Предпосылки к проведению исследования
Сосудистый шок представляет собой наиболее частый тип шока и характеризуется расширением периферических сосудов и снижением артериального давления (АД), несмотря на сохраненный минутный объем сердца. При развитии сосудистого шока требуется немедленное начало лечения с целью обеспечения перфузии жизненно важных органов за счет восстановления достаточного уровня АД, несмотря на установление причины шока и лечение с целью ее устранения. Сосудосуживающие препараты (ССП) применяют в тех случаях, когда изолированное внутривенное восполнение жидкости не приводит к восстановлению уровня А.Д. Известно о неблагоприятном прогнозе у больных с выраженной вазодилатацией, у которых сохраняется артериальная гипотония, несмотря на применение высоких доз ССП; причем смертность в течение 30 дней в таких случаях превышает 50%.
В настоящее время доступны только 2 класса ССП: катехоламины (и другие симпатомиметические амины) и вазопрессин. Препараты, относящиеся к таким классам, имеют узкое терапевтическое окно, что обусловливает развитие существенных токсических эффектов при использовании высоких доз. Однако при развитии артериальной гипотонии у человека активируется третья регулирующая система, которая представлена гормонами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ранее сообщалось о том, что применение ангиотензина II, полученного от коров, оказывает устойчивый сосудосуживающий эффект у больных с шоком. Результаты недавно выполненного предварительного исследования свидетельствовали о том, что добавление ангиотензина II (АТII) человека к терапии катехоламинами и вазопрессином приводит к повышению уровня среднего артериального давления (ср.АД) у больных с сосудистым шоком, позволяя уменьшить дозу катехоламинов.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что добавление АТII к базовой терапии ССП приведет к повышению АД у больных с сосудистым шоком, устойчивым к применению катехоламинов.
Структура исследования
Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы; продолжительность наблюдения 28 дней.
Больные
В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, у которых был сосудистый шок, несмотря на внутривенное введение жидкости в количестве не менее 25 мл на 1 кг массы тела (МТ) в течение предшествующих 24 ч, а также назначение высоких доз ССП. Диагноз сосудистого шока устанавливали при сердечном индексе более 2,3 л/мин на 1 м2 площади поверхности тела или при насыщении артериальной крови кислородом в центральных венах более 70% в сочетании с уровнем центрального венозного давления более 8 мм рт.ст. и уровнем ср. АД в диапазоне от 55 до 70 мм рт.ст. Доза ССП считалась высокой, если она превышала дозу норадреналина 0,2 мкг на 1 кг МТ в минуту или эквивалентную дозу других ССП, которые вводили в течение не менее 6 ч и не более 48 ч. Кроме того, для включения в исследование у больных должен был быть установлен мочевой и артериальный катетер. В исследование не включали больных, у которых площадь ожога превышала 20% площади поверхности тела, а также больных с острым коронарным синдромом, бронхоспазмом, печеночной недостаточностью, ишемией кишечника, активным кровотечением, аневризмой брюшной аорты или абсолютным уменьшением числа нейтрофилов в крови менее 1000 клеток в 1 мм3 или больных, у которых выполнялась вено-артериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация или лечение с использованием высоких доз кортикостероидов.
Вмешательство
Больных в соотношении 1:1 с помощью блоковой рандомизации с использованием перемещенных блоков распределяли в группу введения синтетического АТII человека (LJPC-501) — группа АТII, или группу введения плацебо в виде солевого раствора. Рандомизацию выполняли с помощью централизованной системы с доступом через Интернет и с использованием стратификации в зависимости от уровня ср. АД при первом обследовании (менее 65 мм рт.ст. или 65 мм рт.ст. или более) и оценке по шкале APACHE II — Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (30 баллов и менее, от 31 до 40 баллов и 41 балл и более; диапазон оценок по шкале составляет от 0 до 71, причем более высокой оценке соответствует более тяжелое состояние).
При оценке исходного уровня ср. АД учитывали среднее из 3 измерений, выполненных за 30, 15 и 0 мин до начала введения исследуемых препаратов (ИП); причем при каждом измерении АД регистрировали 3 раза. Введение АТII начинали со скоростью 20 нг на 1 кг МТ в минуту и в течение 3 ч подбирали дозу с целью увеличения ср. АД хотя бы до 75 мм рт.ст. В период подбора доз ИП стандартная базовая терапия ССП не изменялась и дозы базовых ССП можно было увеличивать только с целью обеспечения безопасности больного. В случае необходимости в увеличении доз препаратов, включенных в базовую терапию, считалось, что у больного отсутствует ответная реакция на лечение И.П. Максимальная допустимая в течение первых 3 ч скорость введения ИП (LJPC-501 или плацебо) составляла 200 нг на 1 кг МТ в минуту. После первых 3 ч 15 мин от начала терапии дозу ИП подбирали для поддержания уровня ср. АД в диапазоне между 65 и 75 мм рт.ст. В период между 3 ч 15 мин и 48 ч от начала терапии скорость введения ИП можно было подбирать в диапазоне от 1,25 по 40 нг на 1 кг МТ в минуту.
Через 48 ч введение ИП прекращали в соответствии с протоколом. Если после этого требовалось увеличение дозы ССП более чем на 0,1 мкг на 1 кг МТ в минуту для норадреналина или эквивалентное увеличение дозы других ССП, или в случае развития нестабильного состояния больного, то введение ИП можно было продолжить до 7-го дня. Однако, если введение исследуемых препаратов прекращалось более чем на 3 ч, терапию нельзя было возобновлять.
Критерии оценки
Основной показатель: частота ответной реакции на терапию, которую оценивали по увеличению уровня ср. АД до 75 мм рт.ст. и более или повышению ср. АД хотя бы на 10 мм рт.ст. через 3 ч после начала терапии в отсутствие увеличения дозы базовых ССП. Для оценки основного показателя использовали средние значения ср. АД, которые рассчитывали с использованием результатов 3-кратного измерения АД через 2 ч 45 мин, через 3 ч и через 3 ч 15 мин после начала терапии.
Сравнение между группами по дополнительному показателю выполняли с использованием иерархического подхода, при котором вначале анализировали изменения оценки по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), которые отражают выраженность поражения органов сердечно-сосудистой системы (диапазон оценок от 0 до 4 баллов; причем большему числу баллов соответствует более выраженная дисфункция органов), а затем изменения по общей шкале SOFA (диапазон оценок от 0 до 20 баллов; причем большему числу баллов соответствует более выраженная дисфункция органов) в течение первых 48 ч после начала терапии. Безопасность терапии оценивали по частоте развития тяжелых нежелательных явлений (НЯ), а также НЯ, которые обусловили прекращения применения ИП, а также всех НЯ и по общей смертности в течение 7 и 28 дней.
Основные результаты
В целом в исследование были включены 344 больных; из них в группе АТII и группе плацебо ИП был введен 163 и 158 больным соответственно, и данные о таких больных были включены в анализ. В группе АТII и группе плацебо основной показатель частоты ответной реакции на терапию составлял 69,9 и 23,4% соответственно (ОШ=7,95 при 95% ДИ от 4,76 до 13,3; p<0,001). Через 48 ч среднее улучшение по показателям шкалы SOFA, отражающей дисфункцию органов сердечно-сосудистой системы, было более выраженным в группе АТII по сравнению с группой плацебо (–1,75 и –1,28 баллов соответственно; p=0,01). В группе AТII и группе плацебо сообщалось о тяжелых НЯ у 60,7 и 67,1% больных соответственно. В течение 28 дней после начала терапии в группе АТII и группе плацебо умерли 46 и 54% больных соответственно (отношение риска 0,78 при 95% ДИ от 0,57 до 1,07; p=0,12).
Выводы
Применение АТII эффективно для повышения АД у больных с сосудистым шоком, у которых отсутствует ответная реакция на введение больших доз стандартных ССП.