АСБ — атеросклеротические бляшки

ДГК — докозагексаеновая кислота

ЖК — жирные кислоты

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НЯ — нежелательные явления

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

ЭИ — эфир икозапента

ЭПК — эйкозапентаеновая кислота

У лиц, имеющих факторы риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и принимающих лекарственные препараты с целью вторичной или первичной профилактики осложнений ССЗ, частота развития таких осложнений остается высокой [1—3]. Даже при соответствующем применении статинов сохраняется достаточно высокий остаточный риск [4]. Результаты эпидемиологических исследований и исследований с использованием менделевской рандомизации позволяли предполагать, что в таких случаях повышенная концентрация триглицеридов (ТГ) в крови может быть независимым маркером риска развития осложнений, обусловленных ишемией [5—9]. В ходе выполнения РКИ применение препаратов, снижающих концентрацию ТГ в крови, например никотиновой кислоты с замедленным высвобождением действующего вещества и фибратов, не приводило к снижению частоты развития осложнений ССЗ при назначении этих препаратов в дополнение к приемлемой лекарственной терапии, включая статины [10]. Результаты недавно выполненных исследований и мета-анализов исследований по оценке применения ω-3 жирных кислот (ЖК) свидетельствовали об отсутствии преимуществ их использования у лиц, принимающих статины [11—13].

В ходе выполнения исследования РКИ JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study), включавшего 18 645 жителей Японии с гиперхолестеринемией, которых распределяли в группу низкоинтенсивного режима приема статина в сочетании с 1,8 г эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) в день или группу изолированного приема статина (в отсутствие группы плацебо), было отмечено статистически значимое снижение риска развития тяжелых осложнений коронарной болезни сердца на 19% в группе сочетанного применения статина и ЭПК по сравнению с группой изолированного приема статина [14].

Такие данные стали основанием для разработки исследования REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial). Эфир икозапента (ЭИ) представляет собой высокоочищенный и стабильный эфир ЭПК, применение которого приводит к снижению концентрации ТГ в крови и который используется в дополнение к изменению пищевых привычек у взрослых лиц с уровнем ТГ в крови 5,64 ммоль/л или более [15, 16]. Кроме того, применение ЭИ может оказывать противовоспалительное, антиоксидантное действие, а также влиять на стабилизацию атеросклеротических бляшек (АСБ) и мембран [17—20].

Проверить гипотезу о том, что при использовании ЭИ по сравнению с плацебо будет снижаться риск развития осложнений ССЗ у лиц с повышенной концентрацией ТГ в крови, который был маркером остаточного риска таких осложнений, несмотря на прием статинов.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое было выполнено в 473 исследовательских центрах, расположенных в 11 странах; медиана продолжительности наблюдения 4,9 года.

В исследование включали больных в возрасте 45 лет и старше с установленным диагнозом ССЗ или больных в возрасте 50 лет и старше с сахарным диабетом и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития осложнений ССЗ. Для включения в исследование концентрация ТГ должна была быть в диапазоне от 1,7 до 5,63 ммоль/л, концентрация холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в диапазоне от 1,06 до 2,59 ммоль/л и больные должны были принимать стабильную дозу статина в течение не менее 4 нед; ввиду индивидуальной вариабельности концентрации ТГ в первоначальном варианте протокола допускался уровень ТГ в крови на 10% меньше нижней допустимой для включения границы концентрации ТГ, что позволяло включать больных, у которых уровень ТГ в крови был не более 1,52 ммоль/л. В соответствии с первыми поправками к протоколу, принятыми в мае 2013 г., приемлемая для включения концентрация ТГ была увеличена с 1,7 до 2,26 ммоль/л в отсутствие допущения вариабельности. В исследование не включали больных с тяжелой сердечной недостаточностью, активным тяжелым заболеванием печени и повышением уровня гликированного гемоглобина более 10%, а также при предполагаемом инвазивном вмешательстве или хирургической операции и наличии в анамнезе острого или хронического панкреатита или гиперчувствительности к рыбе, моллюскам либо ингредиентам ЭИ или плацебо. Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

Больных распределяли в группу приема ЭИ по 2 г 2 раза в сутки во время еды (группа ЭИ) или группу плацебо, содержащего минеральное масло с целью имитации ЭИ по цвету и консистенции. Рандомизация выполнялась со стратификацией больных в зависимости от страты риска развития осложнений ССЗ (когорта вторичной профилактики или когорта первичной профилактики; предполагаемая доля участников, у которых будет применяться первичная профилактика, составляла 30% от общего числа участников), а также в зависимости от применения эзетимиба и географического региона.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития (время до развития) таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный инфаркт миокарда — ИМ (включая ИМ без клинических проявлений), несмертельный инсульт, реваскуляризация миокарда или нестабильная стенокардия. В июле 2016 г. члены управляющего комитета исследования в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики приняли вторые поправки к протоколу, в которых в качестве главного дополнительного показателя был принят комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта. После завершения анализа основного показателя эффективности был выполнен запланированный анализ дополнительных показателей эффективности с использованием иерархического подхода в такой последовательности: главный комбинированный показатель эффективности; комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты развития несмертельного ИМ; комбинированный показатель частоты развития смертельного или несмертельного ИМ; частоты выполнения неотложной или экстренной реваскуляризации миокарда; смертность от осложнений ССЗ; частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии; частота развития смертельного или несмертельного инсульта; общая смертность. Все указанные неблагоприятные клинические исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики и концентрации липидов в крови.

При планировании исследования, которое выполнялось до достижения определенного числа неблагоприятных клинических исходов, было рассчитано, что в целях достижения 90% статистической мощности исследования для установления снижения основного комбинированного показателя в группе икозапента по сравнению с группой плацебо на 15% число развившихся неблагоприятных исходов, включенных в такой показатель, должно было достигать 1612. Было установлено, что для достижения такого числа исходов, включенных в основной показатель, в исследование следовало включить примерно 7990 участников. В ходе выполнения анализа основного показателя эффективности оценивали продолжительность периода между рандомизацией и развитием любого первого исхода, включенного в основной комбинированный показатель. В случае статистически значимого снижения риска развития исходов, включенных в основной комбинированный показатель, в группе икозапента по сравнению с группой плацебо при окончательном двустороннем уровне альфа 0,0437 предполагалась оценка главного дополнительного показателя и других заранее определенных показателей с использованием иерархического подхода при том же самом окончательном уровне альфа 0,0437. Все виды статистического анализа выполняли исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. Отношение рисков и 95% ДИ рассчитывали с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса с использованием группы определенной тактики как ковариаты и стратификации в зависимости от категории риска развития осложнений ССЗ, географического региона и применения эзетимиба. Для представления различий по продолжительности периода до развития неблагоприятных исходов в двух группах использовали значения p для лог-рангового критерия, которые рассчитывали с помощью анализа Каплана—Майера со стратификацией в зависимости от 3 рандомизационных факторов. О результатах анализа других показателей и анализа в подгруппах участников в зависимости от определенных характеристик сообщали с указанием 95% ДИ (без учета множественных сравнений). Члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью следили за ходом выполнения исследования и провели 2 запланированных промежуточных анализа эффективности применения исследуемых препаратов.

В целом были обследованы 19 212 человек и в период между 28 ноября 2011 г. и 4 августа 2016 г. в 473 исследовательских центрах, расположенных в 73 странах, в целом в исследование были включены 8173 участника (т.е. 43% от общего числа обследованных). К моменту закрытия базы данных исследования о 99,8% участников имелась информация о том, живы ли они. Завершающее посещение центра отсутствовало у 1,9% участников и 7,1% больных отказались от продолжения участия в исследовании. Среди рандомизированных участников исследуемые препараты применяли с целью вторичной профилактики (т.е. при установленном диагнозе ССЗ) или первичной профилактики (т.е. при наличии сахарного диабета и хотя бы 1 дополнительного фактора риска) в 70,7 и 29,3% случаев соответственно. В целом медиана возраста участников составляла 64 года (28% женщины и 38,5% жители США). Медиана исходной концентрации ХС ЛПНП составляла 1,94 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности 1,03 ммоль/л и ТГ 2,44 ммоль/л.

Медиана продолжительности наблюдения и максимальная его продолжительность составляли 4,9 и 6,2 года соответственно. Медиана концентрации ТГ в крови в течение 1 года снижалась на 18,3% (0,44 ммоль/л) в группе ЭИ и повышалась на 2,2% (на 0,05 ммоль/л) в группе плацебо. Медиана снижения уровня ТГ в группе ЭИ по сравнению с группой плацебо достигала 19,7% (на 0,5 ммоль/л; p<0,001). Медиана увеличения концентрации ХС ЛПНП в группе ЭИ и группе плацебо достигала 3,1 и 10,2% соответственно (0,05 и 0,18% ммоль/л соответственно), т. е. в группе ЭИ концентрация ХС ЛПНП увеличивалась на 6,6% меньше, чем в группе плацебо (p<0,001).

В целом в ходе выполнения исследования развилось 1606 подтвержденных неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель эффективности (частота развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ, включая ИМ без клинических проявлений, несмертельный инсульт, реваскуляризация миокарда или нестабильная стенокардия): в группе ЭИ и группе плацебо у 17,2 и 22% участников соответственно (отношение риска 0,75 при 95% ДИ от 0,68 до 0,83; p<0,001); абсолютное различие между группами по такому показателю составило 4,8% (при 95% ДИ от 3,1 до 6,5%); показатель ЧБНЛ для исходов, включенных в основной показатель, достигал 21 (при 95% ДИ от 15 до 33) при медиане продолжительности наблюдения 4,9 года. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в главный дополнительный комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта, в группе ЭИ и группе плацебо достигала 11,2 и 14,8% соответственно (отношение риска 0,74 при 95% ДИ от 0,65 до 0,83; p<0,001); абсолютное различие между группами по такому показателю составляло 3,6% (95% ДИ от 2,1 до 5%), а ЧБНЛ 28 (при 95% ДИ от 20 до 47) при медиане продолжительности наблюдения 4,9 года.

Результаты анализа в подгруппах участников с заранее определенными характеристиками свидетельствовали об устойчивых преимуществах применения ЭИ в таких подгруппах. Следует отметить, что исходная концентрация ТГ (1,7 ммоль/л и более или менее 1,7 ммоль/л, а также 2,2 ммоль/л и более или менее 2,2 ммоль/л) не влияла на основной или главный показатель эффективности. Достижение концентрации ТГ в крови 1,7 ммоль/л и более или менее 1,7 ммоль/л через 1 год после рандомизации не влияло на эффективность применения ЭИ по сравнению с плацебо в отношении основного показателя или главного дополнительного показателя эффективности. В ходе выполнения вторичного анализа не удалось выявить существенные различия по преимуществам приема ЭИ по сравнению с плацебо в подгруппах больных в зависимости от наличия или отсутствия повышенной концентрации ХС ЛПНП через 1 год после рандомизации, а также наличия или отсутствия повышения либо снижения концентрации ХС ЛПНП через 1 год после рандомизации.

Результаты запланированного анализа клинических исходов, который выполняли с использованием иерархического подхода, свидетельствовали о статистически значимом снижении отдельных компонентов комбинированного показателя частоты развития неблагоприятных исходов, обусловленных ишемией, а также комбинированного показателя частоты развития таких исходов (кроме смерти от любой причины, т. е. последнего в иерархии дополнительных показателей) в группе ЭИ по сравнению с группой плацебо, включая смерть от осложнений ССЗ (такой исход в группе ЭИ и группе плацебо развился у 4,3 и 5,2% больных соответственно; отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,66 до 0,98; p=0,03). Смертность от любой причины в группе ЭИ и группе плацебо достигала 6,7 и 7,6% соответственно (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,74 до 1,02). Результаты анализа определенных клинических исходов, при выполнении которого не проводились множественные сравнения, свидетельствовали о том, что нестандартизованная смертность от осложнений заболевания сердца в группе ЭИ и группе плацебо составляла 1,5 и 2,1% соответственно (отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,5 до 0,96), а частота остановки кровообращения — 0,5 и 1% соответственно (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,31 до 0,86).

В целом частота развития нежелательных явлений (НЯ) в ходе выполнения исследования и частота развития тяжелых НЯ, которые приводили к прекращению приема исследуемых препаратов, статистически значимо не различались между группами. Пневмония была единственным тяжелым НЯ, частота которого достигала хотя бы 2%: в группе ЭИ и группе плацебо частота такого НЯ составляла 2,6 и 2,9% соответственно (p=0,42). Частота развития фибрилляции предсердий была статистически значимо выше в группе ЭИ по сравнению с группой плацебо, достигая 5,3 и 3,9% соответственно, как и частота развития периферических отеков, которые отмечались у 6,5 и 5% больных соответственно. Однако частота развития анемии была статистически значимо меньше в группе ЭИ по сравнению с группой плацебо, составляя 4,7 и 5,8% соответственно, как и частота развития диареи (у 9 и 11,1% участников соответственно) и осложнений, обусловленных поражением желудочно-кишечного тракта (у 33 и 35,1% участников соответственно).

Группы не различались статистически значимо по такому заранее определенному показателю, как подтвержденное развитие сердечной недостаточности, которое в группе ЭИ и группе плацебо отмечалось у 4,1 и 4,3% участников соответственно, но частота госпитализаций по поводу фибрилляции или трепетания предсердий была статистически значимо выше в группе ЭИ по сравнению с группой плацебо (по такой причине были госпитализированы 3,1 и 2,1% участников соответственно; p=0,004).

В целом частота развития тяжелых кровотечений в период выполнения исследования в группе ЭИ и группе плацебо составляла 2,7 и 2,1% соответственно (p=0,06), несмотря на отсутствие случаев смертельного кровотечения во всех группах. Не отмечалось также статистически значимых различий между группами по частоте развития подтвержденного геморрагического инсульта (частота такого исхода в группе ЭИ и группе плацебо составляла 0,3 и 0,2% соответственно; p=0,55).

У лиц с повышенной концентрацией триглицеридов в крови, несмотря на прием статинов, риск развития осложнений, обусловленных ишемией, включая смерть от осложнений ССЗ, был статистически значимо меньше при приеме ЭИ по 2 г 2 раза в день по сравнению с приемом плацебо.