ВШ — венозные шунты

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

КА — коронарная артерия

КШ — коронарное шунтирование

ОКС — острый коронарный синдром

ТОЗС — тяжелые осложнения заболеваний сердца

Коронарное шунтирование (КШ) остается стандартным методом реваскуляризации миокарда у больных со стенозом ствола левой коронарной артерии (КА) или сложным поражением КА, дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом [1]. Несмотря на преимущество артериальных шунтов по сравнению с венозными во влиянии на выживаемость в отдаленные сроки после операции, в США и Китае более чем у 90 и 95% больных соответственно при выполнении КШ используют венозные шунты (ВШ) [2]. Данные, полученные в период между 1996 и 2003 гг., свидетельствовали, что ранняя несостоятельность ВШ в течение 1-го года после КШ достигает примерно 15—20% и сопровождается ухудшением прогноза в отдаленные сроки наблюдения, а также увеличением частоты повторной реваскуляризации [3]. Активация тромбоцитов и тромбоз обусловливают развитие стеноза ВШ в ранние сроки после КШ [4]. В связи с этим сохранение проходимости ВШ представляется важным.

Применение аспирина в качестве антиагрегантной терапии приводит к улучшению проходимости шунтов, снижению смертности и частоты развития тяжелых осложнений заболевания сердца (ТОЗС) больных, перенесших КШ, и в соответствии с клиническими рекомендациями считается обоснованным после К.Ш. Использование двухкомпонентной антиагрегантной терапии (ДКАТ) аспирином и ингибитором рецепторов P2Y₁₂ (клопидогрелом, прасугрелом или тикагрелором) усиливает антиагрегантное действие и улучшает прогноз у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [5—7]. Однако эффективность применения ДКАТ у больных, перенесших КШ, не была подтверждена.

Данные, полученные в ходе выполнения нескольких небольших и непродолжительных исследований, о влиянии ДКАТ на проходимость ВШ после КШ были противоречивыми [8—11]. Неоднозначные результаты ранее выполненных исследований могут быть обусловлены небольшим объемом выборки, гетерогенностью исследуемой популяции или другими ограничениями.

Сравнить влияние сочетанного приема тикагрелора и аспирина и изолированного приема аспирина на проходимость ВШ через 1 год после выполнения КШ.

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование, выполненное в 6 больницах Китая, в которых имеется возможность оказания высокоспециализированной помощи; продолжительность наблюдения 1 год.

В исследование включали больных в возрасте от 18 до 80 лет, у которых были показания к выполнению планового К.Ш. Основные критерии исключения: экстренное выполнение реваскуляризации или выполнение других хирургических вмешательств на сердце; необходимость применения ДКАТ или антагонистов витамина К после выполнения КШ и высокий риск кровотечений (например, при наличии в анамнезе внутричерепного кровоизлияния, геморрагического диатеза в течение предшествующих 3 мес или желудочно-кишечного кровотечения в течение предшествующего года).

Больных, характеристики которых удовлетворяли критериям включения, распределяли с использованием блоковой рандомизации (по 3 больных в каждом блоке) в отношении 1:1:1 в 1 из 3 групп определенной тактики применения антиагрегантов, которые больные начинали принимать в течение 24 ч после выполнения КШ и продолжали в течение 1 года: 1) группу приема тикагрелора (по 90 мг 2 раза в сутки; Brilinta, AstraZeneca; группа Т+А) в сочетании с приемом аспирина (по 100 мг 1 раз в сутки; Bayaspirin, «Bayer»); 2) группу изолированного приема тикагрелора (по 90 мг 2 раза в сутки; группа Т) или 3) группу изолированного приема аспирина (по 100 мг 1 раз в сутки; группа А).

Основной показатель: частота проходимости ВШ (степень проходимости, А по классификации FitzGibbon) через 1 год после К.Ш. Состояние В.Ш. оценивали с помощью мультиспиральной компьютерной томографической ангиографии, результаты которой анализировали с использованием заранее принятых критериев в независимом центре по оценке результатов, полученных с помощью методов визуализации, в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики.

Дополнительные показатели: проходимость ВШ через 7 дней после КШ; продолжительность периода до развития первого ТОЗС (комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного инсульта). Эти исходы констатировались в соответствии с определением Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов и подтверждались членами независимого комитета по подтверждению неблагоприятных клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики; частота развития фибрилляции предсердий в течение 7 дней после КШ.

В целом были обследованы 1256 больных. Из них 500 больных в период между июлем 2014 г. и ноябрем 2015 г. были рандомизированы и приняли хотя бы 1 дозу исследуемого препарата. Данные о таких больных были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение: в группу Т+А, группу Т и группу, А были включены 168, 166 и 166 больных соответственно. В целом было имплантировано 1460 ВШ: в группе Т+А, группе Т и группе, А 487, 488 и 485 шунтов соответственно. За больными наблюдали до января 2017 г. Исходные характеристики больных 3 групп существенно не различались.

В целом у 93,4% больных удалось оценить основной показатель частоты проходимости ВШ (степень проходимости, А по классификации FitzGibbon) через 1 год после КШ: в группе Т+А, группе Т и группе, А у 94,1, 94 и 92,2% больных соответственно.

По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, проходимость шунтов через 1 год после КШ отмечалась в группе Т+А у 88,7% больных (95% ДИ от 84,6 до 92,8%), группе Т у 82,8% больных (95% ДИ от 78 до 87,6%) и группе, А у 76,5% больных (95% ДИ от 70,8 до 82,1%). Различия между группой Т+А и группой, А по частоте проходимости ВШ через 1 год после КШ достигали 12,2% (при 95% ДИ от 5,2 до 19,2%; p<0,001), в то время как различия между группой Т и группой, А не достигали уровня статистической значимости (различие составляло 6,3% при 95% ДИ от –1,1 до 13,7%; p=0,10). Результаты анализа чувствительности, выполненного исходя из реально применявшегося лечения, не отличались существенно от результатов анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, по частоте проходимости ВШ через 1 год после КШ.

В ходе выполнения вторичного анализа были получены данные, что частота отсутствия окклюзии ВШ (степень проходимости, А и В по классификации FitzGibbon) в целом соответствовала основному показателю в 3 группах, составляя в группе Т+А 89,9% (95% ДИ от 86 до 93,9%), в группе Т 86,1% (95% ДИ от 81,6 до 90,6%) и в группе, А 80,6% (95% ДИ от 75,3 до 86%). Различие по показателю частоты отсутствия окклюзии ВШ через 1 год после КШ между группой Т+А и группой, А достигало 9,3% (95% ДИ от 2,7 до 16%; p=0,006), а между группой Т и группой, А — 5,4% (95% ДИ от –1,5 до 12,4%; p=0,13).

Различие между группами по запланированному показателю проходимости ВШ через 7 дней после КШ и показателю частоты выявления неокклюзированных шунтов через 7 дней после КШ, который анализировался в ходе выполнения вторичного анализа, не достигало уровня статистической значимости. Различие между группой Т+А и группой, А по показателю проходимости шунтов через 7 дней после КШ составляло 3,7% (95% ДИ от –0,9 до 8,3%; p=0,11), а по частоте выявления неокклюзированных шунтов — 2,5% (95% ДИ от –1,9 до 6,8%; p=0,26). Сходные результаты были получены и при сравнении группы Т и группы, А через 7 дней после КШ по частоте выявления проходимых шунтов (3,1% при 95% ДИ от –1,3 до 7,6%; p=0,17) и по частоте выявления неокклюзированных шунтов (2,9% при 95% от –1,2 до 7%; p=0,16).

Результаты вторичного анализа основного показателя в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик свидетельствовали об устойчивом эффекте применяемой терапии. Однако результаты такого анализа позволяли предположить, что сочетанный прием тикагрелора и аспирина может быть более эффективен, чем изолированный прием аспирина, у больных со средней оценкой по шкале SYNTAX (23—32 балла; различие 15,14% при 95% ДИ от 5,78 до 24,5%) или высокой оценкой по такой шкале (33 балла и более; различие 17,64% при 95% ДИ от 3,36 до 31,92%) по сравнению с больными, имеющими более низкую оценку по шкале SYNTAX (22 балла и менее; различие –6,17% при 95% от –23,64 до 11,29%; p=0,04 для взаимодействия).

В целом в ходе выполнения исследования в течение 1 года после КШ ТОЗС развились у 16 больных, в том числе в группе Т+А, группе Т и группе, А у 1,8, 2,4 и 5,4% больных соответственно. Частота рецидива стенокардии в группе Т+А, группе Т и группе, А составляла 6, 6,6 и 7,2% соответственно. Между группами не отмечалось статистически значимых различий по частоте развития фибрилляции предсердий в течение 7 дней после КШ (p=0,21): такая частота в группе Т+А, группе Т и группе, А составляла 11,9, 7,8 и 13,9% соответственно.

Частота развития тяжелых кровотечений в течение 1 года после КШ была низкой. В целом тяжелые кровотечения развились у 5 больных: в группе Т+А и группе Т у 3 и 2 больных соответственно. У 2 таких больных (по 1 больному в группе Т+А и группе А) развилось кровотечение, связанное с К.Ш. Ни в одном случае тяжелое кровотечение не приводило к смерти или досрочному прекращению приема исследуемых препаратов. Число кровотечений, не связанных с КШ, было больше в группе Т+А по сравнению с группой Т и группой А: такие кровотечения в указанных группах развивались у 30,4, 12,1 и 9% больных соответственно; однако в большинстве случаев такие кровотечения были минимальными. Наиболее частой локализацией кровотечений, не связанных с КШ, были кожа, нос и ротовая полость. В целом тяжелые нежелательные явления развились у 15 больных: в группе Т+А, группе Т и группе аспирина у 3, 3 и 9 больных соответственно.

У больных, которым выполнили плановое КШ с имплантацией ВШ, сочетанный прием тикагрелора и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к статистически значимому увеличению частоты выявления проходимых шунтов через 1 год после КШ, но в отсутствие статистически значимых различий между изолированным применением тикагрелора и изолированным приемом аспирина. Необходимы дальнейшие исследования, включающие большее число больных, для сравнения риска развития кровотечений при использовании указанных тактик.

1. Каковы основные результаты данного исследования?

В ходе выполнения открытого РКИ DACAB, включавшего как больных с хроническим течением ишемической болезни сердца, так и больных с острым коронарным синдромом, были получены данные, что сочетанный прием тикагрелора и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к сохранению проходимости ВШ в течение 1 года после КШ.

2. Какое число больных должны применять сочетанную терапию тикагрелором и аспирином по сравнению с приемом аспирина в течение 1 года после КШ для предотвращения потери проходимости 1 шунта в течение такого периода?

Абсолютное различие между группой Т+А и группой, А по основному показателю достигало 12%; это означает, что всего 8 больных должны применять указанную ДКАТ для предотвращения потери проходимости 1 шунта в течение 1 года после К.Ш. Однако необходимы дополнительные исследования для проверки гипотезы, что такое преимущество по влиянию на проходимость ВШ будет сопровождаться и существенным улучшением клинических исходов.

3. Было ли различие между эффектами монотерапии тикагрелором и монотерапией аспирином по влиянию на проходимость шунтов?

Различия между изолированным применением тикагрелора и изолированным приемом аспирина по влиянию на основной показатель достигали уровня статистической значимости. Следует, однако, отметить, что прием тикагрелора по сравнению с приемом аспирина сопровождался на 6,3% более высокой частотой проходимости ВШ, 95% ДИ для различий между группой Т и группой, А были широкими и включили диапазон, соответствующий эффекту сочетанного приема тикагрелора и аспирина при p=0,10. Следовательно, статистическая мощность исследования могла быть недостаточной для подтверждения эффективности изолированного применения тикагрелора. Для ответа на такой вопрос требуется выполнение более крупных исследований.

4. Было ли эффективно сочетанное применение тикагрелора и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина в ранние сроки после выполнения КШ?

В отличие от результатов, полученных через 1 год после КШ, через 7 дней после КШ не было отмечено статистически значимых различий между группой Т+А и группой А.

5. Свидетельствовали ли результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками о более высокой эффективности сочетанного приема тикагрелора и аспирина в каких-либо подгруппах больных?

Результаты анализа в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик позволяют предположить более выраженное положительное влияние сочетанного применения тикагрелора и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина на проходимость ВШ у больных с более тяжелым поражением КА.

6. Как влияло сочетанное применение тикагрелора и аспирина на частоту развития неблагоприятных клинических исходов?

Частота развития ТОЗС в течение 1 года после КШ была небольшой во всех 3 группах. В соответствии с протоколом исследования частоту развития таких исходов оценивали с помощью анализа Каплана—Мейера, но число клинических исходов было слишком небольшим для того, чтобы считать использование такого анализа применимым. Более того, и число тяжелых кровотечений было небольшим. Таким образом, не представлялось возможным сделать определенное заключение о частоте развития ТОЗС или тяжелых кровотечений в связи с небольшим числом таких исходов. Частота развития минимальных кровотечений была выше в группе Т+А по сравнению как с группой А, так и группой Т, что совпадает с результатами ранее выполненных исследований по оценке эффектов применения ДКАТ [7, 12].

7. Совпадают ли результаты исследования DACAB с результатами ранее выполненных исследований?

Полученные в ходе выполнения исследования DACAB результаты подтверждают и расширяют ранее полученные данные исследований по оценке эффективности сочетанного применения тикагрелора и аспирина после КШ [11, 13]. Результаты небольшого РКИ, включавшего больных, характеристики которых были сходными с таковыми в исследовании DACAB, свидетельствовали, что сочетанное применение тикагрелора и аспирина приводило к снижению частоты окклюзии коронарных шунтов по сравнению с изолированным приемом аспирина. Однако это исследование было небольшим, и в ходе его выполнения возникали трудности с набором больных, так что оно не имело достаточной статистической мощности для выявления статистически значимых различий между группами. Более того в отличие от исследования DACAB состояние шунтов оценивали через 3 мес после КШ, а не через 1 год.

8. Насколько эффективна была двухкомпонентная антиагрегантная терапия для снижения частоты развития неблагоприятных исходов и смертности у больных с острым коронарным синдромом, у которых выполнялось коронарное шунтирование?

По сравнению с изолированным приемом аспирина ДКАТ приводила к снижению частоты развития осложнений, обусловленных ишемией, и смертности у больных с ОКС, которым выполняли К.Ш. Результаты анализа в подгруппах больных, включенных в крупное многоцентровое РКИ PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), свидетельствовали, что статистически значимое снижение частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт, за счет сочетанного применения тикагрелора и аспирина по сравнению с сочетанным приемом клопидогрела и аспирина [7] оставалось устойчивым при ограничении анализа данными о больных, у которых было выполнено КШ [13]. Следует отметить, что в исследование PLATO включали больных с ОКС, у которых не применяли монотерапию аспирином, так как ранее в ходе выполнения исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) были получены данные о том, что ДКАТ с использованием клопидогрела имела преимущества по сравнению с изолированным приемом аспирина у больных ОКС без подъема сегмента ST [5]. Сочетанный прием клопидогрела и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина сопровождался снижением частоты развития неблагоприятных исходов в подгруппе больных, которым выполняли КШ в ходе исследования CURE, но статистическая мощность анализа была недостаточной для выявления различий по эффектам терапии в такой подгруппе [14].

9. Что можно отнести к недостаткам данного исследования?

Данное исследование, по мнению его авторов, имеет несколько ограничений. Во-первых, исследование было открытым и больные знали о типе применяемой терапии. Недостаток открытого исследования состоит в том, что больные могут прекращать назначенную терапию, если считают, что она может быть менее эффективной. Следует, однако, отметить, что степень соблюдения предписанной терапии была высокой во всех 3 группах. Во-вторых, исследование было спланировано специально для оценки влияния исследуемой терапии на проходимость ВШ, так что полученные результаты не могут распространяться на больных, у которых КШ выполнялось с использованием артериальных шунтов. В-третьих, исследование не имело достаточной статистической мощности для выявления статистически значимого влияния исследуемой тактики на частоту развития ТОЗС или других дополнительных показателей, а также частоту развития кровотечений. Данные о низкой частоте развития таких неблагоприятных исходов в ходе выполнения исследования DACAB могут быть использованы при планировании будущих исследований по оценке влияния ДКАТ на частоту развития неблагоприятных исходов.

10. Таким образом, как можно еще раз вкратце сформулировать наиболее важные для практикующего врача результаты исследования DACAB?

У больных, которым выполнили плановое КШ с имплантацией ВШ, сочетанный прием тикагрелора и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к статистически значимому увеличению частоты выявления проходимых шунтов через 1 год после КШ, но в отсутствие статистически значимых различий между изолированным применением тикагрелора и изолированным приемом аспирина. Необходимы дальнейшие исследования, включающие большее число больных, для сравнения риска развития кровотечений при использовании указанных тактик.