Введение
Вопросы раннего сосудистого старения (РСС) или EVA (early vascular aging) активно изучаются и обсуждаются в последние годы [1, 2]. Авторы концепции считают, что преждевременное старение сосудов может быть запрограммировано уже внутриутробно или в раннем постнатальном периоде за счет генетических и эпигенетических факторов, а также существенное влияние в последующем оказывают нездоровый образ жизни, неблагоприятные факторы окружающей среды, стресс, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальная гипертония, хронический воспалительный процесс и другие патофизиологические механизмы [3].
Существуют разные подходы к оценке РСС — инструментальные и расчетные по различным параметрам и шкалам [2]. В основе классического варианта инструментальной оценки РСС лежит признание артериальной жесткости (АЖ) в качестве интегрального маркера структурно-функционального ремоделирования сосудистой стенки, связанного с возрастом и другими факторами риска [1, 4]. Определение АЖ методом аппланационной тонометрии по показателю скорости пульсовой волны (СПВ) на каротидно-феморальном (кф) участке артериального русла является «золотым стандартом» [5, 6]. При этом предлагается считать признаком РСС превышение кфСПВ двух стандартных отклонений от средних значений или 97,5 процентиля референсных значений для соответствующего пола и возраста, полученных в конкретной популяции, или (при отсутствии подобных данных) эталонных нормативов в представительной выборке населения Европы — European Reference Values Collaboration [4, 7].
В настоящее время в программу работы многих приборов для оценки как АЖ, так и характеристик пульсовой волны разработчиками вводится показатель «сосудистый возраст», рассчитываемый по различным алгоритмам. Он особенно эффективен для мотивации пациентов к здоровому образу жизни и приверженности к лечению [8]. Один из вариантов определения «сосудистого возраста» на основе регистрации показателя жесткости аорты и магистральных артерий CAVI (сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) реализован в аппарате объемной сфигмографии VaSera 1000 (1500) (Fukuda Denshi, Япония), который использовался в рамках эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ в пяти регионах России [9].
Очевидно, что РСС повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в связи с чем актуально применение этого критерия при стратификации сердечно-сосудистого риска (ССР). Показано, что показатель «сосудистый возраст» вместо хронологического приводит к повышению точности прогностических моделей [2].
Однако в настоящее время эксперты, в том числе и авторы концепции РСС, признают, что единый стандартизованный подход в вопросах как маркеров РСС, так и их прогностического значения отсутствует, вследствие чего необходимы популяционные исследования в этой области [2—4].
Цель работы — формирование ряда маркеров РСС, основанных на измерении показателя жесткости аорты и крупных магистральных артерий CAVI и изучение их прогностической значимости в отношении сердечно-сосудистых событий (ССС) в популяционной выборке взрослого городского населения (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, Томск)
Материал и методы
Обследована популяционная выборка из 1379 человек в возрасте 25—64 лет, которым в рамках эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ в Томске было проведено исследование АЖ методом объемной сфигмографии на аппарате VaSera VS-1500 [10]. Работа выполнена в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие.
Централизованная обработка первичных данных в цифровом формате осуществлялась в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России. После контроля качества полученных сфигмограмм группа для анализа сократилась до 1348 человек.
Выполнено проспективное наблюдение за исходно сформированной выборкой, средний период которого составил 4,7 года (1716 дней). Достигнут необходимый отклик на исследование — в результате прямых и непрямых контактов с населением (обзванивание, амбулаторный прием, документы из отделений ЗАГСа, амбулаторных и стационарных медицинских учреждений) была получена информация в отношении 99% исходно обследованных лиц. На этом этапе из исследования выбыло 6 человек. Таким образом, в итоге проанализированы данные 1342 человек: 543 мужчин и 799 женщин, средний возраст которых составил 47,3±11,6 года.
Изучены следующие показатели объемной сфигмографии: CAVI (поскольку не выявлено значимых отличий между CAVI справа и слева (p>0,3), при анализе использовали их среднее значение) и «сосудистый возраст», рассчитываемый по оригинальной методике в диагностической системе аппарата Vasera 1500. Были сформированы 4 маркера РСС (РСС-56, РСС-65, РСС-84, РСС-97,5), в которых признаком РСС являлось превышение показателем CAVI зависящих от возраста «отрезных» значений, причем последние определялись как 56; 65; 84; 97,5 процентилей распределений данного параметра в соответствующих возрастных диапазонах обследованной выборки. Маркером РСС с использованием показателя «сосудистый возраст» (РСС-VS) являлось превышение среднего значения «сосудистого возраста», рассчитанного аппаратом справа и слева, над хронологическим возрастом пациента на момент исследования.
Для лиц старшей возрастной группы (55 лет и старше) проведена оценка чувствительности, специфичности и точности этих маркеров в отношении прогнозирования первичной комбинированной (ПК) — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт — и вторичной комбинированной (ВК) КТ — все ССС: смерть от ССЗ, нефатальные ИМ, инсульт, госпитализация по поводу обострения ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, потребности в реваскуляризации.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен в среде изучения данных R 4.1. Для непрерывных показателей вычислялся коэффициент непараметрической асимметрии Пирсона, т.е. разность между выборочным средним и медианой, нормированная на стандартное отклонение. Если значение коэффициента непараметрической асимметрии для унимодального непрерывного параметра было <0,2, то распределение считалось незначительно отклоняющимся от нормального, и параметр описывался средним и стандартным отклонением (M±SD). Если эти условия нарушались, то распределение параметра считалось отклоняющимся от нормального и для него приводились медиана и интерквартильный размах [Me (Q25—Q75)]. Качественные показатели описаны абсолютными и относительными частотами (%). Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров в зависимости от их типа распределения проводилась с использованием критерия Манна—Уитни, для дискретных — точного двустороннего критерия Фишера. Оценивалась значимость площади (AUC) под ROC-кривой (AUC ROC). При применении ROC-анализа оптимальным отрезным значением считалось то, при котором чувствительность была наиболее близка к специфичности. Ассоциации между показателем CAVI и другими факторами риска с выявлением КТ двух видов определялись с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса. Оценка квантилей в табл. 5 проводилась при помощи квантильной регрессии. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливалась на уровне p<0,05.
Результаты
Исходная характеристика обследованных лиц популяционной выборки представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика обследованных лиц (n=1342) и частота КТ за период наблюдения
| Показатели | Общая группа, n=1342 (%) | Мужчины, n=543 (%) | Женщины, n=799 (%) | p, муж/жен |
| Возраст, лет | 47,34±11,57 | 45,97±11,78 | 48,26±11,34 | 0,001 |
| ИМТ, кг/м2 | 27,91±5,58 | 27,50±4,72 | 28,20±6,08 | 0,208 |
| Ожирение, ИМТ ≥30 | 429 (32,0) | 150 (27,6) | 279 (34,9) | 0,005 |
| Курение | 544 (40,5) | 360 (66,3) | 184 (23,0) | 0,000 |
| САД, мм рт.ст. | 140,44±20,14 | 143,74±18,45 | 138,20±20,93 | 0,000 |
| ДАД, мм рт.ст. | 88,02±12,70 | 90,17±12,99 | 86,56±12,30 | 0,000 |
| ПАД, мм рт.ст. | 52,42±10,82 | 53,57±9,55 | 51,64±11,54 | 0,000 |
| CAVI | 7,25±1,35 | 7,44±1,37 | 7,11±1,32 | 0,000 |
| «Сосудистый возраст», лет | 43,38±16,63 | 43,76±16,53 | 43,12±16,71 | 0,472 |
| ОХС, ммоль/л | 5,75±1,23 | 5,60±1,26 | 5,85±1,21 | 0,000 |
| ↑ОХС | 935 (70,4) | 352 (64,9) | 583 (74,1) | 0,000 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 3,74±1,05 | 3,68±1,04 | 3,78±1,06 | 0,147 |
| ↑ХС ЛПНП | 988 (74,3) | 402 (74,2) | 586 (74,5) | 0,949 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,43±0,34 | 1,30±0,31 | 1,52±0,32 | 0,000 |
| ↓ХС ЛПВП | 199 (15,0) | 79 (14,6) | 120 (15,2) | 0,755 |
| ТГ, ммоль/л | 1,28 [0,92; 1,77] | 1,34 [0,95; 1,90] | 1,23 [0,90; 1,70] | 0,003 |
| ↑ТГ | 364 (27,1) | 168 (30,9) | 196 (24,5) | 0,010 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,22 [4,90; 5,77] | 5,28 [4,94; 5,85] | 5,19 [4,89; 5,73] | 0,013 |
| СД | 146 (10,9) | 47 (8,7) | 99 (12,4) | 0,032 |
| ↑Глюкоза | 217 (16,2) | 97 (17,9) | 120 (15,0) | 0,188 |
| СРБ, мг/л | 0,15 [0,07; 0,33] | 0,14 [0,07; 0,30] | 0,16 [0,07; 0,36] | 0,020 |
| АГ | 931 (69,4) | 403 (74,2) | 528 (66,1) | 0,002 |
| Лечение АГ | 443 (33,0) | 149 (27,4) | 294 (36,8) | 0,000 |
| ИБС | 242 (18,0) | 80 (14,7) | 162 (20,3) | 0,011 |
| ССО в анамнезе | 52 (3,9) | 29 (5,3) | 23 (2,9) | 0,030 |
| Смерть от всех причин | 37 (2,8) | 25 (4,6) | 12 (1,5) | 0,001 |
| Смерть от ССЗ | 15 (1,1) | 10 (1,8) | 5 (0,6) | 0,06 |
| Смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, инсульт | 36 (2,7) | 21 (3,9) | 15 (1,9) | 0,037 |
| Все ССС | 76 (5,7) | 37 (6,8) | 39 (4,9) | 0,149 |
Примечание. Данные представлены в виде М±SD, медианы и интерквартильного размаха; дискретные величины представлены в формате «n (%)». Для дискретных величин использован точный тест Фишера, для непрерывных — критерий Манна—Уитни.
↑ОХС — ≥5 ммоль/л; ↑ХС ЛПНП — ≥3,0 ммоль/л; ↓ХС ЛПВП — <1,0 или 1,2 ммоль/л (м/ж); ↑ТГ — ≥1,7 ммоль/л; ↑Глюкоза — ≥6,1 ммоль/л.
ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление; CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; ОХС — общий холестерин; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ — тиреоглобулин; СД — сахарный диабет; СРБ — С-реактивный белок; АГ — артериальная гипертония (установленный диагноз) и/или АД ≥140/90 мм рт.ст.; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ССО — сердечно-сосудистые осложнения: инфаркт миокарда (ИМ) и/или инсульт в анамнезе; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ССС — сердечно-сосудистые события.
В обследованной выборке выявлена высокая частота факторов риска ССЗ: ожирение (32%), курение (40%), гиперхолестеринемия (70%). Наличие АГ выявлено у 69% обследованных, ИБС — у 18% и сахарный диабет (СД) — у 11% больных. Мужчины оказались значимо моложе женщин по хронологическому возрасту, однако «сосудистый возраст» у женщин и мужчин не отличался, а индекс жесткости CAVI у мужчин был значимо выше (p=0,000), как и уровень АД (p=0,000). У мужчин также чаще отмечалось курение, гипертриглицеридемия, АГ и ССО в анамнезе, а у женщин чаще наблюдалось ожирение, гиперхолестеринемия, наличие ИБС и СД. В течение периода наблюдения у мужчин значимо чаще зарегистрирована смерть от всех причин, смерть от ССЗ, нефатальный ИМ или инсульт. Однако по общему количеству ССС мужчины и женщины значимо не отличались.
Перенесенный инфаркт миокарда или инсульт традиционно ассоциируются с повышением риска развития ССС, что нашло подтверждение и в нашем исследовании. Частота регистрации первичной КТ у лиц с ССО (ИМ и/или инсультом в анамнезе) в сравнении с лицами без ССО возрастала с 2,3 до 11,5% (p=0,0003), а вторичной КТ — с 5 до 23% (p=0,0000).Таким образом, наличие ССО в анамнезе может быть основным прогностическим маркером в выявлении лиц очень высокого риска ССС в обследованной популяционной выборке. Для дальнейшего анализа и определения прогностической значимости маркеров РСС была сформирована группа из 1290 человек без ССО в анамнезе, у которых число первичных КТ за период наблюдения составило 30 (2,3%), из них смерть от ССЗ — 11, нефатальный ИМ — 11, инсульт — 8, вторичных КТ — 64 (5,0%) без значимого различия частот выявления у мужчин и женщин, в связи с чем анализ проводился без разделения по половому признаку. Распределение КТ в разных возрастных группах представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение первичных и вторичных комбинированных КТ в разных возрастных группах обследованных лиц (n=1290)
| Возрастные группы (годы) | Количество человек (n) | Число ПК КТ, n (%) | Число ВК КТ, n (%) |
| 25—34 | 262 | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
| 35—44 | 241 | 3 (1,2) | 4 (1,7) |
| 45—54 | 362 | 8 (2,2) | 17 (4,7) |
| 55 лет и старше | 425 | 18 (4,2) | 42 (9,9) |
| 25—64 | 1290 | 30(2,3) | 64(5,0) |
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: ПК — первичная комбинированная; ВК — вторичная комбинированная; КТ — конечная точка.
Учитывая достаточное для анализа число КТ лишь в старшей возрастной группе (55 лет и старше), прогностическое значение показателей РСС изучалось только в этой возрастной категории. Дополнительным подтверждением необходимости акцентировать внимание на лицах старшего возраста явились результаты проведенного ROC-анализа с нахождением «отрезной точки» по хронологическому возрасту, разделяющей лиц с наличием и отсутствием ССС за период наблюдения, равный 54 годам для ПК КТ («площадь под кривой-AUC» — 0,696, чувствительность — 60%, специфичность — 68%, p=0,000) и также 54 годам для ВК КТ («площадь под кривой-AUC» — 0,743, чувствительность — 66%, специфичность — 69%, p=0,003). Аналогичный анализ для показателя CAVI выявил «отрезное значение», равное 7,8, для ПК КТ («площадь под кривой-AUC» — 0,718, чувствительность — 70%, специфичность — 70%, p=0,000) и 7,7 для ВК КТ («площадь под кривой-AUC» — 0,716, чувствительность — 69%, специфичность — 68%, p=0,000). Результаты исследования представлены на рис. 1.
Рис. 1. ROC-кривые хронологического возраста и показателя CAVI для первичной комбинированной (а) и вторичной комбинированной (б) КТ.
Ранее нами были опубликованы данные о прогностическом значении повышенного CAVI >7,8 [11]. Этот критерий в многофакторном анализе с учетом традиционных факторов риска проявил себя как независимый маркер ССС. В настоящей работе при поиске оптимальных прогностических маркеров РСС продолжено изучение CAVI с акцентом на возрастные аспекты. Распределение показателя CAVI в анализируемой выборке из 1290 человек и в разных возрастных подгруппах представлено на рис. 2.
Рис. 2. Распределение показателя CAVI в выборке обследованных лиц (n=1290) и в отдельных возрастных группах.
Учитывая закономерное повышение CAVI с возрастом, в старшей возрастной группе методом ROC-анализа по принципу «чувствительность равна специфичности» определены «отрезные точки» для ССС: для ПК КТ значение показателя CAVI — 8,7 (65-ая процентиль), AUC — 0,665, чувствительность — 67%, специфичность — 67%; для ВК КТ — 8,5 (56-ая процентиль), AUC — 0,583, чувствительность — 57%, специфичность — 57%. Таким образом для последующего анализа определены маркеры РСС-56 и РСС-65.
Два других маркера — РСС-84 и РСС-97,5 — сформированы как соответствующие одному и двум стандартным отклонениям (STD) процентили, выбор которых обусловлен в случае РСС-84 используемым в приборе Vasera 1000 (1500) алгоритмом определения нормативных значений CAVI в виде M±STD (среднее значение ± стандартное отклонение). В случае РСС-97,5 как соответствующий «золотому стандарту» определения РСС (превышение кфСПВ двух стандартных отклонений от среднего значения) [4]. Для выбранных «отрезных точек» определены соответствующие им значения CAVI в каждой возрастной подгруппе, представленные в табл. 3.
Таблица 3. Значения показателя CAVI, соответствующие 56; 65; 84 и 97,5 процентилям, в возрастной группе анализируемой группы, n=1290
| Возрастная подгруппа | Число обследованных (n) | 56-й процентиль | 65-й процентиль | 84-й процентиль | 97,5 процентилей |
| 25—34 | 262 | 6,2 | 6,5 | 6,9 | 7,8 |
| 35—44 | 241 | 6,9 | 7,0 | 7,5 | 8,3 |
| 45—54 | 362 | 7,5 | 7,7 | 8,3 | 9,2 |
| 55 лет и старше | 425 | 8,5 | 8,7 | 9,2 | 10,5 |
| 25—64 | 1290 | 7,4 | 7,7 | 8,6 | 9,8 |
Далее изучалось прогностическое значение маркеров РСС-56, РСС-65, РСС-84, РСС-97,5, РСС-VS в отношении развития ССС в старшей возрастной группе.
Показано, что максимальную точность прогноза относительно как ПК КТ (94,6%), так и ВК КТ (89,4%) продемонстрировал маркер РСС-97,5 (при высокой специфичности — 98,0 и 98,2%, но низкой чувствительности — 16,7 и 9,5%, PPV (положительное прогностическое значение) составило 27,3 и 36,4%, NPV (отрицательное прогностическое значение) — 96,4 и 90, 8% соответственно для ПК КТ и ВК КТ.
В прогнозировании ПК КТ в однофакторной модели прогноза и трехфакторной модели с включением пола и возраста все маркеры, кроме РСС-84, показали прогностическую значимость. В оценке ВК КТ в однофакторном анализе оказались значимы маркеры РСС-65, РСС-97,5 и РСС-VS, а в трехфакторной модели только маркер РСС-97,5, что представлено в табл. 4.
Таблица 4. Прогностическое значение маркеров РСС в однофакторных, трехфакторных и многофакторных моделях прогноза ССС в старшей (55 лет и старше) возрастной группе населения г. Томск при отсутствии в анамнезе ССО, n=425
| Маркеры РСС в прогностических моделях | РСС-56 | РСС-65 | РСС-84 | РСС-97,5 | РСС-VS |
| ОР ПК КТ Однофакторная модель | 3,37 (1,2—9,4) p=0,021 | 3,73 (1,4—9,9) p=0,008 | 2,05 (0,7—5,7) p=0,174 | 8,5 (2,5—29,4) p=0,001 | 5,4 (1,6—18,7) p=0,008 |
| ОР ПК КТ Трехфакторная модель с учетом пола и возраста | 3,11 (1,1—9,0) p=0,036 | 3,45 (1,3—9,5) p=0,016 | 1,76 (0,6—5,2) p=0,301 | 6,58 (1,7—25,3) p=0,006 | 5,07 (1,5—17,6) p=0,011 |
| ОР ПК КТ Многофакторная модель с учетом традиционных ФР | 3,12 (1,01—9,7) p=0,049 | 3,38 (1,2—9,8) p=0,025 | 1,69 (0,5—5,6) p=0,387 | 4,87 (1,1—22,1) p=0,041 | 5,16 (1,4—19,0) p=0,014 |
| ОР ВК КТ Однофакторная модель | 1,73 (0,9—3,2) p=0,077 | 1,89 (1,03—3,5) p=0,039 | 1,27 (0,6—2,7) p=0,547 | 4,66 (1,7—13,1) p=0,003 | 1,95 (1,04—3,7) p=0,038 |
| ОР ВК КТ Трехфакторная модель с учетом пола и возраста | 1,58 (0,8—3,0) p=0,155 | 1,74 (0,93—3,3) p=0,083 | 1,09 (0,49—2,4) p=0,839 | 4,16 (1,4—12,8) p=0,013 | 1,85 (0,98—3,5) p=0,057 |
| ОР ВК КТ Многофакторная модель с учетом традиционных ФР | 1,53 (0,78—3,0) p=0,220 | 1,73 (0,9—3,3) p=0,103 | 0,99 (0,43—2,3) p=0,980 | 3,59 (1,1—11,7) p=0,034 | 1,8 (0,91—3,6) p=0,093 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: ОР — отношение рисков; ПК КТ — первичная комбинированная конечная точка; ВК КТ — вторичная комбинированная конечная точка; РСС — раннее сосудистое старение; РСС-56, РСС-65, РСС-84, РСС-97,5 и РСС-VS — маркеры раннего сосудистого старения; ФР — факторы риска.
Прогностическое значение маркеров РСС анализировалось также в рамках многофакторной прогностической модели Кокса. Для перевода рассматриваемых в данной работе непрерывных показателей, влияющих на прогноз ССС, в дискретные применены пороговые значения в соответствии с рекомендациями: систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст., пульсовое артериальное давление ≥60 мм рт.ст., индекс массы тела ≥30 кг/м2, холестерин липопротеинов низкой плотности >3 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности <1,0 или 1,2 ммоль/л (м/ж), триглицериды >1,7 ммоль/л [12, 13]. Также учитывались пол, возраст, табакокурение и наличие СД. При этом независимую прогностическую ценность в отношении ПК КТ сохраняют маркеры РСС-65 отношение рисков (ОР) 3,38 (1,16—9,79; p=0,025), РСС-97,5 ОР 4,87 (1,07—22,14; p=0,041) и РСС-VS 5,16 (1,4—19,03; p=0,014), а в отношении ВК КТ — только РСС-97,5 ОР 3,59 (1,1—11,69; p=0,034).
Прогностические возможности маркеров РСС в отношении выявления лиц с развитием ССС в течение периода наблюдения (4,7 года) среди обследованных без ССО в анамнезе в старшей возрастной группе представлены в табл. 5.
Таблица 5. Характеристика прогностических возможностей маркеров РСС в старшей (55 лет и старше) возрастной группе населения г. Томск при отсутствии в анамнезе ССО, n=425
| Маркер | РСС-56 | РСС-65 | РСС-97,5 | РСС-VS |
| Точность ПК КТ | 58,1 | 66,4 | 94,6 | 54,1 |
| Чувствительность ПК КТ | 72,2 | 66,7 | 16,7 | 83,3 |
| Специфичность ПК КТ | 57,5 | 66,3 | 98,0 | 52,8 |
| PPV ПК КТ | 7,0 | 8,1 | 27,3 | 7,2 |
| NPV ПК КТ | 97,9 | 97,8 | 96,4 | 98,6 |
| Критерий Фишера (p) ПК КТ | 0,015 | 0,009 | 0,009 | 0,003 |
| Точность ВК КТ | 57,6 | 64,9 | 89,4 | 54,1 |
| Чувствительность ВК КТ | 57,1 | 50,0 | 9,5 | 64,3 |
| Специфичность ВК КТ | 57,7 | 66,6 | 98,2 | 53,0 |
| PPV ВК КТ | 12,9 | 14,1 | 36,4 | 13,0 |
| NPV ВК КТ | 92,5 | 92,4 | 90,8 | 0,036 |
| Критерий Фишера (p) ВК КТ | 0,073 | 0,041 | 0,016 | 0,036 |
Примечание. РСС-56, РСС-65, РСС-84, РСС-97,5 — маркеры раннего сосудистого старения в виде превышения 56; 65; 84 и 97,5 процентилей значения CAVI; РСС-VS — маркер раннего сосудистого старения в виде превышения показателя «сосудистый возраст» над хронологическим; р — значимость при применении точного критерия Фишера для сравнения частоты КТ в группах с наличием и отсутствием признаков РСС по соответствующим маркерам; PPV — positive predictive values, положительное прогностическое значение; NPV — negative predictive values, отрицательное прогностическое значение.
Как видно из табл. 5, применение маркеров РСС-65, РСС-97,5 и РСС-VS может быть использовано для индивидуального прогноза ССС как в отношении ПК КТ, так и ВК КТ с указанными статистически значимыми прогностическими характеристиками.
Обсуждение
В настоящее время всесторонне изучаются различные аспекты РСС: патофизиологические механизмы, гемодинамические особенности, вопросы диагностики, профилактики и лечения [1—4, 14]. В этом ряду особая роль отводится маркерам РСС, которые тесно связаны с определением «сосудистого возраста» [2, 4]. Также как существует множество разных подходов при его оценке, предлагаются и различные маркеры РСС [4, 15]. Например, при расчетном определении «сосудистого возраста» по различным шкалам риска (SCORE, ASCORE, QRISK, Framingham risk score и др.) наличие РСС предполагается при его превышении над хронологическим, в то время как при инструментальном определении «тканевых биомаркеров» сосудистого старения, таких как АЖ, коронарный кальций, толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии, центральный индекс аугментации и др., полученные значения сравниваются с разработанными нормативными величинами для соответствующего возраста и при превышении таковых (также дискутируются разные пределы) диагностируется РСС [2, 4, 15, 16]. При этом отмечается низкая согласованность разных методов оценки РСС, в связи с чем наблюдается высокая вариабельность данных о распространенности РСС. Ввиду того, что в настоящее время отсутствует единый стандартизованный подход в этих вопросах, продолжаются поиски оптимальных маркеров РСС. Поскольку АЖ признана интегральным маркером ССР, включающим как врожденные, наследственные, так и возрастные, приобретенные факторы риска, то авторами концепции РСС определение АЖ оценивается как ключевой момент оценки сосудистого старения. При этом кроме «золотого стандарта» определения РСС некоторые ученые используют в качестве маркера РСС превышение 90 процентиля кфСПВ [2, 4]. Автор концепции РСС P.M. Nilsson считает, что в качестве признака РСС можно рассматривать верхние 10—20—25% распределения этого показателя в соответствующей популяции [17].
CAVI, предложенный японскими авторами, который не зависит от уровня АД в момент измерения, считается более точным в оценке реальной АЖ, и также как и кфСПВ, отражает, прежде всего, жесткость аорты [18]. При этом определение АЖ по показателю CAVI при объемной сфигмографии является гораздо более быстрым, удобным и экономичным методом в сравнении с аппланационной тонометрией [19].
В настоящей работе на основе данных, полученных в рамках исследования ЭССЕ-РФ в Томске, проведен анализ по поиску оптимальных маркеров РСС, формируемых по результатам объемной сфигмографии из показателей CAVI и «сосудистого возраста». В основу выявления оптимального маркера РСС заложено определение прогностической значимости анализируемых показателей в отношении ССС среди пациентов без ССО в анамнезе за период наблюдения (4,7 года).
Прогностическое значение повышенного CAVI в отношении смерти от ССЗ и инсульта в течение 5-летнего наблюдения (ОР 1,38; 95% ДИ 1,16—1,65; p<0,001) продемонстрировано для лиц с факторами риска ССЗ в возрасте от 40 до 74 лет (n=2932) в крупном популяционном исследовании, проведенном в Японии [20]. Также независимая прогностическая ценность показателя CAVI в отношении ССС показана в отдельных группах обследованных — у больных с ожирением, с метаболическим синдромом, СД [21]. Ранее нами по материалам исследования ЭССЕ-РФ в Томске (n=1379) получены и опубликованы данные о независимом прогностическом значении повышенного CAVI (>7,8) в отношении ССС (смерть от ССЗ, нефатальный ИМ, инсульт): ОР 3,13 (1,26—7,75, p=0,014) с учетом пола, возраста, уровня АД, наличия ожирения, курения, СД и дислипидемии в популяционной выборке взрослого городского населения 25—64 лет [11]. В настоящей работе сделан акцент на возрастные аспекты показателя CAVI. Известна прямая зависимость CAVI от возраста, в связи с чем как японскими, так и отечественными авторами предлагаются различные математические формулы расчета нормативных значений CAVI для соответствующего пола и возраста [9, 18, 22]. При этом показано, что значения CAVI у мужчин превышают показатели у женщин, что находит подтверждение и в нашем исследовании. Учеными как в странах Азии, так и в разных регионах России определены референсные значения CAVI для различных половозрастных групп [9, 22—24]. В данной работе показано, что определенное ранее в общей группе обследованных респондентов оптимальное отрезное значение, равное 7,8, разделяющее лиц с наличием и отсутствием ССС за период наблюдения, соответствует 97,5 процентилей CAVI в возрастной группе 25—34 года, превышение которого может характеризоваться как признак РСС. Полученные нами данные сопоставимы с результатами коллег из Смоленска, которые в качестве маркера РСС у лиц молодого возраста 17—25 лет предлагают считать превышение 90 процентиля CAVI, равное 7,6 [25]. Проведенный анализ продемонстрировал максимальную прогностическую точность (до 95%) в отношении ССС в обследованной выборке такого маркера РСС, как превышение 97,5 процентиля значения показателя CAVI, прогностическая значимость которого сохраняется и в многофакторном анализе с учетом традиционных факторов риска. Полученные нами результаты соответствуют предложенному авторами концепции РСС «золотому стандарту» определения РСС в виде превышения 97,5 процентилей значения кфСПВ [4].
В случае необходимости сохранения оптимальных значений как специфичности, так и чувствительности для прогноза ССС предпочтительно использование маркера РСС в виде превышения 65 процентиля референсных значений показателя CAVI, а при отсутствии таких данных в обследуемой популяции оправдано применение маркера РСС в виде превышения показателя «сосудистый возраст» над хронологическим [26]. Расчетные методы оценки РСС достаточно широко применяются, и в ряде случаев утверждается об их предпочтительности в отличие от инструментального определения показателей АЖ и «сосудистого возраста», в том числе и ввиду трудоемкости оценки «золотого стандарта» кфСПВ [2, 15, 16], однако полученные нами данные демонстрируют высокую прогностическую ценность в популяционной выборке маркеров РСС, сформированных на основе регистрации показателя АЖ CAVI при простом и удобном методе объемной сфигмографии.
Основным ограничением проведенного исследования явилось относительно небольшое число КТ, что позволило провести полноценный анализ только в возрастной группе 55 лет и старше без разделения по половому признаку. Однако, учитывая опубликованные нами ранее данные о прогностическом значении показателя CAVI в общей группе 25—64 года, можно предположить, что полученные результаты будут сопоставимы и в других возрастных категориях.
Исследование АЖ методом объемной сфигмографии можно предложить широкому контингенту лиц. Авторы концепции РСС предлагают проводить оценку АЖ с определением признаков РСС не только у пациентов с АГ, но и лицам со многими другими факторами риска ССЗ: при отягощенной наследственности, СД, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, синдроме обструктивного апноэ сна, курении, дислипидемии, хронических воспалительных ревматологических и иммунных заболеваниях, а также лицам с профессиональной вредностью [4]. Также внимание должно уделяться лицам с изолированной систолической АГ, постуральной гипотензией, повышенной вариабельностью АД [4, 14]. Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что проведение объемной сфигмографии с определением АЖ в виде показателя CAVI и выявлением признаков РСС по предложенным маркерам можно рекомендовать также и для прогноза ССС.
Заключение
В популяционных исследованиях для определения групп очень высокого риска среди лиц от 55 лет и старше без инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе, а также при построении новых многофакторных прогностических моделей может быть рекомендован маркер РСС, формируемый по результатам объемной сфигмографии в виде превышения 97,5 процентилей, зависящих от возраста референсных значений показателя CAVI, который обладает высокой точностью прогноза ССС (до 95%). При необходимости оценки с оптимальным сочетанием чувствительности и специфичности индивидуального прогноза ССС в клинической практике и при диспансерных осмотрах для выявления лиц высокого риска более перспективно применение маркера РСС в виде превышений 65 процентиля CAVI или показателя «сосудистый возраст» (по данным прибора VS-1500) над хронологическим.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.