Введение
Исследованию функции эндотелия посвящено множество работ [1]. Большое количество исследований указывает на факт связи дисфункции эндотелия с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, сахарного диабета, опухолевых болезней, заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, панкреатит, гепатит, заболевания желчевыводящих путей) [2—5]. Это служит, по нашему мнению, доказательством того, что эндотелиальная дисфункция может играть существенную роль и в патогенезе формирования плеврального выпота. Чаще всего для неинвазивной оценки функции эндотелия используют методики прецизионной термометрии и плетизмографии [6—8]. Для повышения информативности исследования проводят различные влияющие на кровоток в тканях пробы наложением сосудистого жгута, охлаждением, нагреванием, опусканием конечности [6, 9, 10].
Цель исследования — изучение характера и степени дисфункции эндотелия у пациентов с плевральным выпотом различной этиологии методом тепловой кожной термометрии.
Материал и методы
Исследование эндотелиальной дисфункции проведено у 135 пациентов, проходивших лечение в хирургических торакальных стационарах городской клинической больницы №4 Перми и Пермской краевой клинической больницы по поводу различных заболеваний, осложненных плевральным выпотом. Женщин было на 10% больше, чем мужчин. Средний возраст пациентов составил 51,7±16,7 года. Для оценки свойств эндотелия у пациентов с плевральным выпотом изучали состояние кровотока в мелких сосудах путем локальной тепловой кожной термометрии. Измерение и регистраця данных выполнены с помощью аппарата «Микротест-100WF» (Пермь, Россия, РУ Росздравнадзора №ФСР 2012/14175) (рис. 1). Чувствительность прибора позволяла различать колебания температуры 0,001°C. Математическую обработку проводили с использованием компьютерного вейвлет-анализа (рис. 2).
Рис. 1. Фотография аппарата «Микротест» с датчиком колебаний тонуса сосудистой системы кожи.
Рис. 2. Интерфейс программы Microtest (схема).
Для определения реактивности сосудов микроциркуляторного русла использовали местный нагрев дистальной фаланги II пальца правой кисти. Датчик регистрации температуры располагали на тыльной поверхности этого же пальца. Измеряли температуру в течение 10 мин исходно и 10 мин после нагревания и достижения температуры 40°C. Колебания сосудистой стенки и их реакцию на изменение температуры на каждые 0,001°C регистрировали в виде кривой, которую подвергали компьютерному вейвлет-анализу (см. рис. 2). Изменения тонуса сосудистой стенки микроциркуляторных сосудов отражает спектральный анализ колебаний в диапазоне частот от 0,0095 до 2 Гц с выделением 3 поддиапазонов, характеризующих миогенную активность Km (0,05—0,14 Гц), нейрогенные колебания Kn (0,02—0,05 Гц ) и эндотелиальную функцию Ke (0,0095—0,02 Гц). В результате компьютерного вейвлет-анализа колебаний температуры в разных диапазонах рассчитывали соответствующие индексы: К эндотелиальный, К миогенный и К нейрогенный. В качестве группы сравнения обследованы 40 здоровых мужчин и женщин без сопутствующих заболеваний в возрасте от 23 до 36 лет. Для оценки тяжести коморбидных состояний, которые существенно влияют на функцию эндотелия, рассчитывали индекс Чарлсона [10].
Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы Statistica 10.0. Данные представлены в виде средней величины (М) и стандартного отклонения (σ). Если выборка принадлежала к нормальному распределению, использовали для парных сравнений t-критерий Стьюдента, а для множественных сравнений — тесты Бонферрони, Ньюмена—Кейлса, Даннета. Значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Всем 135 пациентам для биопсии плевры и уточнения диагноза (а некоторым больным — и химического плевродеза) выполнена видеоторакоскопия. Степень нарушений функции эндотелия изучена на 3—5-е сутки после операции. Интегральные показатели состояния микроциркуляторного русла Km, Kn, Ke сравнивали в группах больных, исходя из этиологии плеврита: 1-я группа включала больных со злокачественным плевральным выпотом (ЗПВ) — 65 (48,1%), 2-я — больных с воспалительным плевральным выпотом — 58 (43%), 3-я — больных с транссудатами — 12 (8,9%). Во 2-й группе у 15 больных был парапневмонический, у 11 — посттравматический, у 11 — панкреатогенный и у 21 — туберкулезный плеврит. В 3-й группе у 5 пациентов был гепатогенный, у 5 — кардиогенный, у 2 — нефрогенный плевральный выпот. Локальная тепловая кожная термометрия не выявила статистически достоверных различий в ответе тонуса микрососудов на нагревание при сравнении указанных групп (p=0,20—0,60) (табл. 1). Отсутствие значимых различий исследуемых параметров у больных и здоровых может быть связано с недостаточной чувствительностью использованной методики и зависимостью показателей от множества факторов.
Таблица 1. Индекс тепловой вазодилатации К в различных диапазонах частот
| Индекс | Группа сравнения (n=40) | 1-я группа (n=65) | 2-я группа (n=58) | 3-я группа (n=12) |
| К эндотелиальный | 4,21±2,40 | 4,01±2,58 | 3,69±1,95 | 4,85±2,93 |
| К миогенный | 4,06±2,57 | 4,14±2,35 | 3,19±1,86 | 5,01±3,25 |
| К нейрогенный | 3,70±2,29 | 3,56±2,06 | 4,21±2,34 | 4,34±2,83 |
| Чарлсона | 0 | 8,20±2,75 | 3,09±2,57* | 6,42±1,73* |
Примечание. * — p<0,05.
В то же время у 48 (35,6%) пациентов, страдающих сахарным диабетом и болезнями сердечно-сосудистой системы, оказывающими наибольшее влияние на функцию эндотелия, выявлено статически достоверное снижение индекса тепловой вазодилатации в эндотелиальном диапазоне (p=0,041) (табл. 2). У больных этой группы показатели индекса Чарлсона были самыми высокими в связи с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
Таблица 2. Показатели тепловой вазодилатации К в разных частотных диапазонах у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) и сахарным диабетом (СД)
| Индекс | Группа сравнения (n=40) | ССС + СД (n=48) | Без ССС + СД (n=87) |
| К эндотелиальный | 4,21±2,40 | 2,93±1,77* | 4,74±2,08 |
| К миогенный | 4,06±2,57 | 4,07±2,603 | 3,64±2,08 |
| К нейрогенный | 3,70±2,29 | 3,66±1,91 | 4,04±2,43 |
| Чарлсона | 0 | 8,15±2,94* | 4,98±3,32 |
Примечание. * — p<0,05.
Обсуждение
Эндотелий играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса синтезом и выделением разных продуцируемых им факторов релаксации сосудистой стенки, в том числе оксида азота, сосудорасширяющих простагландинов и эндотелий-зависимых факторов противоположного действия, таких как эндотелий-продуцируемые вазоконстрикторные медиаторы [11]. Термин «эндотелиальная дисфункция» обычно используют как характеристику нарушений эндотелий-зависимой вазодилатации, но он также включает нарушения содержания лейкоцитов, тромбоцитов и факторов регуляции состояний, приводящих к патологической активации эндотелия [12].
Многочисленными исследованиями показано, что одним из основных медиаторов плеврального выпота служит сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) [13, 14]. СЭФР, продуцируемый клетками рака легкого, играет важную роль в продукции плевральной жидкости, плевральной диссеминации опухоли, капиллярном неогенезе, а также в появлении метастазов в локорегионарных лимфатических узлах. Механизм развития этих проявлений опухолевой прогрессии различен [15]. Иммуногистохимическое исследование биоптатов плевры подтвердило, что фактор вырабатывается эндотелием и клетками опухоли и играет большую роль в ангиогенезе при злокачественном плеврите [16]. В эксперименте на кроликах установлено, что введение бевацизумаба, ингибитора СЭФР, существенно уменьшает экссудацию, проницаемость и адгезию плевры [13, 17]. В то же время ингибитор тирозинкиназы дасатаниб, применяемый при лечении миелолейкоза, нарушает сосудистую эндотелиальную проницаемость, приводит к накоплению плеврального выпота [18, 19]. Указанные факты подтверждают существенную роль дисфункции эндотелия в развитии экссудативного плеврита.
Кровоток в покое в тканях, в том числе в коже, может существенно различаться в разных областях тела и зависит от множества факторов — тонуса симпатической нервной системы, окружающей температуры, артериального давления, давления на сосуды, осмолярности тканей и др. [20]. Этим можно объяснить отсутствие статистически значимых различий между основными группами и группой сравнения при исследовании микроциркуляции с помощью локальной тепловой кожной термометрии II пальца кисти и пробы с нагреванием тканей. К факторам риска эндотелиальной дисфункции относятся гиперхолестеринемия, гомоцистеинемия, гипергликемия, гипертензия, курение, воспаление и возрастные изменения [21, 22]. Значимая эндотелиальная дисфункция выявляется уже при преддиабете и наследственной предрасположенности к нему [9, 23]. Обобщенная оценка заболеваний, сопровождаемых накоплением плевральной жидкости, не оказалась информативной для определения тяжести эндотелиальной дисфункции микрососудистого русла. У пациентов с сердечно-сусудистыми заболеваниями и сахарным диабетом отмечены нарушения регуляции сосудистого тонуса в эндотелиальном диапазоне за счет вазодилаторных механизмов, что подтверждает значение эндотелиальной дисфункции в формировании выпота.
Таким образом, эндотелиальная дисфункция относится к универсальным неспецифическим компонентам патогенеза многих патологических процессов, преимущественно сердечно-сусудистых заболеваний и сахарного диабета, и влияет на накопление плевральной жидкости. Исследование микроциркуляции с помощью локальной тепловой термометрии и компьютерного вейвлет-анализа не позволяет выявить различий при злокачественных, воспалительных и транссудативных плевральных выпотах. Одним из факторов накопления плевральной жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и/или сахарном диабете служат расстройства вазодилаторных механизмов регуляции сосудистого тонуса в эндотелиальном диапазоне.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.