1. Каковы основные результаты исследования COMPASS ?

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных со стабильным течением сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом, большинство которых принимали препараты с целью вторичной профилактики, частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, инсульта или инфаркта миокарда, была на 24% меньше при приеме ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в день) в сочетании с аспирином по сравнению с изолированным приемом аспирина (такие исходы развились у 4,1 и 5,4% больных соответственно), но частота развития тяжелых кровотечений увеличивалась на 70% (у 3,1 и 1,9% больных соответственно).

2. Какова была в целом клиническая эффективность сочетанного применения ривароксабана с аспирином по сравнению с изолированным приемом аспирина?

Показатель суммарной клинической эффективности, т. е. показатель частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, и частоты развития смертельных кровотечений или кровотечений в жизненно важные органы с клиническими проявлениями, в группе Р+А по сравнению с группой, А снижался на 20% (указанные исходы развились у 4,7 и 5,9% больных соответственно).

3. Какова была эффективность изолированного применения ривароксабана по сравнению с изолированным приемом аспирина?

Результаты сравнения эффектов изолированного приема ривароксабана (по 5 мг 2 раза в сутки) свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по основному показателю или по показателю суммарной клинической эффективности, но частота развития тяжелых кровотечений была выше при изолированном приеме ривароксабана.

4. Какие имеются доказательные данные о возможности улучшения прогноза больных с ССЗ за счет применения более активной терапии антиагрегантами по сравнению с приемом аспирина?

Ранее изучалась эффективность применения различных антитромботических препаратов в качестве альтернативы приему аспирина для длительной профилактики осложнений ССЗ. Результаты исследований по оценке эффектов антагонистов витамина К, в которые были включены больные со стабильным течением ССЗ, свидетельствовали о снижении риска развития осложнений ССЗ [3], но в отсутствие преимуществ у больных с ЗПА [9], а также о статистически значимом увеличении риска развития кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние [3, 9]. Кроме того, были получены данные о том, что у больных со стабильным течением ССЗ, которые принимали клопидогрел, был меньше риск развития тяжелых осложнений ССЗ по сравнению с больными, которые принимали аспирин, но в отсутствие статистически значимых различий по смертности от осложнений ССЗ или общей смертности [10]. В то же время у больных со стабильным течением ССЗ или несколькими факторами риска развития осложнений ССЗ сочетанный прием клопидогрела и аспирина не приводил к статистически значимому снижению частоты развития осложнений ССЗ или общей смертности по сравнению с изолированным приемом аспирина [11]. У больных, имеющих в анамнезе указание на перенесенный 1—3 года назад спонтанный ИМ, сочетанный прием тикагрелора и аспирина приводил к снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и увеличению частоты развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным применением аспирина в отсутствие статистически значимых различий между группами по смертности [12]. У больных со стабильным течением ЗПА прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не приводил к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ [13]. Кроме того, были получены данные о том, что у больных со стабильным течением ССЗ, применяющих 1 антиагрегант или двухкомпонентную антиагрегантную терапию, прием ворапаксара по сравнению с плацебо приводил к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ и увеличению риска развития умеренно выраженных иди тяжелых кровотечений в отсутствие статистически значимых различий между группами по смертности [14].

5. Какие имеются доказательные данные о возможности улучшения прогноза больных с ССЗ за счет применения более активной антитромботической терапии с использованием ривароксабана по сравнению со стандартной терапией?

Возможные преимущества применения ривароксабана у больных с ССЗ ранее оценивались в ходе выполнения РКИ ATLAS ACS 2 — TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome 2 — Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) [8]. В исследовании оценивали эффекты добавления ривароксабана к базовой терапии одним антиагрегантом или двухкомпонентной антиагрегантной терапии у больных с недавно перенесенным острым коронарным синдромом. Прием ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в день или по 5 мг 2 раза в день приводил к снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ по сравнению с применением плацебо, а использование дозы 2,5 мг 2 раза в день сопровождалось снижением смертности [8], т. е. такие данные согласуются с результатами исследования COMPASS. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составляла 13,3 мес, в то же время больные с ИМ в анамнезе были включены в исследование COMPASS в среднем через 7,1 года после развития ИМ и продолжали прием исследуемого препарата в среднем в течение 23 мес.

6. Какие критерии тяжелого кровотечения использовали в исследовании COMPASS и как выбор критериев кровотечения повлиял на результаты исследования?

Определение тяжелого кровотечения в исследовании COMPASS основывалось на определении МОСТГ, в которые были включены смертельные кровотечения; кровотечения в жизненно важные органы с клиническими проявлениями; кровотечения, которые приводили к снижению уровня гемоглобина в крови на 2 мг/дл или более, или кровотечения, которые обусловливали переливание 2 единиц цельной крови или эритроцитной массы. Однако определение тяжелого кровотечения, которое было принято в исследовании COMPASS по требованию регуляторных органов, отличалось от критериев МОСТГ тем, что в них не учитывается связь между развитием кровотечения и снижением уровня гемоглобина или переливанием крови. Кроме того, в соответствии с критериями, используемыми в исследовании COMPASS, учитывались любые кровотечения, которые приводили к госпитализации как с пребыванием больного в стационаре в течение хотя бы одной ночи, так и в его отсутствие. Таким образом, такие критерии включали кровотечения, которые в ходе выполнения других исследований не считались тяжелыми.

Несмотря на статистически значимое увеличение частоты развития тяжелых кровотечений по критериям МОСТГ, полученные результаты свидетельствовали об уменьшении примерно на 30% числа тяжелых кровотечений при использовании указанных критериев по сравнению с модифицированными критериями МОСТГ. Следует также отметить, что суммарный показатель клинических преимуществ, который позволяет учесть как снижение риска развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от осложнений ССЗ, развитие инсульта или ИМ, так и риск развития наиболее тяжелых кровотечений, указывал на статистически значимые преимущества сочетанной терапии ривароксабаном и аспирином.

7. Какие недостатки исследования COMPASS отметили его авторы?

Во-первых, в ходе выполнения исследования специально не изучали эффекты терапии у больных, ранее перенесших инсульт. Следует, однако, отметить, что 1032 больных, включенных в исследование, ранее переносили инсульт, а преимущества сочетанного приема ривароксабана и аспирина для профилактики таких неблагоприятных исходов, как смерть от осложнений ССЗ, инсульт или ИМ, были устойчивыми у этих больных. Более того, в целом сочетанный прием ривароксабана и аспирина по сравнению с изолированным приемом аспирина приводил к снижению частоты развития ишемических инсультов.

Во-вторых, несмотря на то что большинство больных принимали препараты с доказанной эффективностью для вторичной профилактики осложнений ССЗ, а уровень АД и концентрацию общего холестерина регулярно измеряли в ходе выполнения исследования, при включении в исследование специально не учитывали частоту применения статинов и не измеряли уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, а также в соответствии с протоколом исследования не подчеркивалась необходимость более интенсивных режимов антигипертензивной и гиполипидемической терапии с целью вторичной профилактики. Однако были отмечены устойчивые результаты анализа в подгруппах больных с исходным уровнем АД выше или ниже среднего уровня и в подгруппах больных с концентрацией холестерина выше или ниже медианы, что подтверждает обоснованность мнения о преимуществах сочетанной терапии ривароксабана и аспирина при ее добавлении к терапии с доказанной эффективностью для вторичной профилактики осложнений ССЗ.

В-третьих, выполнение исследования было прекращено рано в связи с выявлением более высокой эффективности исследуемой тактики, что могло привести к переоценке терапевтического эффекта. В то же время авторы исследования COMPASS указывают, что до прекращения исследования члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью в течение более 1 года отмечали прогрессирующее увеличение преимуществ сочетанного применения ривароксабана и аспирина. Более того, в представленном отчете о результатах исследования учитывали дополнительные неблагоприятные исходы, которые развились до формального прекращения исследования, но о которых не успели сообщить до прекращения исследования; кроме того, из отчета были исключены некоторые неблагоприятные исходы, которые не были подтверждены. Причем отмечено, что результаты, основанные на анализе сообщений из исследовательских центров и анализе подтвержденных исходов, были почти одинаковыми.