Особенности функционального состояния митохондрий резидентных клеток иммунной системы

Функциональное состояние митохондрий (Мх) признано центральным звеном в нормальной физиологии клетки и продолжает вносить свой вклад в познание широкого спектра патологий. Вместе с этим точные механизмы, посредством которых Мх участвуют в клеточных патофизиологических процессах, остаются неизвестными [1]. Несмотря на то что Мх широко признаны в качестве источников энергии, относительно мало известно о том, как функция Мх регулируется в макрофагах (Мφ), особенно в том, что касается преобразования их в пенистые клетки при атеросклерозе (АС) [2, 3].

Важную роль в определении типа поляризации Мφ играет энергетический обмен, в связи с чем гипоксия и ишемия, влияющие на клеточную энергетику, могут модулировать поляризацию Мφ, при этом возникает высокая потребность в энергообеспечении, что требует эффективного использования гликолиза и/или метаболизма жирных кислот для поддержания необходимого уровня аденозинтрифосфата (АТФ). Пластичность энергетического метаболизма Мφ становится очевидной во время воспалительной реакции. Мφ представляют основную популяцию иммунных клеток в АС бляшках и играют центральную роль в прогрессировании этого хронического воспалительного заболевания [4]. Наиболее ранним событием в атерогенезе (АГ) является то, что, оказавшись в субэндотелиальном пространстве, моноциты дифференцируются в Мφ типа М1 (М1—Мφ), которые инициируют воспалительную реакцию в сосудистой стенке, усугубляя эндотелиальную дисфункцию окислительным стрессом и изменением липидного метаболизма [5]. Метаболизм М1—Мφ характеризуется усиленным аэробным гликолизом, преобразующим глюкозу в лактат, при этом M1—Мφ имеют повышенный поток через пентозофосфатный путь, генерирующий NADPH. Поляризация Мφ в сторону образования типа М2 (М2—Мφ) ингибирует воспалительную реакцию и способствует полноценному (адекватному) метаболизму жиров [6].

В нормальных условиях воспаление опосредует лишь временное выведение тканей из строя с последующим их восстановлением и ремоделированием, однако при определенных патологических состояниях процесс приобретает хронический характер и заканчивается длительной дисфункцией органов и систем [7]. Начальным этапом воспалительного процесса при АС является дифференцировка моноцитов в М1—Мφ, которые экспрессируют рецепторы-мусорщики (scavenger receptors) и участвуют в активном фагоцитозе, высвобождая в субэндотелиальную среду множественные провоспалительные факторы. Особенность Мх, функционирующих в М1—Мφ, заключается в том, что они осуществляют не только продукцию специфических провоспалительных белков, а в первую очередь с максимально возможной скоростью закисляют среду катионами водорода (Н⁺) и активными формами кислорода (АФК), также повышая теплопродукцию, что способствует максимально эффективному фагоцитозу поглощенного объекта [8].

Активация Мφ включает в себя обширное метаболическое перепрограммирование, гликолитический переключатель, повышенную продукцию АФК и ремоделирование фосфолипидов, которые необходимы для преодоления энергетических затрат на производство воспалительных цитокинов и бактерицидную активность. Метаболические сдвиги стимулируют множество аспектов активации Мφ, и предотвращение этих сдвигов ухудшает соответствующий запуск механизмов [9]. При активации провоспалительных сигнальных путей в М1—Мφ происходит отключение (угнетение) липидных сенсоров, регулирующих (корректирующих) липидный обмен, т.е. при выключении липидных сенсоров Мφ клетка начинает накапливать липиды.

Все больше появляется приверженцев, считающих, что энергетический метаболизм Мφ может существенно влиять на их фенотип, однако остается неизвестным как это происходит в пенистых клетках [4]. Координация ряда Мх-процессов, повышающих выработку АТФ для обеспечения АТФ-зависимого выброса холестерина непосредственно в Мφ, подчеркивает потенциальную возможность антиатерогенного действия энергетического метаболизма. Центральным процессом в производстве энергии является окисление ацетил-КоА до CO₂ с помощью цикла трикарбоновых кислот (ТКК). Поскольку цикл ТКК не может постоянно действовать как поглотитель углерода, анаплеротическое карбоксилирование должно сочетаться с катаплеротическим выходом промежуточных продуктов (H⁺, CO₂) из цикла ТКК. К тому же катаплероз может быть связан (синергичен) с такими процессами, как синтез аминокислот и жирных кислот [10].

Накопление жирных кислот при ишемии известно давно, но причина этого явления при нарушении функции Мх стала убедительной после сопоставления уровня накопившихся в Мх свободных жирных кислот и непосредственной степени повреждения самих Мх. Нарушение Мх продукции АТФ в М1—Мφ может снижать эффективность оттока холестерина, способствуя накоплению эфира холестерина в пенистых клетках [3]. Наибольшее распространение получила гипотеза, что при АС поражении стенки артериальных сосудов наблюдаемое перерождение Мφ в пенистые клетки происходит при неконтролируемом поглощении Мφ липопротеинов низкой плотности. Однако экспериментально установлено, что накопление липидов и стремительное возрастание (в десятки раз!) скорости синтеза ряда липидов в Мφ можно спровоцировать всего лишь одним воспалением, без всякого участия липопротеинов низкой плотности! Трансформация Мφ в пенистую клетку происходит при разнообразных заболеваниях воспалительной природы: в суставах — при ревматоидном артрите, в жировой ткани — при диабете, в почках — при острой и хронической недостаточности, в ткани мозга — при энцефалитах [11].

На молекулярном уровне клинические проявления многих патологических процессов характеризуются торможением транспорта электронов по дыхательной цепи, нарушением окислительного фосфорилирования, а также возникновением неселективной проницаемости (разобщением) внутренней мембраны Мх. Несомненно, что в клетках врожденной иммунной системы наличие энергетических субстратов жизненно важно для создания соответствующей реакции во время стресса. Для М1—Мφ этот стресс проявляется в виде накопления избыточного холестерина, и поэтому Мφ необходимо ускорить его утилизацию и детоксикацию с помощью путей оттока. Выделение Мφ холестерина зависит от функционально дышащих Мх, поскольку ингибирование выработки АТФ фармакологическими средствами (олигомицином) значительно снижает способность клеток выводить холестерин. Это подтверждается тем, что при уменьшении электрохимического потенциала внутренней мембраны Мх (∆ψ_m) нарушается механизм гомеостаза холестерина в Мφ [12]. Исследование взаимосвязи между Мх-структурой и функцией в регуляции метаболизма холестерина Мφ предполагает, что Мх-дисфункция способствует потере гомеостатических механизмов, которые обычно поддерживают уровни клеточных стеролов в определенных пределах люфта функциональности (ЛФ) [13]. Биогенез Мх и накопление стеролов связаны патофизиологически, поскольку при АС слияние Мх в сетевую структуру (fusion, spaghetti) сопровождается восстановлением гомеостаза холестерина в Мφ.

При возрастном АС важную роль играют окислительный стресс и накопление повреждений мтДНК, хотя вклад старения в этот процесс еще до конца не изучен [14]. Показано, что дефекты мтДНК имеют решающее значение в патогенезе всех стадий развития АС и могут рассматриваться как доклинический маркер заболевания [5]. При АС поврежденная мтДНК наблюдается как в клеточных структурах кровеносных сосудов, так и в циркулирующих иммунных клетках. Известно, что дефекты мтДНК приводят к проатерогенным процессам: воспалению, апоптозу и старению клеток, а появление в дебюте патогенеза АС дефектной мтДНК указывает на причинную роль этого процесса. Повреждение мтДНК в сосудистых клетках связано со значительным снижением Мх дыхания и является широко распространенным причинным фактором АС [15]. К тому же порочный круг иммунного ответа вызывается компонентами разрушенных Мх, которые распознаются Мφ как чужеродные [16].

Утверждается, что нарушение функции Мх непосредственно способствует увеличению генерации АФК, повреждению мтДНК, снижению Мх дыхания и липодистрофии — состоянию, при котором нарушается окисление жирных кислот, снижается адипогенез, усиливается апоптоз адипоцитов, что приводит к общему снижению резервов адипоцитов [17]. В то же самое время некоторое авторы рассматривают АФК как основной фактор повреждения самих Мх и мтДНК, однако появляются данные, свидетельствующие об образовании дефектной мтДНК на ранней стадии АС, когда окислительный статус клеток еще не выражен [18]. Мх-дисфункция Мφ была непосредственно связана с прогрессированием АС независимо от выработки АФК преимущественно из-за дефектов окислительного фосфорилирования [19].

Опасность АФК заключается в том, что они запускают порочный круг: АФК повреждают Мх, в то время как поврежденные Мх производят больше АФК, при этом подчеркивается способность АФК индуцировать воспалительный ответ, что связывает окислительную и воспалительную теории АГ. Деполяризация внутренней мембраны Мх может активировать продукцию АФК за счет повышения активности комплексов I и III, однако и гиперполяризация мембраны также приводит к гиперпродукции АФК, что особенно важно в условиях избытка питательных веществ. Эффекты Мх-повышения продукции АФК включают эндотелиальную дисфункцию, воспаление сосудов и накопление окисленных ЛПНП в артериальной стенке. Все эти процессы являются атерогенными и приводят к усугублению совокупной характеристики бляшки [20].

В биогенезе Мх протекают термодинамические (ТД) и электрохимические (ЭХ) осциляции, которые имеют замкнутый цикл с возможными двумя обратными переходами [21]. При этом в первом переходе по обратному циклу проходят экзергонические процессы, сопровождающиеся выделением тепла во внешнюю среду (цитоплазму), что характерно для провоспалительных М1—Мφ, а во втором переходе по обратному циклу преобладают эндэргонические процессы, сопровождающиеся поглощением тепла из внешней среды, которое показательно для противовоспалительных М2—Мφ. Адекватное клеточное энергообеспечение молекулами АТФ предполагает прохождение Мх полного цикла, в котором чередуются физиологически допустимые переходы экзэргонических и эндэргонических процессов, а так же плотности веществ.

Таким образом, расчленение целостной Мх-сети на составные части (fission, orzo) при дифференциации моноцитов в М1—Мφ связано с распространенными хроническими воспалительными заболеваниями. Стратегии, направленные на восстановление нормальной физиологии Мх, могут представлять как профилактические, так и терапевтические вмешательства для различных патологий, связанных с обострением воспаления, включая АС [22].

Митохондриальный метаболизм Ca при атерогенезе

В последнее десятилетие пришло понимание Ca²⁺-опосредованной регуляции воспаления при аутоиммунных заболеваниях и иммунном ответе против патогенов, т.е. то, что центральным механизмом в реализации иммунного ответа является кальциевая сигнализация. Мφ экспрессируют широкий спектр молекул, способных к специфической модуляции амплитуды, кинетики и субклеточному распространению кальциевых сигналов. В свою очередь, ионы Ca²⁺ опосредуют их дифференциацию, пролиферацию и образование провоспалительных цитокинов [23]. Провоспалительные цитокины, наблюдаемые в нестабильных бляшках, могут провоцировать раннюю фазу остеогенной дифференцировки гладкомышечных клеток (ГМК), высвобождение кальцифицирующих везикул внеклеточного матрикса и/или индуцировать апоптоз [24]. Все больше внимания уделяется влиянию Мх на кальцификацию и различные механизмы, участвующие в отложении CaP в стенках кровеносных сосудов [25]. Изменения кислотно-основного состояния (КОС) и окислительно-восстановительного потенциала (ОВП) в матриксе Мх мобилизуют выброс Ca²⁺ за счет солюбилизации кальций-фосфатных преципитатов в Мх [26]. Повышенный окислительный стресс, по-видимому, является распространенным фактором прокальцификации, который индуцирует остеогенную дифференцировку и кальцификацию сосудистых клеток при различных заболеваниях, таких как АС, сахарный диабет и хроническая болезнь почек [27].

Дисфункция Мх сопровождается метаболическими нарушениями и изменениями внутриклеточного потока Ca²⁺, а также способствует воспалительным преобразованиям среды [28]. Открытие того, что фазовый переход физиологически растворимых веществ в их кристаллические формы может быть обусловлен иммунной системой, произвело революцию в нашем понимании процесса, при котором кристаллы вызывают воспаление. Обсуждаются сложные механизмы кристаллообразования в пораженных тканях и их взаимодействие с питательными веществами, метаболитами и иммунными клетками, обусловливающими кристаллоиндуцированное воспаление, например, факт того, что кристаллы CaP вызывают воспалительные процессы на фоне активации Мφ [29].

Фагоцитоз и последующее повреждение лизосом, по-видимому, имеют важное значение для патогенеза воспалительных заболеваний, обусловленными кристаллами CaP. Объекты, которые фагоциты не могут переваривать, остаются в этих клетках и покрываются тонкой пленкой аминополисахаридов, формируя вакуоль, т.е. аминополисахаридная пленка образует мембранную вакуоль, которая содержит непереваренные субстраты, оставшиеся после неполного (незавершенного) фагоцитоза. Отмечено, что гладкомышечные клетки (ГМК) продуцируют матричные везикулы, которые могут служить местами инициирования образования минеральных кристаллов, приводя к микрокальцификации. В Мφ выявлена сигнальная ось Rac-IL-1β в качестве ключевого механизма, способствующего кальцификации при АС [30].

Активация генерирующего эндотелиального фермента NO-синтазы (eNOS) и положительная регуляция экспрессии гена этого фермента осуществляется при увеличении внутриклеточного содержания Ca²⁺. Оксид азота (NO) обладает свойствами антагонизма с Ca²⁺, поскольку ингибирует цикл ТКК, снижая образование ацетил-КоА (основного энергетического субстрата) в Мх [31].

Ритмичные цитозольные кальциевые сигналы, характеризующиеся связанными переходными процессами, возникают при нормальном метаболизме кальция. В зависимости от потребности в энергии эти переходные процессы кальция увеличивают пиковые уровни цитозольного кальция приблизительно от 100 нм до уровней 500 нм и даже 1 мкм и могут привести к накоплению Мх чистого кальция через кальциевый унипортерный комплекс, что способствует повышению уровня кальция в матриксе от 100 нм до 1 мкм, а также стимуляции выработки НАДН и АТФ. При таких высоких уровнях цитозольного кальция Мх поглощение кальция превышает его отток. Это может привести к массивному увеличению содержания кальция в Мх, хранящегося в виде гранул CaP, что отражает невероятную способность Мх удерживать Ca²⁺ (calcium retention capacity) [32]. В этом перегруженном кальцием состоянии способность Мх к производству АТФ сильно нарушена. Мх-приток Ca²⁺ в значительной степени зависит от легко меняющегося мембранного потенциала (ΔΨ_m), тогда как отток Ca²⁺ происходит, главным образом, через ионообменники Ca²⁺. Это во многом определяет относительное преобладание скорости притока Ca²⁺ над скоростью оттока из Мх. Очевидно, что после деполяризации внутренней мембраны Мх высвобождение накопленного в матриксе Ca²⁺ происходит не в полном объеме. Значительный остаточный кальций в виде аморфных осадков апатита сохраняется в поврежденных Мх в течение длительного периода времени.

Внутримитохондриальный гомеостаз Ca²⁺ должен существовать в таком режиме, чтобы его приток за время импульса соответствовал оттоку за период между импульсами, что позволит избежать накопления Ca²⁺ либо его истощения. Из-за относительно медленной скорости механизмов оттока Ca²⁺ по сравнению с притоком проблема, вызванная поглощением uniporter или mRyR, заключается в том, что это, вероятно, позволяет накапливать Ca²⁺ в микродоменах до критического уровня. Влияние Ca²⁺ на энергетику Мх варьируется от благоприятного в низком диапазоне (10 нмоль/мг) до катастрофического при перегрузке, достигающей высокого диапазона (>500 нмоль/мг). В низком диапазоне матричный кальций активирует дегидрогеназы цикла ТКК и другие матричные ферменты, которые увеличивают скорость прокачки протонов и синтеза АТФ. В высоком диапазоне перегрузка кальцием приводит к переходу проницаемости Мх, разбуханию матрикса вплоть до разрыва мембраны. Однако в промежуточном диапазоне кальций вызывает снижение скорости синтеза АТФ, несмотря на сохранение целостности мембраны и способность поддерживать протонный электрохимический градиент [33]. По мере увеличения количества кальция, поглощаемого Мх, стимулированная АТФ частота дыхания снижается титруемым образом. В этих экспериментах синтез АТФ остается связанным с потреблением кислорода. Ингибирование окислительного фосфорилирования при перегрузке кальцием обусловлено образованием аморфного осадка CaP, а не матриксного ионизированного (свободного) кальция Ca²⁺ (рис. 1).

Рис. 1. Особенности энергетического метаболизма в процессе митохондриального биогенеза.

VDAC — анионоселективный канал; MCU — митохондриальный кальциевый унипортер; mРТР — неселективный кальциевый канал.

При аэробной, не стрессовой выработке АТФ (левая сторона) преобладает второй обратный цикл (F—II↔F—III), когда относительно медленное поглощение Ca²⁺ протекает равномерно с его оттоком, при этом стимулируется цикл ТКК. При нарушении энергетического метаболизма в стадии гипоаэробного снижения скорости окисления кислорода (правая сторона) доминирует первый обратный цикл (F—I↔F—IV), когда в электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) возрастает образование АФК, отмечается разбухание матрикса и перегрузка Ca²⁺, которая закономерно вызывает открытие поры mPTP, дополнительно увеличивающей поступление Ca²⁺ в матрикс, где на гребнях крист внутренней поверхности внутренней мембраны начинают формироваться аморфные CaP субстраты.

Способность Мх действовать как «брандмауэры» внутриклеточных волн Ca²⁺ позволяет клеткам выживать при чрезмерном повышении уровня Ca²⁺, тем самым факторы, определяющие способность Мх буферизации Ca²⁺, влияют на судьбу клетки. Установлено, что накопление Ca²⁺ в Мх имеет приоритет над окислительным фосфорилированием. Как только внемитохондриальный Ca²⁺ превышает величину ЛФ, поглощение Ca²⁺ унипортером приводит к накоплению Ca²⁺ в матриксе и сохраняет его, покуда Мх сильно деполяризованы. Это позволяет образоваться гранулам CaP на внутренней поверхности внутренней мембраны Мх, которые хорошо видны в интактных клетках некоторых кальцифицирующих тканей. Распределение внутримитохондриальных гранул CaP в различных типах клеток отражает ведущую роль Мх, когда речь идет о том, что начинается процесс биологической минерализации — литобиом.

Активное Мх-поглощение Ca²⁺ сдвигает морфологическую динамику Мх в сторону деления, что способствует большей генерации АФК [34]. Поглощение Ca²⁺ матриксом в основном опосредуется Мх-унипортером Ca²⁺, приводимым в действие сильно отрицательным мембранным потенциалом.

Биогенез митохондрий и митофагия при атеросклерозе

В то время как большинство функций Мх в значительной степени регулируются ионами кальция, буферная роль Мх в отношении кальция определяет судьбу клеток. Хотя его избыток в нескольких Мх делает их дисфункциональными на ранней стадии клеточного стресса, это не приводит к внезапной гибели клеток из-за активизации митофагии [35]. Отличия в уровнях митофагии были обнаружены при различных патологиях человека, включая рак, нейродегенерацию и сердечно-сосудистые заболевания [36, 37]. Различные «следы» митофагии открыты во всех тканях человека, и был найден специфический молекулярный механизм, управляющий митофагией.

Для поддержания здорового состояния и обеспечения активной системы контроля качества Мх разработали 2 различных механизма — деление и слияние, которые взаимодействуют друг с другом, чтобы увеличить популяцию Мх в условиях высокой энергетической потребности. Важной особенностью поддержания Мх пластичности являются продолжающиеся события слияния и деления, которые формируют морфологию, называемую Мх-динамикой. Мх — это органеллы с высокодинамичной ультраструктурой, поддерживаемой гибкими скоростями слияния и деления. Сбалансированный контроль качества Мх имеет решающее значение для поддержания клеточной энергии и метаболического гомеостаза; однако дисфункция динамики слияния и деления вызывает потерю целостности и функций с накоплением поврежденных Мх [38].

Даже распределение молекул мтДНК регулируется Мх-динамикой, в частности делением Мх, при котором мтДНК разделяются между дочерними Мх, проявляющими функциональную активность. Многие работы подтверждают представление о важности поддержания «молодого» пула Мх в стволовых клетках, чтобы избежать накопления мутаций мтДНК, приводящих к нарушению нормальной активности ЭТЦ, регулируемой Мх динамикой [39]. Продемонстрировано, что мтДНК, высвобождаемая в цитозоль после Мх стресса, активирует врожденный иммунный ответ в купе с воспалительной реакцией [40].

В контексте АС митофагия помогает уменьшить воспалительную реакцию Мφ, устранить деградацию эндотелиальных клеток и сдержать апоптоз гладкомышечных клеток [41]. Дефектная (неполная) митофагия может стимулировать провоспалительные реакции, опосредованные АФК-индуцированной сигнализацией и способствовать липотоксичности [42]. Нарушение митофагии в клетках может быть вызвано различными проатерогенными стимулами [41]. В целом митофагия, наряду с динамикой деления и слияния, помогает очистить поврежденные Мх, оптимизируя функцию общей популяции Мх внутри клеток. Отмечено, что АФК и воспаление играют ключевую роль в прогрессировании заболевания, активируя митофагию окисленными липопротеинами низкой плотности.

Деление Мх производит неравномерные дочерние органеллы, из которых у одних мембранный потенциал высокий, а у других — низкий. Это предполагает, что только часть дочерних Мх со сниженным мембранным потенциалом и переполненных CaP, элиминируется аутофагией (рис. 2).

Рис. 2. Жизненный цикл Мх (биогенез).

Справа — в результате деления удаляются поврежденные сегменты Мх, матрикс которых увеличен в объеме (окрашен в синий цвет) и содержит аморфный CaP. Слева — здоровые фрагменты вновь сливаются в «сетевую» структуру [43].

В контексте АС митофагия позволяет уменьшить воспалительную реакцию, вызванную М1—Мφ, снизить деградацию эндотелиальных клеток, однако при потере метаболической гибкости процесса диссимиляции, митофагия полностью не завершается, что ведет к переполнению клеток деградированными органеллами, которые перегружены CaP агломератами.

Обсуждение

Метаболическая депрессия диссимиляции является центральным звеном активации иммунной системы и закономерно приводит к воспалительным нарушениям. Динамическое состояние Мх пула в Мφ играет ключевую роль в передаче провоспалительных сигналов, идентифицируя Мх биогенез в качестве определяющего фактора воспалительной реакции.

Становится очевидным, что Мх — важнейшие органеллы не только вследствие их важной роли в производстве энергии, но и потому, что они координируют сигнальные сети, связанные с врожденным иммунитетом, воспалением и аутофагией [44]. С момента первого признания Мх нарушений было замечено, что они рано или поздно приводят к мультисистемным заболеваниям, которые затрагивают все органы или ткани, включая артерии. В свою очередь, Мх являются потенциальными мишенями провоспалительных медиаторов, таким образом возникает замкнутый круг воспалительной реакции.

Установлено, что сигналы микроокружения могут вызывать так называемую поляризацию резидентных клеток иммунной системы (моноцитов) на 2 фенотипа: классически активированные M1—Мφ или альтернативно активированные Мφ M2—Мφ [45]. Поляризация Мφ может изменяться под влиянием энергетического метаболизма, и поскольку ограничение калорийности вызывает дифференциацию М2—Мφ, которые подавляют воспалительную реакцию, можно было бы воспользоваться этой стратегией при разработке лечения АС [46].

Ингибирование митохондриальной АТФ-синтазы заметно снижает способность Мφ выводить холестерин. Для эффективной (адекватной) продукции АТФ необходима непродолжительная и минимальная кальциевая нагрузка, но при длительной и максимальной нагрузке кальцием начинает преобладать повышенная продукция АФК, H⁺ и создаются условия для образования апатитов на внутренней поверхности внутренней мембраны и разбухания (отека) матрикса Мх. Отсутствие успеха в использовании системных антиоксидантных средств для профилактики и лечения АС подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов окислительного стресса при различных заболеваниях.

В контексте АС митофагия снижает воспаление, уменьшает деградацию окислительного фосфорилирования в эндотелиальных клетках и ограничивает апоптоз эндотелиальных и гладкомышечных клеток [41]. Активация митофагии противодействует прогрессированию АС путем стабилизации бляшки [36]. Напротив, дефектная митофагия может дополнительно стимулировать провоспалительные реакции, опосредованные Мх-сигнализацией и способствовать липотоксичности [42]. К тому же подавление митофагии приводит к нарушению баланса поглощения и высвобождения Ca²⁺, что сопровождается увеличением отложения кальция.

В процессе Мх-деления дефектные органеллы, повышено продуцирующие АФК, лишенные мтДНК, ограниченные в кинетической способности и перегруженные инфлюирующим электрохимическим «бульоном», выделяются и предназначаются для деструкции (аутолизу) через митофагию. В то время как активно подвижные, функционирующие части, сливаясь с базовой сетью, воссоединяются в трубчатую структуру, представляющую собой сформированный, полноценно функционирующий Мх-комплекс. Малоподвижные, деэнергезированные фрагменты Мх, переполненные солями CaP, подвергаются митофагии, при этом полному аутолизу подвергается только органический субстрат, а оставшийся неорганический пул в форме CaP апатита выводится за пределы клетки и накапливается в интерстиции, способствуя кальцификации тканей.

Митофагия модулирует реакцию Мφ, эндотелиальных и гладкомышечных клеток на различные метаболические стрессоры и играет фундаментальную роль в их окислительно-восстановительном гомеостазе и пластичности [47]. Исходя из того, что аутофагия ингибирует кальцификацию сосудов, допустима фармакологическая модуляция аутофагии, которая может предложить новую стратегию лечения кальцификации сосудов [48]. Таким образом складывается полная картина АГ с участием Мх пула как в Мφ, так и в эндотелиальных клетках, что играет ключевую роль в патологических процессах сосудистой стенки (рис. 3).

Рис. 3. Эндотелиальная дисфункция при АС.

Неблагоприятное внешнее воздействие на сосудистый эндотелий и повышенная продукция H⁺ и АФК в иммунных клетках создают условия для развития окислительного стресса, который вызывает лейкоцитарную активацию и адгезию моноцитов, их проникновение в субэндотелиальное пространство, где инициируется поляризация Мφ в тип М1—Мφ, которые провоцируют воспалительную реакцию. Нарушение Мх биогенеза в М1—Мφ способствует накоплению липидов, формируя их «пенистый» вид, а финальное (заключительное) нарушение метаболизма Ca²⁺ в деструктивных эндотелиальных и гладкомышечных клетках запускает механизм повышенного образования нерастворимого CaP и последующей остеогенной трансформации.

В человеческой популяции наиболее кальцифицированной структурой после скелета является сосудистая сеть. Когда-то считавшаяся пассивным процессом мертвых и умирающих клеток, кальцификация сосудов превратилась в активно регулируемую форму биоминерализации тканей — литобиом [49, 50]. Анализируемые данные позволяют говорить о принципиально новых механизмах в развитии кальциноза артериального русла и роли Мх в этом процессе, т.е. вследствие перестройки Мх-состояния в моноцитах, дифференцирующихся в провоспалительные М1—Мφ, когда в термодинамическом и электрохимическом цикле М преобладает 1-й обратный цикл, характерной чертой которого являются ЭКЗОтермические процессы, повышающие температуру в окружающей среде. Хронизация этого процесса в М1—Мφ способствует нарушению окисления жирных кислот, снижению скорости адипогенеза и постепенному накоплению липидов с последующей трансформацией М1—Мφ в «пенистые» клетки. Наряду с этим в Мх происходит постепенное накопление CaP-агломератов, способных трансформировать эндотелиальные и гладкомышечные клетки артериальной стенки в остеогенный тип [27, 51, 52].

Заключение

Дисфункция Мх, возникающая в ответ на клеточные возмущения, утилизирующие дополнительную энергию АТФ, может включать измененную подвижность Мх и биоэнергетическую функцию, имеющую внутриклеточную гетерогенность. Модификации Мх популяции являются частью сложного пути, обеспечивающего функциональность Мх и, соответственно, самой клетки. Благодаря жизненному обороту Мх и компенсаторным механизмам, повреждение Мх в течение длительного времени может не проявляться на функциональном уровне и протекать субклинически [53]. Поэтому поиск маркеров ранних нарушений Мх на доклинической стадии заболеваний, связанных с дисфункцией Мх, является важным направлением исследований. Хотя клинически применимой, профилактической терапии кальцификации сосудов в настоящее время не существует, мы полагаем, что ингибирование образования CaP в матриксе Мх или предотвращение трансформации аморфного CaP в кристаллизованный гидроксиапатит может быть прямой и эффективной мишенью терапии коронарной и другой сосудистой кальцификации. В связи с вовлечением Мх во многие аспекты патогенеза АС их можно рассматривать как перспективный маркер заболевания и прямую терапевтическую мишень, используя диетические и фармакологические средства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.