Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Введение

Для варикозной болезни характерно развитие симптоматики со снижением качества жизни пациентов, а также прогрессирование с формированием хронической венозной недостаточности (ХВН). Субъективные проявления, в том числе венозная боль, равно как и ХВН, патогенетически обусловлены нарушением барьерно-транспортной функции эндотелия и гликокаликса [1—3]. Восстановление функции эндотелия и гликокаликса с точки зрения патогенеза может не просто нивелировать субъективную симптоматику, но и замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие или ослабить проявления ХВН. Это предположение требует проверки в исследованиях с оценкой эффективности по клиническим исходам — симптомам и проявлениям варикозной болезни и венозной недостаточности.

Сулодексид доказал эффективность в восстановлении гликокаликса в целом ряде экспериментальных исследований [4—6]. Эффективность сулодексида по клиническим исходам (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) также уже была показана в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, и наглядно представлена в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7—9]. Эти данные получили подтверждение при анализе результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO [10]. Препарат показал высокую эффективность в устранении широкого спектра венозных симптомов и проявлений ХВН. Вместе с тем в исследование ALLEGRO включали пациентов как с варикозной, так и с посттромботической болезнью [11]. Особый интерес представляет анализ клинических возможностей сулодексида с учетом этиологии хронического заболевания вен (ХЗВ) как базис для дальнейшего изучения патогенетически обусловленных эффектов этого препарата.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся ХВН.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Сбор данных исследования ALLEGRO проведен на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (RRT_CVD 7.003) [12]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13 декабря 2017 г.). В исследовании участвовали 37 врачей из 31 лечебного учреждения различных регионов РФ. Набор пациентов осуществляли с июня 2017 г. по июль 2018 г. Подробно с деталями исследования ALLEGRO можно ознакомиться в предшествующих публикациях его результатов [10, 11].

Описание лечения и сбора данных. В рамках исследования было предусмотрено 3 визита пациента: 1-й визит (включения), 2-й визит (через 2—2,5 мес после визита включения), 3-й визит (через 4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах по 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения.

Анализируемая когорта. Критерии включения в исследование ALLEGRO: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение врачом сулодексида. Для субанализа использованы данные пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей (Ep по классификации CEAP), которым сулодексид был назначен в виде капсул. Анализ динамики оцениваемых показателей при визитах проведен у тех пациентов, которые пришли на оба контрольных визита.

Изучаемые исходы. Перечень оценивавшихся в исследовании ALLEGRO жалоб соответствует консенсусному документу Европейского венозного форума [13], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо симптомов регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Выраженность венозных симптомов и проявлений оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта (1 балл — нет, 2 балла — легкая, 3 балла — средняя, 4 балла — тяжелая).

Оценивали:

1) динамику числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

2) динамику суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

3) динамику выраженности отдельных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами;

4) динамику количества отметок высокой выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий оценены с помощью критерия χ².

Результаты

Описание исследуемой когорты. Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Из оставшихся 511 пациентов этиология ХЗВ указана у 506 пациентов, из них варикозная болезнь установлена у 299: у 68 (23%) мужчин и 231 (77%) женщины. На 2-й визит явились все 299 пациентов этой подгруппы, на 3-й — 268 (89,6%) пациентов.

Средний возраст пациентов составил 61,1±14,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 27,6±5,2 кг/м². К классу C3 отнесены 177 (59,2%) пациентов, к C4 — 122 (40,8%) пациента, включая C4a и C4b — 78 и 44 пациента соответственно.

Описание терапии. Назначали следующие суточные дозы сулодексида и продолжительность курса:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=299): 250 ЛЕ 2 раза в день 276 пациентам (курс 1 мес — 1 пациент; 2 мес — 191; 3 мес — 43; 4 мес — 41); 500 ЛЕ 2 раза в день 23 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 12; 3 мес — 11; 4 мес — 0);

— при 3-м визите назначено (n=179): 250 ЛЕ 2 раза в день 177 пациентам (1 мес — 43; 2 мес — 129; 3 мес — 3; 4 мес — 2); 500 ЛЕ 2 раза в день 2 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 0; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики. Динамика среднего числа объективных и субъективных венозных симптомов у пациента с ХВН на почве первичного варикозного расширения вен представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика среднего общего числа венозных симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика средней суммы баллов всех венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль; 2 — пульсация; 3 — стеснение; 4 — тяжесть; 5 — утомляемость; 6 — ощущение отека; 7 — судороги; 8 — зуд; 9 — беспокойство; 10 — покалывание; 11 — жар; 12 — отек; 13 — пигментация; 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением; ** — есть значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана уровень значимости во всех случаях p<0,01.

Рис. 3.= Динамика выраженности симптомов.

1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть (между 1-м, 2-м и 3 визитами).

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов.

5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов.

9 — беспокойство, 10 — покалывание, 11 — жар (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН.

12 — отек, 13 — пигментация, 14 — индурация (между 1-м, 2-м и 3-м визитами).

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте при 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между визитами

Примечание. * — отсутствуют данные одного пациента, 14 отметок; ** — нет значимых различий с предыдущим значением (p=0,076). Различия количества отметок во всех остальных парах визитов значимы (p<0,001).

Рис. 7. Динамика количества отметок о высокой выраженности венозного симптома (2 или 3 балла)

Обсуждение

Для оценки динамики исследуемых показателей между визитами из всей группы пациентов с варикозной болезнью (299 пациентов с Ep по CEAP) мы выбрали пациентов, пришедших на все три визита (268 пациентов). Очевидно, что исходные показатели и показатели при 2-м визите для всей группы (А) и для подгруппы, выбранной для анализа (В), могут отличаться. В связи с этим перед принятием окончательного решения по формированию выборки для субанализа было проведено предварительное сравнение средних значений изучаемых параметров при визите включения, при 2-м визите, а также сравнение динамики параметров между 1-м и 2-м визитами между А и В. Значимых различий установлено не было.

Обращает на себя внимание эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов средней и значительной выраженности (2 и 3 балла соответственно). В абсолютных цифрах при 1219 отметках в 2 и 3 балла исходно (визит включения) после окончания терапии симптомы с такой выраженностью были отмечены лишь в 227 случаях. Средняя тяжесть при включении была отмечена у каждого 4-го пациента, по завершении исследования — только у 5% пациентов. Однако наиболее яркий эффект терапии сулодексидом установлен для симптомов с максимальной исходной выраженностью. Если исходно значительная выраженность симптомов была зафиксирована у каждого 10-го пациента, то к окончанию терапии — только у 0,5% пациентов. Число значительно выраженных симптомов сократилось примерно в 20 раз.

В ходе предварительного анализа базы данных и разделения пациентов по этиологии на подгруппы варикозной болезни (Ep) и посттромботической болезни (Es) было отмечено, что средние значения числа симптомов у пациента и суммы баллов выраженности всех симптомов у пациента несколько выше в группе пациентов с первичной ХВН (Ep). Это наблюдение требует прицельного статистического анализа, который будет представлен позже. Вместе с тем замеченное различие имеет логичное объяснение. Назначение сулодексида пациентам с посттромботическими нарушениями вполне привычно, препарат достаточно широко используется для вторичной тромбопрофилактики, предотвращения и лечения посттромботических расстройств. Клиницист не ждет развития тяжелых проявлений посттромботической болезни и рано включает в программу лечения сулодексид. Использование же сулодексида при варикозной болезни пока не столь распространено, и мотивом для включения в лечение сулодексида для специалиста зачастую является только выраженная венозная симптоматика. Вместе с тем, исходя из механизма действия сулодексида, его возможностей по защите и восстановлению эндотелия, назначение сулодексида на ранних этапах развития варикозной болезни более оправдано патогенетически и, возможно, способно не только уменьшить выраженность симптомов, но и замедлить прогрессирование заболевания.

В отношении всех исследованных симптомов к концу лечения зафиксировано статистически значимое снижение их выраженности. Наибольший эффект продемонстрирован для судорог (уменьшение среднего балла в 7 раз), зуда и покалывания (в 4 раза), боли и ощущения пульсации (в 3 раза). Также и в отношении симптомов с наименьшей степенью регресса средних значений клиническую значимость зарегистрированной динамики можно признать существенной — выраженность индурации снизилась в 2 раза, гиперпигментации — в 1,5 раза. Можно предположить, что в оценке выраженности индурации и гиперпигментации большое значение имеют проявления воспаления. При этом в большом числе исследований сулодексид показал эффективность в подавлении воспаления и нормализации функции эндотелия за счет восстановления гликокаликса [5, 14—17]. Связь между биохимическими и клиническими эффектами сулодексида требует дальнейшего изучения, однако уже теперь полученные данные позволяют оценить такую связь как весьма вероятную и определяют перспективность дальнейших исследований эффективности сулодексида в клинической практике.

Заключение

Проведенный субанализ демонстрирует высокую эффективность применения пероральной формы сулодексида в ослаблении или устранении субъективных и объективных венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.