Лечение больных механической желтухой опухолевой этиологии остается одной из сложнейших проблем хирургии ввиду высокого уровня послеоперационных осложнений и летальности, обусловленных наличием дисфункции печени и почек в предоперационном периоде из-за билиарной гипертензии [1—4]. С целью улучшения непосредственных результатов хирургического лечения этих пациентов многие авторы предлагают применять двухэтапную тактику лечения с выполнением наружного или внутреннего дренирования билиарного тракта [3, 5—7]. Для определения необходимой длительности декомпрессионного этапа лечения применяют как эмпирические временные периоды [8, 9], так и лабораторное исследование сыворотки крови, в первую очередь уровня общего билирубина [10, 11]. В то же время очевидно, что желчь как непосредственный продукт жизнедеятельности гепатоцитов является маркером их функционального состояния. С учетом того, что забор материала при наружном дренировании желчных протоков не представляет трудности и биохимические исследования выполняются повсеместно, оценка состава желчи является ценным диагностическим методом [12]. В литературе [13, 14] данному вопросу посвящены отдельные публикации, в том числе оценке при исследованиях желчи уровня билирубина, холестерина, мочевины. До настоящего времени не исследован вопрос оценки цитолитического синдрома на основании уровня маркеров цитолиза — аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в желчи, определения оптимального времени начала реинфузии желчи в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) после наружного дренирования.

Исследование базируется на оценке результатов лечения 179 пациентов с механической желтухой опухолевой этиологии, находившихся на госпитализации в Челябинской областной клинической больнице с 2009 по 2017 г. Критерий включения больных в исследование — наличие механической желтухи, вызванной опухолевым поражением в билиопанкреатодуоденальной зоне. Критерий исключения — наличие при поступлении в клинику гнойно-септических осложнений, требующих экстренного хирургического вмешательства. В исследование также не включали больных, которые имели общие противопоказания к хирургическому лечению или лечение которых ограничивалось только наружным дренированием желчных путей.

Исследование проходило в 2 этапа. Первым этапом (группа сравнения) проведен анализ 145 историй болезни пациентов, лечившихся в ЧОКБ № 1 с 2009 по 2013 г. Среди обследованных были 72 (49,7%) мужчины и 73 (50,3%) женщины в возрасте от 36 до 84 лет. Наиболее частой причиной механической желтухи являлась опухоль головки поджелудочной железы — 110 (75,9%) наблюдений. В остальных наблюдениях встречались рак терминального отдела общего желчного протока (ТООЖП) — 19 (13,1%) больных, рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки — 16 (11,0%). У 55 (37,9%) пациентов на момент начала лечения диагностирован рак IV стадии, у 58 (40,0%) пациентов — III стадии, у 27 (18,6%) — II стадии и только у 5 (3,4%) — I стадии. Все пациенты подверглись различным видам хирургического вмешательства. В 116 (80,0%) наблюдениях проведены паллиативные операции формирования обходных желчеотводящих анастомозов, радикальная операция панкреатодуоденальной резекции (ПДР) выполнена у 29 (20,0%) больных.

Вторым этапом (34 больных — основная группа) выполнено проспективное исследование. В отличие от группы сравнения у них проведено дополнительное биохимическое исследование желчи, получаемой из декомпрессионного дренажа перед операцией, и сформулированы более определенные критерии сроков желчной декомпрессии и возврата желчи в ЖКТ. Реинфузию желчи в основной группе больных начинали на 5-е сутки после декомпрессии. Разгрузочный этап в данной группе пациентов длился в среднем 13,1±2,3 сут, критериями его окончания считали уровень билирубинемии 50 мкмоль/л и менее при планировании радикальной операции и менее 80 мкмоль/л при предполагаемом билиодигестивном шунтировании, а также уровень АСТ и АЛТ в сыворотке крови менее 60 МЕ/л.

Изучены результаты анализов желчи, взятой у 34 больных, из них 19 (55,9%) — мужчины. Возраст пациентов варьировал от 41 года до 87 лет. Среди опухолей, вызвавших механическую желтуху, преобладал рак головки поджелудочной железы — 25 (73,5%) наблюдений, реже встречались рак ТООЖП — 3 (8,8%), рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки — 6 (17,6%). По распространенности опухолевого процесса ранние стадии (I—II) зарегистрированы у 7 (20,6%) больных, у остальных были местнораспространенные и генерализованные формы злокачественных новообразований (ЗНО). Радикальные операции выполнены у 7 (20,6%) больных, обходные билиодигестивные анастомозы — у 27 (79,4%).

Таким образом, обе исследуемые группы были сравнимы по полу, возрасту, локализации и стадиям ЗНО, объему хирургических вмешательств (p>0,05). Всем пациентам обеих групп перед хирургическим вмешательством выполнены различные способы наружной желчной декомпрессии с последующим возвратом желчи в ЖКТ, проведено комплексное лабораторное и инструментальное обследование. В ЧОКБ № 1 больные поступали как на высоте механической желтухи, так и с уже выполненным наружным дренированием желчных протоков в лечебных учреждениях 1—2-го уровня. В ЧОКБ № 1 для купирования желтухи были проведены чрескожная чреспеченочная холангиостомия — 51 (28,5%) наблюдение, лапароскопическая холецистостомия — 42 (23,5%). В медицинских организациях 1—2-го уровня выполнена холецистостомия из минидоступа у 82 (45,8%) больных; 4 (2,2%) пациента поступили после предварительно произведенной лапаротомии и наружного дренирования общего желчного протока. В послеоперационном периоде оценивали количество специфических и общехирургических осложнений, летальных случаев в различных группах, а также связь данных показателей с результатами предоперационных обследований.

Исследовали сыворотку крови и желчь, полученную из дренажа. Определяли уровень общего и прямого билирубина крови, концентрацию АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови, а также уровень общего белка. Аналогичные показатели оценивали в желчи на различных этапах декомпрессии. Оценку лабораторных показателей проводили на аппарате Cobas Integra 400. Уровень АСТ и АЛТ определяли кинетическим методом с набором реагентов IFCC, without P5P (метод без перидоксальфосфата), ЩФ — кинетическим методом с образованием паранитрофенола, общего белка — диуретановым методом, а общего и прямого билирубина — с помощью диазометода. Помимо лабораторных показателей, на различных этапах декомпрессии и реинфузии желчи оценивали наличие диспептических явлений (снижение аппетита, тошнота, рвота, расстройство стула) и токсической энцефалопатии (головная боль, сонливость, головокружение, общая слабость). Оценка диспептических симптомов базировалась на результатах опросника качества жизни GSRS (русскоязычная версия) [15]. Опросник позволял оценить различные гастроэнтерологические синдромы: AP — синдром абдоминальной боли, IS — диспептический синдром, DS — диарейный синдром, CS — констипационный синдром и суммарный результат. Степень выраженности симптомов варьировала от 0 баллов (не беспокоит), до 6 баллов (очень сильный дискомфорт). Тяжесть симптомов энцефалопатии оценивали с помощью описательной шкалы симптомов (оценка сознания, интеллекта, поведения, нейромышечных расстройств) [16]. Единая электронная база данных создана в программе Microsoft Excel 2010. Математическая обработка результатов выполнена с помощью программы IBM SPSS Statistics 17.0. Для описания количественных признаков с нормальным распределением использовали среднее арифметическое значение и среднее стандартное отклонение, статистическую обработку данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. При малых объемах выборки и непараметрическом распределении применялся U-критерий Манна—Уитни. Для выявления взаимосвязи признаков проводили регрессионный анализ и расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически достоверными различия принимались при p<0,05.

В группе сравнения сроки дренирования составили от 2 до 28 сут, в среднем 17,2±7,6 сут. Количество отделяемой желчи в сутки варьировало от 100 до 1500 мл, в среднем 720,9±322,1 мл. Желчь начинали возвращать в ЖКТ через назоинтестинальный зонд практически сразу после дренирования, т. е. на 1—3-и сутки. Радикальные операции выполняли при уровне сывороточного билирубина от 16,0 до 120 мкмоль/л, паллиативные — от 20,2 до 258,4 мкмоль/л. В основной группе разгрузочный этап у пациентов длился 13,1±2,3 сут, критериями его окончания выступали уровень гипербилирубинемии при планировании радикальной операции менее 50 мкмоль/л, при предполагаемом билиодигестивном шунтировании менее 80 мкмоль/л, а также концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке крови менее 60 МЕ/л.

К специфическим послеоперационным осложнениям, непосредственно связанным с наличием механической желтухи и операцией в определенной анатомической зоне, отнесены острая печеночная и почечная недостаточность, острый послеоперационный панкреатит, гнойный холангит, билома. К неспецифическим общехирургическим осложнениям, возможным при любой абдоминальной операции, — несостоятельность швов анастомоза, перитонит, внутрибрюшные абсцессы, сепсис, внутрибрюшное кровотечение, пневмония, острый инфаркт миокарда, нагноение послеоперационной раны, эвентрация. Распределение послеоперационных осложнений и летальности представлено в табл. 1.

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что количество и частота специфических послеоперационных осложнений достоверно ниже в основной группе, чем в группе сравнения, как при радикальных, так и при паллиативных операциях (р<0,05). Частота общехирургических послеоперационных осложнений при обширных радикальных операциях достоверно выше в группе сравнения (р<0,05), в то время как при выполнении обходных билиодигестивных анастомозов статистически достоверной разницы в частоте осложнений не получено (р>0,05). Общее число осложнений в группе сравнения (55—37,9%) также оказалось достоверно больше, чем в основной группе (9—26,5%) (р<0,05).

В группе сравнения зарегистрировано 2 летальных исхода после радикальных операций (ПДР): в одном случае — острый панкреатит культи поджелудочной железы, вторичная несостоятельность панкреатоэнтероанастомоза, перитонит, абдоминальный сепсис; во втором случае — острая печеночно-почечная недостаточность, пневмония с исходом в полиорганную недостаточность. Летальность после радикальных операций в группе сравнения составила 6,9%. После паллиативных операций в группе сравнения отмечено 6 (5,2%) летальных исходов. Таким образом, общая послеоперационная летальность в группе сравнения составила 5,5%.

В основной группе после радикальных операций летальных исходов не было, после наложения обходных анастомозов умер 1 (2,9%) пациент от гнойного холангита и абдоминального сепсиса. Таким образом, общий уровень летальности в основной группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

При анализе послеоперационных результатов группы сравнения вычислены средние значения лабораторных показателей перед хирургическим вмешательством и прослежена их связь с исходами лечения. При проведении регрессионного анализа и расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена выявлена сильная прямая корреляционная связь между уровнем гипербилирубинемии (ρ=0,943; p<0,05) и уровнем гиперферментемии (ρ=0,932; p<0,05) накануне хирургического вмешательства, с одной стороны, и уровнем послеоперационных осложнений — с другой. Причем в случае с ферментемией функция имела линейный восходящий вид, а в отношении гипербилирубинемии зависимость носила нелинейный характер.

После радикальных операций скачок уровня послеоперационных осложнений с 42,1 до 66,7% отмечен при исходной гипербилирубинемии более 50 мкмоль/л. После выполнения обходных билиодигестивных анастомозов критическим уровнем предоперационной гипербилирубинемии считали 80 мкмоль/л, после чего уровень осложнений увеличивался с 11,1 до 37,5% (p<0,05) (см. рисунок).

При проведении математической обработки данных основной группы больных вычислена средняя концентрация исследуемых параметров в сыворотке крови и желчи. Значения некоторых показателей в желчи не имеют общепризнанных норм. С учетом отсутствия в литературе данных о нормальных значениях уровня ферментов желчи вычислены средние значения данных показателей в пробах при нормальном значении билирубина крови, т. е. при отсутствии синдрома механической желтухи. Так, диапазон концентрации АСТ составил 5—8,8 ЕД/л, АЛТ — 0—2,6 ЕД/л, ЩФ — 1065—2828 ЕД/л. Следует отметить, что, за исключением билирубина и ЩФ, средние значения изучаемых параметров выше в сыворотке крови. При этом среднее значение общего билирубина желчи в 3 раза превышает норму для печеночной желчи (170—340 мкмоль/л [17]), а в сыворотке крови — более чем в 8 раз. При сопоставлении показателей крови и желчи выявлена обратная средняя связь по ЩФ и обратная сильная связь по уровню холестерина (табл. 2).

Построение функции концентрации ЩФ ко времени декомпрессии показывает обратно пропорциональную связь уровня данного фермента в сыворотке крови и желчи пациентов. Таким образом, снижение концентрации ЩФ и холестерина желчи ниже нормы может служить дополнительным диагностическим тестом функционального состояния печени. Концентрация АЛТ и АСТ желчи изменяется незначительно, что не позволяет использовать их в диагностических целях. Следует отметить, что уровень ЩФ принимает близкие к норме значения (не более 60 МЕ/л) к 13,63±2,39-м суткам декомпрессии. После декомпрессии снижение концентрации общего билирубина крови имеет линейный вид. В желчи с 1-х по 4-е сутки концентрация общего билирубина повышается, снижение начинается на 5,33±0,70-е сутки.

При раннем введении желчи в ЖКТ (1—2-е сутки) 26 (17,9%) больных отметили дискомфорт от умеренного (2 балла) до сильного (5 баллов) по диспептическому и диарейному синдромам шкалы GSRS. При введении желчи после начала снижения уровня общего билирубина желчи на наличие таких симптомов указали 4 (11,8%) больных, при этом уровень дискомфорта оценивался пациентами от 1 балла (незначительный) до 3 (средний) (p<0,05). У 24 (16,6%) пациентов в группе сравнения отмечены признаки токсического поражения ЦНС: у 15 (10,3%) латентная стадия энцефалопатии, у 6 (4,1%) — I стадия и у 3 (2%) — II стадия. При введении желчи после начала снижения уровня общего билирубина желчи наличие подобных симптомов отмечено у 4 (11,8%) больных: латентная стадия у 3 (8,8%), I стадия у 1 (2,1%) (p<0,05). По нашему мнению, это является показателем токсичности желчи в первые дни после наружного дренирования желчных протоков у больных механической желтухой. Таким образом, реинфузия желчи должна проводиться на 5,33±0,70-е сутки декомпрессии билиарного тракта, а до этого момента отведенную желчь следует утилизировать.

Определение срока выполнения операции при опухолях панкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой, с предварительной желчной декомпрессией, до сих пор не имеет четких и однозначных критериев. Большинство авторов [3, 9, 14] ориентируются на нормализацию или снижение показателей общего и прямого билирубина сыворотки крови и трансаминаз. Более того, нет единого мнения о допустимых границах уровня общего билирубина сыворотки крови перед оперативным вмешательством [2]. Одни авторы считают таким уровнем 60 мкм/л перед радикальными операциями и 120 мкм/л перед паллиативными [3], другие полагают, что противопоказанием для радикальной операции является уровень билирубина более 275 мкм/л и одновременно указывают, что уровень билирубина вообще не повлиял на количество послеоперационных осложнений и летальных исходов [18]. Встречаются совершенно разнородные рекомендации по значению «показателя принятия решений» — от 35 до 300 мкм/л и более [3, 4, 11, 14, 19—21]. В связи с этим необходимо и дальше изучать этот вопрос для поиска дополнительных критериев нормализации гомеостаза перед выполнением оперативного вмешательства. Представленная методика исследования биохимических показателей желчи может, на наш взгляд, служить дополнительным критерием определения сроков предоперационной желчной декомпрессии и возврата желчи. Кроме того, она легко тиражируется и может быть выполнена в любой биохимической лаборатории при наличии типового оборудования. В настоящее время исследование желчи выполняется в трех клиниках Челябинска. Анализ проб желчи, проведенный в нашем исследовании, выявил, что желчь после наружного дренирования билиарного тракта в первые дни после разгрузки с крайне высоким содержанием в ней билирубина, является токсичной для организма. Для более быстрого снижения концентрации билирубина в тканях организма и соответственно уменьшения клинических проявлений токсичных свойств билирубина реинфузию желчи в ЖКТ следует начинать на 5—6-е сутки после декомпрессии.

Таким образом, с учетом отмеченной нами корреляционной связи повышенной концентрации маркеров цитолиза в сыворотке крови и уровня послеоперационных осложнений можно сделать вывод, что оптимальная продолжительность декомпрессионного этапа хирургического лечения составляет не менее 13—14 сут. Критерием окончания декомпрессионного этапа является также уровень общего билирубина крови менее 80 мкмоль/л при планировании симптоматической операции и менее 50 мкмоль/л при радикальной операции. При использовании предложенной тактики хирургического лечения отмечено снижение уровня послеоперационных осложнений с 37,9 до 26,5% и летальности с 5,5 до 2,9%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова, Е.И. Абрамов

Сбор и обработка материала — Е.И. Абрамов, Е.В. Ожигина

Статистическая обработка — Е.И. Абрамов

Написание текста — Е.И. Абрамов

Редактирование — С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Шестопалов С.С. — д.м.н., ведущий хирург ЧОКБ, ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»; https://orcid.org/ 0000-0002-4836-8491

Михайлова С.А. — д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница №2», главный врач; ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; https://orcid.org/0000-0002-4383-3278

Абрамов Е.И. — врач-хирург, врач-онколог отделения абдоминальной онкологии Клиники ГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; https://orcid.org/0000-0001-6629-9840

Ожигина Е.В. — старший лаборант НИИ иммунологии ФГБОУ ВО УЮГМУ Минздрава России; https://orcid.org/0000-0002-5835-2311

Shestopalov S.S. — https://orcid.org/ 0000-0002-4836-8491

Mikhailova S.A. — https://orcid.org/0000-0002-4383-3278

Abramov E.I. — https://orcid.org/0000-0001-6629-9840

Ozhigina E.V. — https://orcid.org/0000-0002-5835-2311