ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

ИМ — инфаркт миокарда

ПВХО — период выполнения хирургической операции

ПМХО-НСВС — повреждение миокарда после выполнения хирургических операций, не связанных с вмешательством на сердце

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Тн — тропонин

ТОСЗ — тяжелое осложнение сосудистого заболевания

ФП — фибрилляция предсердий

ХО — хирургическая операция

Повреждения миокарда после выполнения хирургических операций, не связанных с вмешательством на сердце (ПМХО-НСВС), включают инфаркт миокарда (ИМ) и изолированное повышение концентрации тропонина (Тн) в крови ишемической природы, которые развиваются в течение 30 дней после хирургической операции (ХО) [1]; однако к таким повреждениям не относится повреждение миокарда в период выполнения хирургической операции (ПВХО), которое не обусловлено ишемией (например, сепсисом, фибрилляцией предсердий — ФП с высокой частотой ритма желудочков, эмболией легочной артерии, а также при хронически повышенной концентрации Тн в крови) [2]. В отсутствие оценки уровня Тн в крови в ПВХО более 80% случаев ПМХО-НСВС остаются недиагностированными, так как у больных отсутствуют клинические проявления [1—3]. Отсутствие клинических проявлений при развитии ПМХО-НСВС объясняют тем, что более 85% таких осложнений развиваются в течение 48 ч после ХО, не связанной с вмешательством на сердце, т. е. в период, когда у большинства больных применяют обезболивающие средства, которые могут маскировать симптомы ишемии [1, 2]. Установлено, что развивающийся в ПВХО ИМ как с клиническими проявлениями, так и в их отсутствие, связан с увеличением в 4 раза риска смерти в течение 30 дней [4]. Более того, повышение концентрации Тн в крови в ПВХО, которое трактуется как повреждение миокарда, обусловленное ишемией, но не удовлетворяет универсальному определению ИМ [5], также связано с увеличением в 3 раза риска смерти в течение 30 дней [2]. На основании таких данных диагностические критерии ПМХО-НСВС включают ИМ и изолированное повышение концентрации Тн в крови в течение 30 дней после ХО.

ПМХО-НСВС — наиболее частое тяжелое осложнение сосудистого заболевания (ТОСЗ) в ПВХО, по данным расчетов, в целом в мире развивается ежегодно примерно у 8 млн взрослых больных [1, 2] и независимо связано с увеличением риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти в течение 2 лет после ХО [1—3, 6]. ПМХО-НСВС было впервые описано только 4 года назад и, по имеющимся у авторов этой статьи данным, не были опубликованы результаты исследований, в ходе выполнения которых оценивали эффективность тактики, направленной на снижение риска развития такого осложнения. Следовательно, тактика лечения больных в такой клинической ситуации основывалась только на результатах обсервационных исследований и косвенных данных, полученных у больных с другими синдромами ишемии миокарда [7]. У больных с ПМХО-НСВС повышен риск развития тромботических осложнений [1, 2]. Установлено, что применение антикоагулянтов имеет преимущества у больных с высоким риском развития тромботических осложнений, но которым не выполняют ХО (например, у больных с ИМ или сосудистыми заболеваниями) [8—11]. Дабигатран представляет собой прямой ингибитор тромбина, прием которого предотвращает развитие венозных тромбоэмболий (ВТЭ) в ПВХО [12, 13], однако неясно, предупреждает ли применение дабигатрана развитие более широкого круга сосудистых осложнений у больных с ПМХО-НСВС.

Оценить возможность профилактики ТОСЗ у больных с ПМХО-НСВС.

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, выполненное частично по факторному протоколу 2×2 для оценки эффективности применения дабигатрана по сравнению с плацебо (в целях снижения риска развития осложнений сосудистых заболеваний) и омепразола по сравнению с плацебо (для профилактики поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта), которое было предпринято по инициативе исследователей. В представленном материале отражены результаты части исследования, посвященной оценке эффектов дабигатрана. Средняя продолжительность наблюдения достигала 16±7 мес.

В исследование включали больных, характеристики которых удовлетворяли следующим критериям включения:

возраст 45 лет и старше;

ХО, выполненная в течение 35 дней до развития ПМХО-НСВС и не связанная с вмешательством на сердце.

Критерии ПМХО-НСВС включали:

— повышение концентрации Тн в крови в сочетании с клиническими признаками или симптомами ишемии;

— признаки ишемии миокарда на электрокардиограмме;

— впервые или предположительно впервые развившиеся ишемические изменения по данным методов визуализации (в таких случаях ПМХО-НСВС соответствует универсальному определению ИМ);

— изолированное повышение концентрации Тн в крови в отсутствие альтернативного ишемическому повреждению миокарда объяснения такого повышения (например, сепсис, ФП с высокой частотой ритма желудочков, эмболия легочной артерии или постоянно повышенная концентрация Тн).

Измерения концентрации Тн в крови перед операцией не требовалось для включения в исследование, так как такое измерение не соответствует стандартной клинической практике.

Критерии исключения:

— наличие кровотечений;

— потребность в применении терапевтических доз антикоагулянтов (например, наличие протезов клапанов сердца, ВТЭ или ФП);

— сохранение одного из следующих критериев в течение более 35 дней после развития ПМХО-НСВС;

— мнение хирурга о небезопасности начала применения антикоагулянта в терапевтической дозе;

— мнение лечащего врача о необходимости применения антикоагулянтов в терапевтических дозах или аспирина;

— недостаточность применения интермиттирующей пневматической компрессии или ношение эластичных чулок для профилактики ВТЭ;

— расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин.

Больных не исключали из исследования при применении двухкомпонентной антиагрегантной терапии (ДКАТ).

Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки (группа дабигатрана) или группу приема плацебо к дабигатрану (группа плацебо), а больных, которые не принимали ингибитор протонного насоса, с использованием факторного протокола 2×2 в соотношении 1:1 распределяли также в группу приема омепразола или группу приема плацебо к омепразолу для оценки влияния применения омепразола на риск развития тяжелых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. После получения информированного согласия больных рандомизировали с помощью централизованной компьютерной системы с доступом к ней в течение 24 ч с использованием блоковой рандомизации и со стратификацией в зависимости от исследовательского центра. Больные, медицинские работники, лица, собирающие информацию о больных, а также члены комитета по подтверждению клинических исходов не имели информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения.

Исследовательским центрам рекомендовали выполнять анализ крови на Тн в течение первых 2 дней после выполнения ХО, при которой требовалось пребывание в стационаре хотя бы в течение одной ночи у больных в возрасте 65 лет или старше или у больных в возрасте от 45 до 64 лет, имеющих в анамнезе указание на коронарную болезнь сердца, инсульт или заболевание периферических артерий (такая тактика измерения концентрации Тн в крови после выполнения ХО соответствовала рекомендациям по тактике ведения больных в ПВХО Канадского общества специалистов по ССЗ) [14]. Для оценки концентрации Тн в крови исследователи использовали реактив, который применялся в исследовательском центре в качестве стандартного.

Перед подписанием информированного согласия больным сообщали о том, что в ходе выполнения исследования они должны будут принимать исследуемый препарат максимально в течение 2 лет и приходить в исследовательский центр для обследования через 1, 6, 12, 18 и 24 мес.

В день рандомизации больные получали дабигатран 110 мг 2 раза в сутки («Boehringer Ingelheim», Ингельхайм-на-Рейне, Германия) или плацебо к дабигатрану. Больные, включенные в часть исследования, которая выполнялась частично по факторному протоколу, начинали принимать омепразол («Laboratorios Liconsa», Барселона, Испания) по 20 мг 1 раз в сутки или плацебо к омепразолу. Больные должны были принимать исследуемый препарат в течение максимально 2 лет или до даты прекращения исследования 30 ноября 2017 г.

За больными наблюдали в период пребывания в стационаре и связывались с ними через 1 нед после рандомизации или выписки из стационара, независимо от того, что наступало позднее. После этого больных обследовали через 1 мес после рандомизации и затем каждые 6 мес до завершения исследования. Промежуточные контакты по телефону выполняли каждые 3 мес в период между посещениями исследовательского центра каждые 6 мес.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития таких ТОСЗ, смерть от осложнений сосудистых заболеваний, несмертельный ИМ, негеморрагический инсульт, тромбоз периферических артерий, ампутация конечностей, ВТЭ с клиническими проявлениями.

Основной комбинированный показатель безопасности: частота развития угрожающих жизни или тяжелых кровотечений, а также кровотечения в жизненно важном органе.

Тяжелое кровотечение диагностировали при развитии кровотечения, которое не удовлетворяло критериям угрожающего жизни кровотечения и приводило к одному из следующих последствий: снижение концентрации гемоглобина в крови на 4 г/дл и более; переливание 3 доз эритроцитной массы или более в течение 24 ч; необходимость эмболизации сосуда, поверхностного прошивания сосудистой стенки; выполнение тампонады носа; кровотечение внутри спинномозгового канала; кровотечения в межмышечном пространстве с развитием синдрома сдавливания; ретроперитонеальное кровотечение, кровотечение в полость перикарда или внутриглазное кровоизлияние (подтвержденные клинически или с помощью методов визуализации).

Клинические исходы, включенные в основные показатели, кроме ампутации конечности, оценивали централизованно.

Дополнительные показатели эффективности: частота развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от осложнений сосудистых заболеваний, смерть от любой причины, ИМ, выполнение реваскуляризации, негеморрагический инсульт, тромбоз периферических артерий, ампутация конечности, ВТЭ с клиническими проявлениями и повторная госпитализация по поводу осложнения сосудистого заболевания. Отдельные индивидуальные показатели безопасности включали частоту развития угрожающих жизни кровотечений, тяжелых кровотечений, кровотечений в жизненно важные органы, геморрагического инсульта, любого кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, слабовыраженного кровотечения, перелома костей или диспепсии.

В ходе выполнения исследования опытные врачи в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики подтверждали следующие оцениваемые клинические исходы: смерть (обусловленную осложнениями сосудистых заболеваний или другими причинами), ИМ, негеморрагический инсульт, геморрагический инсульт, тромбоз периферических артерий, эмболия легочной артерии с клиническими проявлениями, проксимальный тромбоз глубоких вен с клиническими проявлениями, угрожающее жизни кровотечение, тяжелое кровотечение, кровотечение в жизненно важные органы, слабовыраженное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и клинически значимое кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

В период между 10 января 2013 г. и 17 июля 2017 г. в исследование были включены 1754 больных: в группу дабигатрана и группу плацебо по 877 больных. Кроме того, в соответствии с частичным факторным протоколом 556 больных были включены в группу приема омепразола (в опубликованном отчете о результатах исследования данные об эффектах омепразола не представлены). Средняя продолжительность наблюдения за больными обеих групп в среднем составляла 16±7 мес. До окончания исследования наблюдались 99% больных.

Исходные характеристики больных были сходными в обеих группах. В целом ПМХО-НСВС в обеих группах в 91% случаев развились в отсутствие клинических проявлений или признака ишемии миокарда. В подгруппе больных, у которых был диагностирован ИМ по критериям универсального определения, в 58% случаев отмечались ишемические изменения на электрокардиограмме (в целом такие изменения в группе дабигатрана и группе плацебо отмечались у 11 и 12% больных соответственно).

Исследовательские центры различались по используемым реактивам для определения концентрации Тн в крови. В группе дабигатрана и группе плацебо у 66% больных диагноз ПМХО-НСВС основывался на результатах теста на Тн, который выполняли с помощью высокочувствительного реактива. Медиана максимальной концентрации Тн, которую учитывали при установлении диагноза ПМХО-НСВС, составляла 82 нг/л. В подгруппе больных, у которых в индивидуальной регистрационной карте были результаты не менее 2 анализов концентрации Тн в крови, выполненных после операции, почти все различия между наиболее высокими и наиболее низкими концентрациями Тн были не менее 5 нг/л.

Досрочно прекратили прием исследуемого препарата в группе дабигатрана и группе плацебо 46 и 43% больных соответственно. У больных, которые досрочно прекратили прием исследуемого препарата, медиана продолжительности его приема в группе дабигатрана составляла 80 дней (межквартильный диапазон от 10 до 212 дней), а в группе плацебо — 41 день (межквартильный диапазон от 6 до 208 дней). У больных, которые не прекращали досрочно прием исследуемого препарата, медиана продолжительности его приема в группе дабигатрана составляла 474 дня (межквартильный диапазон от 237 до 690 дней), а в группе плацебо — 466 дней (межквартильный диапазон от 261 до 688 дней). В ходе выполнения исследования, по данным, полученным хотя бы при одном посещении исследовательского центра, в целом принимали аспирин (или ингибитор P2Y₁₂), статин, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (или блокатор рецептора ангиотензина II) принимали 74, 69 и 59% больных соответственно.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель эффективности частоты развития таких тяжелых осложнений сосудистых заболеваний, как смерть от осложнений сосудистых заболеваний, несмертельный ИМ, негеморрагический инсульт, тромбоз периферических артерий, ампутация конечностей, ВТЭ с клиническими проявлениями, в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 11 и 15% больных соответственно (отношение риска 0,72 при 95% ДИ от 0,55 до 0,93; p=0,0115). Результаты анализа с помощью модели для оценки взаимодействия между продолжительностью периода после рандомизации и применяемой терапии свидетельствовали об отсутствии нарушения пропорциональности рисков (p для взаимодействия 0,97). Не было отмечено статистически значимой гетерогенности отношений риска для отдельных компонентов основного комбинированного показателя эффективности (p для взаимодействия 0,66). Прием омепразола статистически значимо не изменял влияния дабигатрана на основной показатель эффективности (p для взаимодействия 0,93). Результаты анализа дополнительных показателей безопасности свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития негеморрагического инсульта при приеме дабигатрана по сравнению с плацебо.

Был также выполнен вторичный анализ для оценки устойчивости влияния приема дабигатрана на компоненты основного показателя, отражающего осложнения заболеваний артерий и вен. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что применение дабигатрана приводило к снижению частоты таких компонентов основного показателя. Для оценки возможного эффекта приема дабигатрана при соблюдении предписанного режима терапии всеми больными также был выполнен вторичный анализ в зависимости от реально применявшегося лечения с помощью модели пропорционального риска Кокса. Такой анализ включал данные о больных, которые не наблюдались до конца исследования, и они были включены в анализ как незавершенные наблюдения; при этом использовали данные, полученные через 7 дней после стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Результаты такого анализа свидетельствовали о более выраженном влиянии применения дабигатрана на основной показатель.

Прием дабигатрана не приводил к увеличению риска развития угрожающих жизни кровотечений, а также кровотечений в жизненно важном органе (основной показатель безопасности) по сравнению с применением плацебо (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,55 до 1,53; p=0,78).

Прием омепразола статистически значимо не изменял результаты анализа, выполненного для оценки влияния применения дабигатрана на основной показатель безопасности (p для взаимодействия 0,37). Результаты анализа дополнительных анализов безопасности свидетельствовали о том, что прием дабигатрана по сравнению с плацебо приводил к увеличению риска слабовыраженных кровотечений, а также клинически незначимых кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и диспепсии.

По данным вторичного анализа, выполненного для оценки устойчивости влияния исследуемой терапии на частоту развития тяжелых кровотечений по классификации Международного общества специалистов по тромбозам и гемостазу и классификации консорциума академических исследователей (т.е. кровотечения 2-го типа или более тяжелых), прием дабигатрана не приводил к увеличению риска кровотечений, соответствующему таким определениям. Кроме того, был выполнен вторичный анализ в зависимости от реально применявшегося лечения для оценки влияния приема исследуемых препаратов на основной показатель безопасности с помощью пропорциональных рисков Кокса. Данные о больных, которые не наблюдались до конца исследования, были включены в анализ как незавершенные наблюдения; при этом использовали данные, полученные через 7 дней после стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Результаты такого анализа не отличались от результатов анализа основного показателя безопасности, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. Сходными были и результаты анализа конкурирующих рисков, который выполнялся для дополнительных показателей. По данным анализа в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик, был отмечен устойчивый эффект дабигатрана в разных подгруппах.

У больных с ПМХО-НСВС прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки приводил к снижению риска развития ТОСЗ в отсутствие статистически значимого увеличения риска тяжелых кровотечений.

У больных с ПМХО-НСВС отмечается неблагоприятный прогноз.

Прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки может быть полезным в целом не менее чем у 8 млн взрослых лиц с ПМХО-НСВС, не связанной с вмешательством на сердце, для снижения риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний.