Проблема неврологических осложнений (НО) после кардиохирургических вмешательств сохраняет свою актуальность, несмотря на внедрение в практику современных высокотехнологических методик хирургического лечения, анестезиологического обеспечения и искусственного кровообращения (ИК). В настоящее время очевидными являются многофакторность развития НО, а также большая эффективность профилактики и ранней диагностики церебральных нарушений. Однако до настоящего времени не разработаны единые подходы, направленные на предотвращение развития Н.О. Обсуждается также значимость различных периоперационных предикторов церебральных нарушений, на основании которых могут быть разработаны протоколы профилактики и ранней коррекции, НО в кардиохирургии.

Цель исследования — изучить взаимосвязьпослеоперационной когнитивной дисфункции с потребностью в дополнительной послеоперационной седации, а также с клиническими и лабораторными данными периоперационного периода, в том числе с показателями электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и динамикой воспалительных и нейрональных биомаркеров, оценить их информативность как предикторов развития, НО у кардиохирургических больных.

Обследованы 22 пациента (16 мужчин и 6 женщин), средний возраст 62±0,7 года, функциональный класс (ФК) по NYHA 3,4±0,3, оперированных в условиях ИК (длительность ИК — 90±1,6 мин, ишемии миокарда — 62±1,3 мин), 81,8% пациентам выполнили аортокоронарное шунтирование (АКШ) 3,2±0,2 артерий, 4,6% — протезирование клапанов сердца и 13,6% — сочетанные оперативные вмешательства.

Методика анестезиологического обеспечения. Индукция анестезии: мидазолам — 0,1±0,02 мг/кг/пропофол — 1,1±0,08 мг/кг, фентанил — 7,1±0,3 мкг/кг, рокурониум — 0,9±0,03 мг/кг; поддержание анестезии: севофлюран — 0,7—2,4 об%, фентанил — 1,9±0,3 мкг/кг/ч, пропофол по методике TCI 1,5±0,1 мг/мл во время ИК, рокурониум — 0,3±0,03 мг/кг/ч.

Методика перфузии. Объемная скорость перфузии — 2,5 л/мин/м², непульсирующий режим, температурный режим 35,8—36,7 ºС. Пациентам выполнили кровяную кардиоплегию по методике Калафиори. Первичный объем заполнения аппарата ИК был стандартным — сбалансированный коллоидный 6% раствор тетраспан 1000 мл, раствор стерофундин ИЗО — 250 мл, раствор маннита — 150 мл и 5% раствор NaHCO₃ — 100 мл.

Всем больным выполнили предоперационное дуплексное исследование брахицефальных артерий (БЦА) и провели стандартный инвазивный мониторинг гемодинамики: параметры центральной гемодинамики измеряли при помощи катетера Свана—Ганса и/или катетера PICCO (аппарат PICCO, Германия). Исследовали показатели сердечного индекса, глобальной фракции выброса, индекса глобального конечного диастолического объема, индекса внесосудистой воды легких, мониторинг глубины анестезии, основанный на анализе электроэнцефалограммы (ЭЭГ) при воздействии вызванных слуховых потенциалов AAI (аппарат Alaris, Германия).

Во всех случаях проводили интраоперационный неинвазивный билатеральный мониторинг оксигенации кортикального отдела головного мозга (ГМ) в режиме реального времени аппаратом INVOS 3100 («Somanetics», США). Методика основана на принципе оптической спектроскопии с применением инфракрасного света с диапазоном от 650 до 1110 нм.

Всем пациентам проводили ЭЭГ до и через 5 дней после операции на анализаторе функций мозга Нейровизор-24 фирмы БИОСС, с использованием приложения Neurotravel EEG Monitor and Recording System ATES. При анализе ЭЭГ выделяли такие параметры, определяемые данным методом, как наличие дисфункции срединных структур и ствола ГМ, наличие зафиксированной эпиактивности и асимметрии полушарий; ирритацию или раздражение мозговых структур, что представляет собой сигнал, имеющий десинхронизированный характер с наличием большого числа β-колебаний высокой частоты и амплитуды, а также пиков и острых волн; также анализировали наличие признаков корковой дисфункции.

Всем пациентам проведено тестирование нейрокогнитивных функций (НКФ) за 1-е сутки до и на 3-и сутки после операции. Тестирование проводили при помощи тестов «Краткая шкала оценки психического статуса» (Mini Mental State Examination — MMSE) [1], теста «Батарея лобной дисфункции» (Frontal Assessment Battery — FAB) [2] и теста рисования часов [3].

В день операции проводили катетеризацию луковицы внутренней яремной вены (ВЯВ) для забора проб в оттекающей от ГМ венозной крови. Катетер устанавливали ретроградно. Пункцию луковицы проводили через ВЯВ под местной анестезией 2% раствором лидокаина по методике В.В. Щедренок [4]. В пробах анализировали параметры кислотно-основного состояния (РО₂, PCO₂, Sat, рН, ВЕ, глюкоза, лактат на приборе RapidLab1265 фирмы «Siemens»), маркеры системного воспалительного ответа (интерлейкины (IL-1 β, IL-6, IL-18, TNF α), оксид азота (NO) и маркеры нейронального повреждения (нейрон-специфичекую энолазу (NSE), белок S-100).

Количественное определение IL-1β, IL-6, TNF α определялось иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе IMMULITE с использованием тест-систем фирмы «Siemens». Для оценки NO, S-100, IL-18 использовали иммуноферментный анализ. Для определения NO применяли набор фирмы «RnDSystems», S-100 — FUJIREBO Diagnostics AB, IL-18 — Bender Medsystems.

Показатели центральной гемодинамики, церебральной оксиметрии, глубины анестезии, лабораторные показатели артериальной и венозной крови анализировали также на этапах T0 — до операции, T1 — 30 мин ИК, T2 — по окончании ИК, Т3 — на утро после операции в отделении реанимации.

Также анализировали данные пред- и послеоперационного обследования. Статистическую обработку данных проводили при помощи методов непараметрической и параметрической статистики, различия считали статистически значимыми при р<0,05, учитывая небольшое количество наблюдений, также анализировали тенденции различий р≤0,1.

Анализировали проявления ранней послеоперационной энцефалопатии (ЭП). Разделение на группы с ранней ЭП и без нее выполняли согласно клиническим данным непосредственного послеоперационного периода. К группе ранней ЭП (n=10) отнесли пациентов, у которых отметили неадекватное пробуждение (с очевидной когнитивной дисфункцией, астенизацией, возбуждением, отсутствием продуктивого контакта, негативизмом и т. д.), потребовавшее дополнительной послеоперационной седации и/или продления периода послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Эти проявления быстро регрессировали в течение 1-х послеоперационных суток у 90% больных, отнесенных нами к группе ранней ЭП.

При анализе исходных ЭЭГ выявлено, что для большинства больных характерно наличие умеренно выраженных общемозговых изменений как в группе с ЭП, так и без нее. При анализе исходной ЭЭГ в группе ЭП зарегистрированы более частые, чем в группе без ЭП, признаки исходной дисфункции срединных структур и ствола мозга (р=0,09), корковой дисфункции (р=0,08) и наличие очагов эпиактивности (р=0,13). Остальные исходные показатели ЭЭГ в группах не отличались. При этом в послеоперационном периоде отмечены достоверные отличия в выраженности общемозговых изменений (р=0,03), асимметрии полушарий (р=0,02), корковой дисфункции (р=0,02) и эпиактивности (р=0,03) в группе Э.П. Также выявлено, что в группе без ЭП показатели ЭЭГ до и после операции практически не различались, тогда как у больных с ранней ЭП отметили тенденцию к ухудшению большинства показателей ЭЭГ в послеоперационном периоде (табл. 1).

При анализе исходных отличий в группах с ЭП и без нее выявили, что больные с ЭП были достоверно старше пациентов без ЭП, чаще имели сопутствующие стенозы внутренней сонной артерии (ВСА), состояние их характеризовалось более высоким баллом по шкале EuroSCORE. Также выявлена тенденция к низким показателям общего белка плазмы в группе ЭП и высокому содержанию глюкозы в оттекающей от ГМ венозной крови (табл. 2).

Проанализировали данные тестирования НКФ больных обеих групп до и после операции (1 — до операции, 2 — после операции). При сравнении групп выявили отсутствие достоверных различий в исходных данных тестирования. При послеоперационном тестировании выявили тенденцию к ухудшению результатов тестов у больных с ранней ЭП (табл. 3). При сравнении результатов тестирования до и после операции внутри каждой группы выявили значимое ухудшение результатов теста FAB в группе с ЭП (р=0,06) и тенденцию к ухудшению результатов MMSE и теста часов, тогда как в группе больных без ЭП такой динамики отмечено не было.

При анализе выявили отличия в периоперационных клинических и лабораторных данных у пациентов обеих групп. В группе больных с ЭП на этапе введения протамина было достоверно более низкое диастолическое артериальное давление (ДАД), больший уровень лактата в венозной крови и больший процент прироста содержания S-100 относительно исходного уровня в оттекающей от ГМ крови (табл. 4).

Также на этапе введения протамина выявили тенденции к меньшей GEF и большему GEDI в группе ЭП, большему уровню белка S-100 и NSE в оттекающей от ГМ крови в данной группе. На утро после операции в группе ЭП был достоверно выше уровень глюкозы в оттекающей от ГМ крови, также отмечена тенденция к большему содержанию белка S-100 на этом этапе (см. табл. 4).

Проанализировали типичную динамику биомаркеров в оттекающей от ГМ венозной крови в периоперационном периоде, а также различия данных показателей в группах с ранней ЭП и без нее.

При оценке периоперационной динамики IL-6 выявили достоверное увеличение уровня данного цитокина на этапах 30 мин ИК по сравнению с исходом (р<0,001), на 30 мин ИК и после протамина (р=0,001), а также значимое снижение уровня данного показателя на утро 1-х суток в сравнении с этапом после протамина (р=0,005). Достоверных отличий уровня IL-18 относительно исхода и между другими этапами выявлено не было (рис. 1).

Выявили достоверные отличия в уровне NO исходно и NO на утро 1-х послеоперационных суток (р=0,012), также NO после протамина и NO на утро 1-х послеоперационных суток (р=0,025). В динамике отмечено снижение данного показателя относительно исходных значений. При анализе периоперационной динамики TNF-α определили его достоверное повышение относительно исхода на этапе после протамина (р=0,007). На утро 1-х послеоперационных суток значения данного показателя возвращались практически к исходному уровню (рис. 2).

При анализе динамики нейрональных маркеров NSE и S-100 были выявлены достоверные отличия их уровней на следующих этапах: NSE исходно и NSE 30 мин (р=0,027), NSE исходно и NSE на утро 1-х послеоперационных суток (р=0,039), уровень NSE увеличивался в сравнении с исходом. S-100 исходно и S-100 30 мин ИК (р<0,001), S-100 исходно и S-100 после протамина (р=0,001), S-100 после протамина и S-100 на утро 1-х послеоперационных суток (р=0,007). В динамике отмечено увеличение данного показателя относительно исходных значений. На утро 1-х послеоперационных суток значения S-100 возвращались практически к исходному уровню в сравнении с этапом после протамина (рис. 3).

При анализе динамики лактата в оттекающей от ГМ крови выявили значимое увеличение его уровня на этапах операции в сравнении с исходом (р=0,002). Достоверное увеличение лактата в сравнении с начальным этапом зафиксировали и на утро первых послеоперационных суток (р=0,010) (рис. 4).

При сравнении в группах уровней биомаркеров выявили достоверные отличия только одного показателя — белка S-100, он был достоверно выше в группе больных с ЭП на этапе после протамина (р=0,036) (рис. 5).

Выявили достоверное влияние некоторых клинических и лабораторных показателей на интраоперационную динамику нейрональных маркеров. Так, исходные показатели красной крови продемонстрировали высокую обратную корреляцию с уровнем повышения провоспалительного цитокина IL-6 на этапе постперфузионного периода. Также была выявлена обратная средняя взаимозависимость уровня NO и IL-6, а также IL-6 и РО₂ в оттекающей от ГМ венозной крови (табл. 5).

При анализе выявили достоверные корреляции некоторых интраоперационных факторов и уровня нейрональных маркеров на первые послеоперационные сутки (табл. 6).

Выявили среднюю обратную достоверную взаимозависимость исходного уровня NSE и величины NО на утро 1-х послеоперационных суток, а также влияние интраоперационного сдвига рН на уровень NSE. Величина IL-18 на 1-е сутки имела обратную среднюю достоверную зависимость от уровня венозной оксигенации и исходного гематокрита.

При анализе взаимозависимости интраоперационных показателей выявили, что уровень исходного и интраоперационного гематокрита достоверно влияет на показатель церебральной оксиметрии. Также подтвердилась обратная взаимосвязь таких показателей, как IL-6 и NO, IL-6 и РО₂v, IL-18 и уровень гемоглобина крови на разных этапах исследования. Отмечены прямые достоверные умеренные корреляции таких специфических нейрональных маркеров, как S-100 и NSE, а также прямая взаимосвязь уровней IL-6 и IL-18 (табл. 7).

Итак, выявили периоперационную динамику биомаркеров в оттекающей от ГМ венозной крови: для IL-6, TNF-α, NSE, S-100 и лактата характерно интраоперационное повышение показателей относительно исхода с их последующим снижением практически до нормы к утру 1-х послеоперационных суток; единственным достоверным отличием уровня биомаркеров в группах с ЭП и без нее был показатель белка S-100. Отмечена отрицательная динамика уровня NO к утру 1-х послеоперационных суток. Помимо этого выявили достоверную взаимосвязь различных биомаркеров: отрицательную NO и IL-6, NO и NSE, а также влияние провоспалительных интерлейкинов на уровень венозной оксигенации. Выявили прямую взаимосвязь провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-18, а также нейрональных биомаркеров NSE и S-100.

Ранняя активизация пациентов после кардиохирургических вмешательств за последние 15 лет стала «золотым стандартом» ведения послеоперационного периода. Экстубация трахеи в течение 6 ч после оперативного вмешательства способствует профилактике различных послеоперационных осложнений [5, 6]. Безусловно, активизация пациентов должна производиться на фоне нормотермии, исключения послеоперационного кровотечения, при отсутствии прогрессирующих дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностей. В нашем исследовании эти условия были соблюдены, а препараты для анестезии и их дозы были стандартизованы с учетом массы тела и не отличались в группах. Современные препараты для анестезии обладают высокой управляемостью с возможностью быстрого прекращения анестетического эффекта, что дает возможность проводить экстубацию трахеи в максимально ранние сроки после операции.

Однако, несмотря на внедрение современных методик анестезии и совершенствование хирургической техники, момент пробуждения больного является непрогнозируемым и различным по своим клиническим проявлениям. Достаточно часто восстановление сознания пациентов происходит с элементами ЭП, что требует временной послеоперационной седации. Обычно необходимости дополнительной кратковременной седации не придается большого значения, поскольку данное состояние быстро регрессирует. Чаще всего в литературе [7] обсуждают не причины, приведшие к необходимости послеоперационной седации, а оптимальные препараты для ее проведения.

При этом, по нашим данным, эпизоды неадекватного пробуждения являются неким маркером повреждения ГМ, несмотря на то, что они не заканчиваются развитием тяжелых Н.О. Именно у данной группы пациентов было зарегистрировано ухудшение данных ЭЭГ в послеоперационном периоде, а также худшие результаты тестирования НКФ. Возможно, раннюю ЭП можно рассматривать как первую и наиболее показательную манифестацию послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД).

Ранее уже были выполнены работы [8], в которых функциональный неврологический дефицит был подтвержден данными ЭЭГ. Особенно информативны данные ЭЭГ, с точки зрения диагностики скрытой эпиактивности, которая характерна примерно для 3% больных после операций с И.К. Несмотря на это, применение метода скорее имеет научный интерес, а внедрение его в клиническую практику является нерентабельным [9].

В последнее время все больше внимания в литературе уделяют именно развитию ПОКД как осложнения, значимость которого ранее недооценивали. Этот вариант, НО часто не приводит к удлинению госпитализации и остается нераспознанным для медицинского персонала. При этом известно, что ПОКД ухудшает качество жизни больных и даже приводит к прогрессированию деменции в отдаленном послеоперационном периоде [10, 11]. Часто единственным способом диагностики ПОКД является тестирование НКФ [12].

Причины ПОКД широко обсуждают в медицинской печати, при этом одним из ведущих факторов патогенеза считают развитие системной воспалительной реакции (СВР) в ГМ [13, 14]. В нашем исследовании выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов в оттекающей от ГМ крови, а значимость этого была подтверждена однонаправленным повышением уровня маркеров нейронального повреждения.

Помимо клинических факторов, которые подвергаются анализу в качестве предикторов развития ПОКД, ведутся поиски информативных биохимических маркеров, отражающих степень нейронального повреждения и обладающих прогностической ценностью. Наиболее общепринятыми маркерами повреждения ГМ являются протеин S-100 и нейрон-специфическая энолаза (neuron-specific enolase —NSE).

S-100 — группа нейроспецифичных кальций-связывающих белков, обеспечивающих функциональный гомеостаз и системную регуляцию деятельности ЦНС. Существует большое количество исследований [15], в которых изучается возможность использования белков S-100 в качестве маркера разнообразных патологических состояний ЦНС: ишемических и геморрагических инсультов, черепно-мозговой травмы, эпилепсии, демиелинизирующих заболеваний. Увеличение концентрации S-100 в спинномозговой жидкости и плазме является маркером повреждения головного мозга. При раннем определении содержание S-100 отражает степень повреждения мозга. Исследования S-100 полезны как для мониторинга, так и для определения прогноза течения заболевания. Раннее определение и контроль уровня S-100, а также одновременные исследования S-100 и NSE позволяют выявить и подтвердить наличие повреждений ГМ на ранней стадии, когда возможно успешное лечение. Ряд исследований [15, 16] показывает участие этого белка в регуляции обучения и запоминания.

В 1996 г. S. Westaby и соавт. [17] было предложено использовать S-100 в качестве маркера раннего нейронального повреждения после кардиохирургических операций в условиях И.К. Дальнейшие исследования периоперационных изменений уровня S-100, а также более специфической фракции S-100β показали характерную динамику. В течение первых минут после начала ИК концентрация этих белков в сыворотке крови начинает нарастать и достигает наибольшего значения по окончании перфузии, после чего постепенно снижается в течение первых дней после операции. Замедление снижения концентрации S-100 у пациента в послеоперационный период говорит о наличии осложнений и повреждении клеток мозга. Кроме того, было показано, что при развитии послеоперационных неврологических осложнений уровеньS-100 был статистически значимо выше, чем у пациентов без осложнений, что совпадает с данными нашего исследования [16, 18—20].

Было описано, что на уровень S-100 при операцияхс ИК могут влиять гипотермия, продолжительность ИК и степень гемодилюции [21, 22]. Мы получили сходные результаты о достоверной взаимосвязи уровня нейрональных биомаркеров, величины гемоглобина и гематокрита и связанного с ними показателя церебральной оксигенации.

Наравне с белком S-100 в качестве маркера нейронального повреждения часто используется NSE — внутриклеточный фермент, активно участвующий в энергетическом метаболизме Г.М. Согласно данным литературы [23], его уровень в сыворотке крови имеет тенденцию к повышению после операций в условиях ИК, при этом положительно коррелируя с длительностью И.К. Описана тенденция к повышениюNSE в сочетании с S-100 после АКШ без ИК у пациентовс исходнымстенозом БЦА [24]. Нами отмечена сходная с изменениями S-100 динамика уровня NSE, что соответствует результатам некоторых исследований [25], однако достоверныхразличийв уровне NSE у пациентов с, НО и без них в нашем исследовании не получено [20].

Эндотелиальная дисфункция и нарушение целостности гематоэнцефалического барьера являются важнейшими патогенетическими звеньями повреждения ГМ. NO участвует в регуляции местного сосудистого тонуса, а в момент повреждения ГМ может оказывать, с одной стороны, нейропротективное, а с другой — токсическое действие на ткань ГМ, вызывая ее дополнительное повреждение [26]. Известно, что гиперпродукция NO сопровождает различные патологические процессы, такие как сепсис, инфекции, сахарный диабет и гипоксические состояния. При гиперпродукции NO происходит вазодилатация, усиливается сосудистая проницаемость, формируется отек и последующее развитие воспалительной реакции, помимо этого NO участвует в реализации окислительного стресса. Напротив, снижение активности оксида азота вызывает вазоконстрикцию и тромбоз [26]. Согласно полученным в нашем исследовании данным, уровень NO достоверно снижается в утру 1-х послеоперационных суток не только в сравнении с повышенным интраоперационным его уровнем, но и относительно исходных показателей, что может свидетельствовать о патологическим состоянии тонуса сосудов ГМ после операций с И.К. При этом далеко не все исследователи выделяют фактор дисрегуляции продукции NO как ответственный за развитие ПОКД [27].

Фактор некроза опухоли (TNF-α) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, способный запускать воспалительный каскад и участвовать в регуляции апоптоза клеток. На фоне гипоксии ЦНС его уровень значительно повышается в сыворотке крови. Увеличение значений TNF-α может служить ранним прогностическим признаком гипоксических изменений ГМ [28]. Была выявлена взаимосвязь выявляемой при магнитно-резонансном исследовании сниженной перфузии ГМ и повышением уровня TNF-α. Показано, что измерение TNF-α в ранний период после инсульта может быть использовано для прогноза конечного размера повреждения мозга. Кроме того, уровень TNF-α можно использовать для прогноза эффективности тромболитической терапии, риска развития геморрагических осложнений. В нашем исследовании было отмечено достоверное повышение уровня TNF-α в интраоперационном периоде, что свидетельствует о запуске СВР в ГМ в период ИК, однако на утро 1-х послеоперационных суток данный показатель снижался до нормы. Отсутствие достоверных отличий в группах с ЭП и без нее, возможно, связано с небольшим количеством наблюдений и требует дальнейшего изучения.

Основными источниками интерлейкина 6 (IL-6) являются Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки. Он относится к мультифункциональным цитокинам: стимулирует пролиферацию многих клеточных линий. Концентрация IL-6 повышена в острой фазе инсульта, уровень IL-6 коррелирует с размером повреждения мозга по данным компьютерной томографии. Степень повышения его уровня определяют для прогноза эффективности тромболитической терапии [28]. Выявленное в нашем исследовании достоверное увеличение уровня IL-6 в оттекающей от ГМ крови в интраоперационном периоде подтверждает развитие локальной СВР в период ИК, которая сохраняется в течение короткого времени и регрессирует менее чем за сутки.

Безусловно, целесообразность внедрения в рутинную клиническую практику определения как провоспалительных, так и нейрональных маркеров, едва ли является целесообразным, однако определение этих показателей можно оставить в арсенале клиницистов при развитии, НО для выявления значимости поражения ГМ, определения прогноза и эффективности лечения. Знание же динамики биомаркеров может быть полезным для понимания этиологической составляющей ПОКД и других НО.

Выявление взаимозависимостей уровня биомаркеров и клинико-лабораторных показателей периоперационного периода позволяет, основываясь на доступных в рутинной практике данных и своевременно корректируя их, осуществлять профилактику ПОКД. В первую очередь это относится к избеганию излишней гемодилюции, поддержанию нормальных значений КЩС и коррекции уровня церебральной оксигенации, что доказало свою эффективность в профилактике, НО и в других исследованиях [29].

Ранняя послеоперационная ЭП может иметь важное клиническое значение, являясь первой манифестацией дальнейшей ПОКД. Для пациентов с ранней ЭП характерны значимые изменения ЭЭГ в послеоперационном периоде, как в динамике по сравнению с исходными данными, так и в сравнении с пациентами без Э.П. Для ранней ЭП также характерны худшие, чем у больных без ЭП, результаты тестирования НКФ в послеоперационном периоде. Ранняя Э.П. развивается чаще у пациентов старшего возраста с высоким баллом по шкале EuroSCORE. Наиболее информативными интраоперационными предикторами развития ранней ЭП являются низкое дАД, повышенный уровень лактата и гипергликемия. Характерной периоперационной динамикой как провоспалительных цитокинов, так и маркеров нейронального повреждения является повышение их уровня относительно исходных значений после И.К. Наиболее информативным маркером является белок S-100, при развитии церебральных осложнений отмечают достоверно большее повышение его уровня, чем у неосложненных больных. Наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень биомаркеров, явились Hb и Ht, показатели ЦО и уровень рН во время операции.

Конфликтинтересовотсутствует.