22].

Проникновение компонентов препарата «Постеризан» при интраректальном введении осуществляется благодаря их физико-химическим свойствам, включая низкую молекулярную массу [23], и опосредовано следующими механизмами: 1) адсорбцией колоноцитами, 2) трансцеллюлярным и 3) парацеллюлярным транспортом, 4) транспортом через антигенные проходы, ассоциированные с бокаловидными клетками, 5) захватом дендритными клетками (ДК) через выпячивание отростков в просвет кишечника (также показано и для клеток Лангерганса кожи); причем два последних пути преимущественно используются для транспорта комменсальных бактерий, или симбионтов, или их компонентов [24]. Большинство метаболитов БКС E.coli относятся к низкомолекулярным веществам (менее 600 Да) [25], благодаря чему они проникают в межклеточные пространства и далее — в кровь и лимфу и способны оказывать различные эффекты через клеточные рецепторы, включая иммуномодуляцию и влияние на цитокиновую сеть [23—26].

К числу рецепторов, способных распознавать компоненты E.coli препарата Постеризан, также относятся цитозольные сенсорные рецепторы NOD1 и NOD2 (белок-1/2, содержащий нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации), специфичные к компонентам пептидогликана большинства грамотрицательных и ряда грамположительных бактерий, что приводит к активации фактора транскрипции NF-kB и синтезу различных факторов в клетках организма в зависимости от их типа [27]. Биологически активные компоненты, сохраненные в стенке бактерий E.coli препарата «Постеризан» [28], позволяют обоснованно считать, что одним из механизмов действия препарата являются эффекты, прямо и/или косвенно опосредованные NOD-зависимой активацией различных типов (рис. 1) эпителиальных клеток толстого кишечника (колоноцитов) [29], а также иммунных клеток и нейронов, непосредственно иннервирующих слизистую оболочку, в частности в случае внутреннего геморроидального сплетения, в виде подслизистого нервного сплетения.

Недифференцированные клетки — undifferentiated cells, энтероэндокринная клетка — enteroendocrine cell, бокаловидная клетка — goblet cell, незрелые колоноциты — immature colonocytes, колоноциты — colonocytes, дендритная клетка (ДК) — dendritic cell (DC), плазмоцитоидная ДК (пДК) — Plasmacytoid DC (pDC), клетка Лангерганса — Langerhans cell, макрофаг (Мф) — Macrophage (Mf), врожденная лимфоидная клетка группы 3 — group 3 innate lymphoid cell (ILC3), регуляторный Т-лимфоцит (Трег) — regulatory T cell (Treg), эффекторный CD4+ Т-лимфоцит (Тэфф) — effector CD4+ T cell (Teff), CD8+ Т-лимфоцит — CD8+ T cell, ректальный эпителий — rectal epithelium, неороговевающий многослойный эпителий — stratified non-squamous epithelium, нормальные ректальные вены — normal rectal veins.

Все это позволяет обоснованно считать, что NOD1- и NOD2-агонисты препарата «Постеризан» могут влиять на клетки с различной активностью. На фоне вялотекущего воспалительного процесса при внутреннем (и наружном) геморрое особо важным по его ограничению будут противовоспалительные эффекты, которые могут быть опосредованы следующими типами клеток: колоноциты, Трег, а также толерогенные ДК (тДК), способные секретировать основной противовоспалительный цитокин ИЛ-10 в ответ на действие NOD1- и NOD2-агонистов. При этом Трег вместе с тДК способны соответственно подавлять активность провоспалительных Т-клеток-эффекторов (Тэфф) и гранулоцитов прямо или опосредованно при контакте с ними. Кроме того, Трег могут индуцировать пролиферацию недифференцированных колоноцитов и последующую регенерацию ткани [30], усиливать выработку слизи и синтез нейроэндокринных факторов, целостность физического барьера за счет синтеза белков плотных контактов и препятствовать липополисахаридзависимой гибели колоноцитов (рис. 2) [31]. Также CD8⁺ T-клетки способны продуцировать ИЛ-10 через активацию NOD2-каскада, усиливая противовоспалительный эффект [32]. Наконец, увеличение потенциала Трег синтезировать ИЛ-10 дополнительно происходит благодаря ИЛ-2, синтезируемому врожденными лимфоидными клетками 3-го типа (ILC3) в ответ на ИЛ-1β, выделяемый макрофагами при их активации NOD2-лигандами [33]. Таким образом, БКС E.coli опосредованно может оказывать влияние на активность воспалительных процессов, развивающихся при геморрое и хроническом анально-кожном повреждении [19], воздействуя также через фибробласты и тканевые макрофаги раны, которые не только участвуют в элиминации поврежденных клеток, но и контролируют уровень синтеза факторов роста и цитокинов, т.е. процессов репарации и заживления [34].

Помимо эффектов, опосредованных колоноцитами и другими клетками слизистой оболочки, которые контактируют с люминальными компонентами препарата «Постеризан», нельзя исключать и прямого их воздействия на эндотелиальные клетки внутреннего геморроидального сплетения, также содержащие рецепторы NOD1 и NOD2 [35, 36].

Как было отмечено, проникновение компонентов E.coli препарата «Постеризан» происходит благодарю их размеру: плотные контакты между эпителиальными клетками формируют полупроницаемый барьер, позволяющий диффундировать веществам с массой меньше 600 Да парацеллюлярным транспортом [23, 24]. Это определяет влияние компонентов E.coli препарата «Постеризан» на клетки эпителиального и подслизистого слоя. В частности, целый ряд низкомолекулярных метаболитов E.coli способен взаимодействовать с различными рецепторами, сопряженными с G-белком (GPR) [25] и широко представленными в различных типах клеток, которые модулируют их активность (см. таблицу).

Следовательно, компоненты E.coli препарата «Постеризан» могут и обладать собственными биологическими эффектами, и приводить в области контакта к синтезу вторичных цитокинов и других молекул. Наконец, указанные компоненты E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать эффекты благодаря всасыванию в систему нижней полой вены и оттоку через грудной лимфатический проток, а также влиять на дофамин- и серотонинергические нервные окончания через оси «кишечник — головной мозг» и «кишечник — спинной мозг» [37], что может приводить к модуляции сосудистого тонуса и активности гладкой мускулатуры кишечника и сосудов [38—40].

В процесс репарации транзиторного эпителия также могут вовлекаться и мукозальные инвариантные Т-клетки (МИТ) [41], распознающие низкомолекулярные продукты синтеза витамина В₂ из E.coli в комплексе с клеточным МНС-I-подобным белком MR1 и синтезирующие ИЛ-17, который обусловливает последующую продукцию ими как провоспалительных цитокинов, так и белков для репарации и перестройки тканей, указывая тем самым, что процесс заживления реализуется в виде контролируемой реакции.

Таким образом, на основании современных концепций иммунобиологии аноректальной области можно считать, что биологически активные компоненты БКС E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать как положительные местные, так и системные эффекты, что углубляет понимание и обоснованность его применения при ГБ. Рассмотрим различные возможные варианты применения препарата «Постеризан» в клинической практике лечения ГБ.

Применение препарата «Постеризан» при лечении ГБ в клинической практике

Пациент Р. обратился в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета с жалобами на примесь крови к калу практически при каждой дефекации. Считал себя больным в течение 10 лет, когда впервые появились и стали прогрессировать указанные жалобы. Пациент неоднократно обращался за медицинской помощь, получал консервативное лечение с временным эффектом. При пальцевом осмотре определялись умеренно увеличенные геморроидальные узлы на 3, 5 и 11 часах условного циферблата мягкоэластичной консистенции, безболезненные при пальпации (рис. 3а), которые при натуживании не пролабировали и оставляли на перчатке следы крови.

По данным аноскопии: слизистая геморроидальных узлов эрозирована, инъецирована, контактно кровоточива.

Учитывая постоянное наличие примеси крови к калу, пациенту до начала лечения было рекомендовано выполнение колоноскопии, по результатам которой заболеваний толстой и прямой кишки обнаружено не было. Таким образом, пациенту был установлен диагноз «хронический геморрой II стадии».

Оптимальным методом лечения в этой ситуации является минимально инвазивное вмешательство в объеме лазерной вапоризации внутренних геморроидальных узлов с одномоментной их дезартеризацией, что и было предложено пациенту. Интраоперационно при ревизии анального канала у пациента определялись увеличенные внутренние геморроидальные узлы на 3, 5 и 11 часах условного циферблата, у каждого узла при пальпации четко определялась питающая артерия. Пациенту была выполнена дезартеризация геморроидальных узлов и лазерная вапоризация узлов, на каждый узел было дано 4 импульса по 3 с мощностью 8 Вт (рис. 3б). Проведенное оперативное лечение предполагает возникновение отека, асептического воспаления геморроидальных узлов в послеоперационном периоде, поэтому после операции пациенту было назначено лечение в объеме средств для нормализации стула, обезболивающих препаратов и местно — препарат «Постеризан форте» в виде свечей в течение 7 сут. При контрольном осмотре через 7 сут после операции было отмечено устранение отека тканей и видимых признаков воспалительной реакции. Пациент предъявлял жалобы на слабовыраженный болевой синдром с тенденцией к исчезновению, чувство тяжести в области заднего прохода. При пальцевом осмотре геморроидальные узлы были несколько увеличены, безболезненны при пальпации, на перчатке следов крови не оставалось. Для продолжения стимуляции и поддержания регенерации ткани геморроидальных узлов пациенту было назначено местное применение свечей «Постеризан» в течение 3 нед. Согласно имеющимся данным, срок реализации эффекта лазерной вапоризации геморроидальных узлов составляет от 4 до 6 нед, поэтому контрольный осмотр пациент был назначен через 6 нед от момента операции. При повторном визите пациент отмечал полное исчезновение болевого синдрома, примеси крови к калу, был полностью удовлетворен проведенным лечением. Геморроидальные узлы не были увеличены (рис. 3в), были безболезненны при пальпации, по данным аноскопии слизистая геморроидальных узлов не была изменена.

Пациент Д. обратился в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета с жалобами на примесь крови к калу, боль при дефекации, ощущение наличия инородного тела в области заднего прохода, выпадение геморроидальных узлов, требующее ручного вправления. Пациент считал себя больным в течение 5 лет, ему периодически проводилось консервативное лечение с временным положительным эффектом. При пальцевом осмотре у пациента определялись увеличенные внутренние и соответствующие им наружные геморроидальные узлы на 5 и 11 часах условного циферблата, увеличенный внутренний геморроидальный узел на 7 часах условного циферблата (рис. 4а). Указанные геморроидальные узлы пролабировали из анального канала при натуживании, при аноскопии слизистая геморроидальных узлов была отечна, инъецирована. Ранее пациенту по его собственной инициативе была выполнена колоноскопия, заболеваний толстой и прямой кишки не было выявлено. У пациента был диагностирован хронический комбинированный геморрой IV стадии. С пациентом обсудили все возможные варианты лечения, и было принято решение о проведении радикального хирургического лечения в объеме геморроидэктомии. Выбор основывался на ведущей жалобе пациента на выпадение геморроидальных узлов, значительном размере внутренних и наружных геморроидальных узлов. После стандартного предоперационного обследования пациенту была выполнена открытая геморроидэктомия по Миллигану—Моргану комплексов геморроидальных узлов на 5, 7 и 11 часах условного циферблата. Лекарственная терапия в раннем послеоперационном периоде у пациента проводилась по стандартной схеме, принятой в клинике, и включала в себя препараты для нормализации стула, системное и местное обезболивание, препарат «Постеризан форте» с гидрокортизоном для снятия отека, уменьшения воспаления и стимуляции регенерации тканей. При контрольном визите через 7 сут после операции пациент предъявлял жалобы на умеренно выраженный болевой синдром при дефекации, примесь сукровичного отделяемого к калу. При осмотре у пациента в области послеоперационных ран отмечались значительные разрастания грануляционной ткани, контактно кровоточивые, болезненные при пальпации (рис. 4б).

В дальнейшем в послеоперационном периоде для стимуляции и нормализации процесса регенерации тканей пациенту была назначена мазь «Постеризан» на срок 3 нед с контрольным осмотром через 14 и 30 сут. Через 4 нед после операции у пациента наблюдались полная эпителизация в области послеоперационной раны, купирование болевого синдрома и отсутствие примеси крови к калу (рис. 4в). Пациент был полностью удовлетворен проведенным лечением.

Заключение

Эффекты БКС E.coli как лечебного агента, применяемого для местной терапии ГБ, а именно уменьшение экссудации при воспалении, реализация ранозаживления, регенерация тканей, стимуляция иммунитета, подтверждены на практике. Опираясь на данные последних научных открытий в области активации врожденного и приобретенного иммунитета, можно говорить о разнообразном патогенетическом действии препаратов «Постеризан» и «Постеризан форте», содержащих БКС E.coli. На основании проведенного анализа был сделан вывод о реализации этих эффектов через сложные многофакторные и взаимодополняющие взаимодействия рецепторов клеток человека аноректальной области с микробными компонентами: NOD-лигандами, метаболитами, ферментами, белками теплового шока и нуклеиновыми кислотами, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и факторов регенерации колоноцитами, клетками анодермы, врожденного и приобретенного иммунитета, нейронами подслизистого сплетения в области транзиторного эпителия, а также и эндотелием геморроидального сплетения. На основании современных концепций можно считать, что биологически активные компоненты БКС E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать как положительные местные, так и системные эффекты, что углубляет понимание и обоснованность его применения при ГБ. Эффективность использования «Постеризана» и «Постеризана форте» подтверждается применением препаратов согласно показаниям в реальной клинической практике как в качестве консервативной терапии, так и после оперативных вмешательств.

Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Ацино Рус».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова, П.В. Царьков, Г.Ю. Кнорринг

Сбор и обработка материала — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова

Написание текста — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова, Д.Р. Маркарьян, Г.Ю. Кнорринг

Редактирование — Д.В. Исаков, П.В. Царьков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.