Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Эффективность применения апиксабана для профилактики венозных тромбоэмболий у больных раком: результаты рандомизированного клинического исследования AVERT (Apixaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Ambulatory Cancer Patients)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(4): 16‑18

Просмотров : 1080

Загрузок : 81

Как цитировать

Эффективность применения апиксабана для профилактики венозных тромбоэмболий у больных раком: результаты рандомизированного клинического исследования AVERT (Apixaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Ambulatory Cancer Patients). Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(4):16‑18.
. Evidence-based Cardiology. 2018;11(4):16‑18. (In Russ.).

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

Предпосылки к проведению исследования

У больных с активными формами рака повышен риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), что приводит к увеличению частоты развития осложнений, смертности и к дополнительным затратам на здравоохранение.

Обоснованность шкалы Khorana (диапазон оценок от 0 до 6 баллов; при этом более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития ВТЭ) была установлена у больных раком, имевших повышенный риск развития ВТЭ.

Такую шкалу можно использовать для отбора больных, у которых может быть полезна профилактика ВТЭ.

Считается, что применение прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных раком может иметь определенные преимущества по сравнению с препаратами, применяемыми парентерально, включая более приемлемый способ назначения, большее удобство и менее высокую стоимость.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность приема апиксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) для профилактики тромбоэмболий у больных раком, которые имеют средний или высокий риск венозных тромбоэмболий — ВТЭ (оценка по шкале Khorana 2 балла и более) и у которых начата химиотерапия.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности лечения 183 дня; продолжительность приема исследуемого препарата:

— группа апиксабана — 157 дней (межквартильный диапазон от 78 до 168)

— группа плацебо — 155 дней (межквартильный диапазон от 83 до 168).

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с впервые диагностированным раком или прогрессированием ранее диагностированного рака после достижения полной или частичной ремиссии в случае начала нового курса химиотерапии, минимальная предполагаемая продолжительность которого составляет 3 мес. Для включения в исследование требовалось, чтобы оценка риска развития ВТЭ достигала 2 баллов или более.

Критерии исключения:

Повышенный риск клинически значимого кровотечения.

Заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией.

Только базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый лейкоз.

Миелопролиферативные опухоли.

Предполагаемая трансплантация стволовых клеток.

Предполагаемая продолжительность жизни <6 мес.

Почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела.

Число тромбоцитов в крови <50 000 в 1 мм3.

Использование препаратов, применение которых противопоказано в сочетании с апиксабаном.

Беременность или предполагаемая беременность, кормление грудью.

Длительное применение антикоагулянтов.

Масса тела <40 кг.

Вмешательство

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью компьютерной программы с использованием доступа через Интернет со стратификацией больных в зависимости от возраста, пола и исследовательского центра.

Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки или группу плацебо, которые назначались в течение 5 дней до начала химиотерапии.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель эффективности: частота развития ВТЭ, подтвержденная с помощью объективных методов, в течение 180 дней.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения.

Результаты

В группу апиксабана и группу плацебо были включены 288 и 275 больных соответственно.

Характеристики больных, включенных в исследование, были следующими:

Средний возраст — 61 год

Женский пол —58,2%

Наиболее частые типы рака:

гинекологические — 25,8%

лимфома — 25,3%

поджелудочная железа — 13,6%

В целом 22,8% больных принимали антиагреганты или нестероидные противовоспалительные препараты

Число больных с метастазами солидных опухолей:

группа апиксабана — 73 больных

группа плацебо — 67 больных

В модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, были включены данные о 563 из 574 рандомизированных больных.

В группе апиксабана и группе плацебо ВТЭ (основной показатель эффективности) развились у 4,2 и 10,2% больных соответственно (отношение риска 0,41 при 95% ДИ от 0,26 до 0,65; p<0,001).

В группе апиксабана и группе плацебо тяжелые кровотечения (основной показатель безопасности) развились у 3,5 и 1,8% больных соответственно (отношение риска 2,00 при 95% ДИ от 1,01 до 3,95; p=0,046).

В период приема исследуемых препаратов в группе апиксабана и группе плацебо частота развития тяжелых кровотечений составляла 2,1 и 1,1% соответственно (отношение риска 1,89 при 95% ДИ от 0,39 до 9,24).

Выводы

Прием апиксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению риска развития ВТЭ в амбулаторной практике у имеющих средний или высокий риск развития этих осложнений больных раком, у которых начата химиотерапия.

Частота развития тяжелых кровотечений была выше при приеме апиксабана по сравнению с плацебо.

Вопросы и комментарии

1. Каковы основные результаты исследования AVERT и каково их клиническое значение?

Результаты исследования AVERT свидетельствовали о том, что прием апиксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению частоты развития тромбоэмболических осложнений у амбулаторных больных раком, у которых начата химиотерапия и оценка по шкала Khorana соответствует 2 баллам и более. Очевидно, что ВТЭ у больных раком, которым проводится химиотерапия, существенно влияют на лечение, включая увеличение расходов на медицинскую помощь и отрицательное влияние на качество жизни [1, 2]. Более того, одна из проблем лечения больных с ВТЭ состояла в необходимости ежедневных инъекций низкомолекулярного гепарина, которые сопровождались высоким риском развития повторных тромбозов и тяжелых кровотечений. Кроме того, высокая частота сопутствующих заболеваний в таких случаях, например тромбоцитопении и нарушения функции почек, а также применение антиагрегантов, частота приема которых в исследовании AVERT достигала 22,8%, обусловливают дальнейшее увеличение риска развития кровотечений у больных раком [3].

2. Насколько клинически значимым было влияние приема апиксабана по сравнению с плацебо для профилактики ВТЭ в исследовании AVERT ?

В ходе выполнения исследования AVERT абсолютное различие между группами по частоте развития ВТЭ достигало 6% (показатель ЧБНЛ составлял 17) и было обусловлено в основном менее высокой частотой развития эмболии легочной артерии в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо. Данные о частоте развития ВТЭ с клиническими проявлениями или случайно выявленных ВТЭ через 6 мес в группе плацебо, которая достигала 10,2%, соответствует такой частоте в исследованиях, выполненных ранее, в которые были включены больные раком с оценкой по шкале Khorana 2 балла или более [4]. Результаты анализа, включавшего данные, которые были получены в период приема исследуемых препаратов, свидетельствовали о более выраженных преимуществах терапии (отношение риска 0,14 при 95% ДИ от 0,05 до 0,42) по сравнению с преимуществами, которые отмечали в ходе ранее выполненных исследований по оценке эффективности профилактики тромбоэмболий с помощью парентерального применения препаратов [5, 6]. Причина таких различий остается неизвестной, но использование различных препаратов и режим дозирования 2 раза в сутки могли отчасти обусловливать выявленные различия.

3. Какова была частота развития тяжелых кровотечений в исследовании AVERT ?

Частота развития тяжелых кровотечений была выше в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо по данным модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение (в группе апиксабана и группе плацебо такая частота составляла 3,5 и 1,8% соответственно; отношение риска 2,00 при 95% ДИ от 1,01 до 3,95; показатель ЧБНЛ для развития 1 тяжелого кровотечения достигал 59), но такая частота в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо не была выше по данным анализа, выполненного для периода приема исследуемых препаратов (2,1 и 1,1% соответственно; отношение риска 1,89 при 95% ДИ от 0,39 до 9,24%; показатель ЧБНЛ для развития 1 тяжелого кровотечения в таком случае достигал 100). Различия между группами по частоте развития тяжелых кровотечений в основном были обусловлены более высокой частотой развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта, а также гематурии и гинекологических кровотечений в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо. Такие данные совпадают с результатами ранее выполненных исследований по оценке эффектов прямых пероральных антикоагулянтов с участием больных с активными формами рака [7, 8]. Причем было установлено, что тяжелые кровотечения развились в основном у больных, которые были включены в исследование в связи с наличием рака органов желудочно-кишечного тракта или рака органов женской репродуктивной системы. Следует, однако, отметить, что очень тяжелые кровотечения (относящиеся ко 2-й категории или выше) диагностировали лишь в 20% случаев всех тяжелых кровотечений, а частота развития таких очень тяжелых кровотечений была сходной в группе апиксабана и группе плацебо. Не были зарегистрированы случаи развития смертельных кровотечений или кровотечений в жизненно важные органы. Причем частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений через 6 мес после рандомизации в группе апиксабана была меньше (7,3%), чем по данным ранее выполненных исследований, включавших больных раком, у которых оценка по шкале Khorana составляла 3 балла или более и применялась профилактика тромбозов в течение 3 мес [9].

4. Влиял ли прием апиксабана на риск смерти в исследовании AVERT ?

Результаты исследования AVERT свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по общей смертности. Вероятно, это было обусловлено включением в исследование большого числа больных с запущенными стадиями, которые становились наиболее частой причиной смерти. Несмотря на то что идеальным можно считать снижение общей смертности за счет профилактики ВТЭ, чтобы установить такое влияние, необходимо выполнение исследований с другим протоколом и с бо́льшим объемом выборки.

5. Можно ли сравнить результаты исследования AVERT с результатами других исследований по оценке эффективности применения антикоагулянтов у больных раком?

При сравнении результатов разных исследований по оценке эффективности вмешательств, направленных на профилактику ВТЭ, неизбежны систематические ошибки, которые обусловлены включением в исследование больных с разными типами рака.

6. В какой степени результаты исследования AVERT можно распространять на широкий круг больных раком?

В исследование AVERT было включено много больных раком органов женской репродуктивной системы, а также больных с лимфомами и раком поджелудочной железы, но было небольшое число больных раком толстой и прямой кишки или раком предстательной железы. Впрочем, можно было предполагать включение небольшого числа больных с такой локализацией рака, так как в соответствии со шкалой Khorana последние локализации рака не сопровождаются высоким риском развития ВТЭ. Авторы исследования AVERT отмечают современный уровень лечения рака у больных, включенных в него; причем приемлемость включения больных с разными типами рака в исследование тщательно оценивалась, так что можно предположить, что полученные результаты можно распространять на широкий круг больных раком, у которых применялись разные методы лечения рака. Следует, однако, отметить, что ограниченный объем выборки не позволяет сделать определенные выводы о частоте развития неблагоприятных исходов, связанных с определенным типом рака или определенным типом химиотерапии. Кроме того, нельзя не учитывать, что только у 5,9% больных имелась дисфункция почек, которую диагностировали при снижении клиренса до 50 мл/мин или менее, поэтому полученные результаты могут быть применимы только у больных с нарушением функции почек, так как для таких больных имеются данные о более высоком риске кровотечения по сравнению с больными с нормальной функцией почек.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail