АРТ — антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-1 — вирус иммунодефицита человека 1-го типа

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НЯ — нежелательные явления

РНК — рибонуклеиновая кислота

СД — сахарный диабет

С-РБ — С-реактивный белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

ХС не-ЛПВП — концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП

HbA_1с — гликированный гемоглобин

— У лиц с инфекцией, обусловленной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), по сравнению с серонегативными взрослыми лицами повышен риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

— Лечение дислипидемии с помощью статинов у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), может быть затруднено в связи с увеличением вероятности лекарственных взаимодействий вследствие конкурирующего взаимодействия метаболизма с помощью P450 между статинами и часто применяемыми антиретровирусными препаратами.

— Известно, что первичный метаболизм питавастатина и правастатина не зависит от цитохрома P450.

Сравнить безопасность и эффективность применения питавастатина и правастатина у взрослых ВИЧ-инфицированных лиц, у которых имеется дислипидемия.

Многоцентровое двойное слепое двойное плацебо-контролируемое РКИ IV фазы; продолжительность наблюдения 52 нед.

В исследование включали больных в возрасте 18—70 лет, у которых применялась антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 6 мес до рандомизации, причем такая терапия должна была быть стабильной в течение 3 мес до рандомизации в отсутствие предполагаемого изменения в течение первых 12 нед после начала исследования. Кроме того, для включения в исследование в течение не менее 3 мес до рандомизации число клеток CD4 должно было быть не менее 200 в 1 мкл, а уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 — менее 200 копий в 1 мл крови. В исследование не включали больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или любым заболеванием, приводящим к вторичной дислипидемии, а также больных, у которых имелись указание на непереносимость статинов, сахарный диабет — СД (или при концентрации глюкозы в крови по данным первого обследования более 6,9 ммоль/л) или коронарная болезнь сердца. Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

После завершения вводного 4-недельного периода, в течение которого больные придерживались стабильного рекомендуемого рациона с ограничением жиров и холестерина, и фазы вымывания ранее принимаемого статина требовалось подтверждение наличия дислипидемии, которую диагностировали при концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови натощак в диапазоне от 3,4 до 5,7 ммоль/л при уровне триглицеридов не более 4,5 ммоль/л. Применение дарунавира не допускалось в связи с имеющимися данными об увеличении на 81% площади под кривой концентрация—время для правастатина при сочетанном использовании таких препаратов, но если была необходимость в терапии дарунавиром, рекомендовали прием правастатина в минимально необходимой дозе.

Больных распределяли в группу приема питавастатина по 4 мг 1 раз (группа питавастатина) в день или группу приема правастатина по 40 мг 1 раз в сутки. Эффективность терапии оценивали в течение первых 12 нед после рандомизации, а безопасность — в ходе продленного периода, который продолжался в течение последующих 40 нед. Была выбрана максимальная доза питавастатина 4 мг на основании ранее полученных в ходе фармакокинетических исследований данных о минимальном влиянии такой дозы на концентрацию лопинавира и ритонавира в крови [1]. В ходе выполнения этого же исследования были отмечены статистически незначимые изменения фармакокинетических показателей и общей концентрации питавастатина [1]. В группе активного контроля была выбрана доза правастатина 40 мг, так как такая начальная доза рекомендуется и одобрена экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, а применение правастатина считается обоснованным для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ [2]. Оба препарата больные принимали утром независимо от приема пищи.

Основной показатель эффективности: изменение концентрации ХС ЛПНП в крови в процентах в течение первых 12 нед после начала исследования. Дополнительные показатели, оцениваемые через 52 нед после начала исследования: концентрация в крови ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП (ХС не-ЛПВП), соотношение ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП, концентрация аполипопротеина А1, аполипопротеина В, соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А1, концентрация окисленного ЛПНП, высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови.

Целевой уровень ХС ЛПНП при первом обследовании рассчитывали для каждого больного на основании оценки риска развития коронарной болезни сердца с помощью Фрамингемcкого калькулятора риска; кроме того, у каждого больного оценивали возможность достижения целевой концентрации ХС ХЛПН через 12 и 52 нед.

Эффективность терапии, основанной на применении ритонавира, оценивали с помощью основного показателя в ходе выполнения поискового анализа. С помощью вторичного анализа оценивали влияние сопутствующей терапии эфавиренза на выраженность снижения уровня ХС ЛПНП в крови. Кроме оценки доли больных, у которых развились нежелательные явления (НЯ), заранее определенные показатели безопасности включали такие показатели, как изменение числа клеток CD4 в крови, уровень РНК ВИЧ-1, концентрация глюкозы в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c). Предполагалось также измерение концентрации инсулина в крови натощак, но такой показатель предполагалось оценивать в ходе выполнения поискового анализа и его оценку проводили с помощью модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. В ходе выполнения такого же вторичного анализа оценивали изменения показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специального индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) и количественного индекса контроля чувствительности к инсулину QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index).

В период между 23 февраля 2011 г. и 29 марта 2013 г. в целом были обследованы 594 больных. После предварительного обследования в исследование были включены 252 больных (средний возраст 50 лет; 86% мужчины): в группу питавастатина и группу правастатина по 126 больных. Средняя продолжительность ВИЧ-инфекции достигала 12,6±7,5 года. При рандомизации вирусный гепатит В и С имелся примерно у 10% больных. О приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы сообщили 92, 54 и 40% больных соответственно. В целом 224 больных участвовали в исследовании в течение первых 12 нед и 190 больных продолжили участие в исследовании в течение 52 нед после рандомизации. В ранние сроки после начала исследования в группе питавастатина и группе правастатина прекратили участие в нем 21 и 28% больных соответственно. Прекращение участия в исследовании было обусловлено развитием НЯ у 12 больных (у 6 больных в каждой группе).

Снижение концентрации ХС ЛПНП было статистически значимо более выраженным в группе питавастатина по сравнению с группой правастатина: такое снижение через 12 нед достигало 31,1 и 20,9% соответственно (различие между группами –9,8% при 95% ДИ от –13,8 до –5,9%); причем такие преимущества применения питавастатина сохранялись в течение 52 нед. Через 52 нед среднее различие эффекта терапии, которую рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов, достигала –8,4% (при 95% ДИ от –13,1 до –3,6%). Различие между группами оставалось статистически значимым после учета таких факторов, как исследовательский центр, наличие инфекции вирусного гепатита В или С, а также применения эфавиренза или ритонавира.

После 12 и 52 нед терапии снижение концентрации ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В было статистически значимо более выраженным при применении питавастатина по сравнению с правастатином. Кроме того, более благоприятные эффекты применения питавастатина по сравнению с правастатином отмечались и по влиянию на такие показатели, как концентрация общего ХС, соотношение концентрации аполипопротеина В и аполипопротеина А1, а также соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП. Через 12 нед прием питавастатина по сравнению с правастатином приводил к статистически значимо более выраженному снижению соотношения уровня в крови ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП и окисленного ЛПНП, но различия между группами по таким показателям не были устойчивыми в течение 52 нед. Не было статистически значимых различий между группами по изменению таких показателей, как концентрация аполипопротеина А1, триглицеридов, ХС ЛПВП или высокочувствительного СРБ, как через 12 и 52 нед.

В группе питавастатина по сравнению с группой правастатина было больше больных, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП в крови, через 12 и 52 нед. Через 12 нед целевая концентрация ХС ЛПНП в крови в группе питавастатина и группе правастатина была достигнута у 87 и 66% больных соответственно (ОШ=3,3 при 95% ДИ от 1,7 до 6,3; p=0,0002). В каждой группе у одного больного не были выполнены обоснованные анализы концентрации ХС ЛПНП в крови и, следовательно, невозможно было оценить их результаты. Сходные результаты отмечались через 52 нед: в группе питавастатина и группе правастатина целевая концентрация ХС ЛПНП в крови была достигнута у 82 и 66% больных соответственно (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,6; p=0,0123). У 2 больных в группе питавастатина не были доступны результаты анализа концентрации ХС ЛПНП в крови через 52 нед по данным модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

Результаты сравнения уровня концентрации глюкозы в крови натощак или HbA_1c в течение 52 нед свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий как в группе питавастатина, так и группе правастатина, и ни в одном случае после рандомизации не сообщалось о патологическом повышении концентрации глюкозы в крови натощак или HbA_1c, которые бы считались НЯ, обусловленными развившимися в период применения исследуемых препаратов. Ни в одной из групп не отмечалось статистически значимых изменений концентрации инсулина в крови натощак; показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специальных индексов HOMA-IR и QUICKI.

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу клеток CD4 или уровню РНК ВИЧ-1 через 52 нед. Через 52 нед отсутствие вирусологического ответа (так называемая вирологическая недостаточность) (РНК ВИЧ-1 более 200 копий в 1 мл крови и увеличение более чем на 2 копии на 1 мл по сравнению с исходным уровнем) в группе питавастатина и группе правастатина отмечалось у 3 и 5% больных соответственно в отсутствие статистически значимых различий между группами. Увеличение нагрузки РНК ВИЧ-1 сопровождалось НЯ, развившимися в период лечения, у 2% больных в каждой группе, но ни в одном случае такие НЯ не считались обусловленными применением исследуемых препаратов. У одного больного в группе питавастатина, у которого отмечено уменьшение числа клеток CD4, сообщалось о развитии НЯ в период применения терапии, но, по мнению исследователя, такое НЯ не было обусловлено приемом исследуемых препаратов.

Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП в каждой группе была сходной у больных, применявших или не применявших эфавиренз. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась на 32 и 31% соответственно, а в группе правастатина на 18,6 и 19,2% соответственно. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, не применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась на 30,5 и 28,9%, а в группе правастатина на 22,4 и 21,3% соответственно. Сходно, на выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП ни в одной из групп не влияла сопутствующая терапия ритонавиром (через 12 нед в группе питавастатина и группе правастатина ритонавир применяли 31 и 36% больных соответственно, а через 52 нед — 28 и 26% больных соответственно. Через 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови снижалась в группе питавастатина при использовании ритонавира и в его отсутствие на 26,6 и 31,4% соответственно, а в группе правастатина — на 18,3 и 21,8% соответственно. Однако объем выборок при выполнении такого анализа был небольшим, а исследование не имело достаточной статистической мощности для точного выявления небольших различий между группами лечения.

В период применения исследуемых препаратов в группе питавастатина и группе правастатина НЯ развились у 68 и 70% больных соответственно. Большая часть таких НЯ была слабо или умеренно выраженной (в целом у 60 и 29% больных соответственно). В группе питавастатина наиболее частым НЯ была диарея (у 10% больных), а в группе правастатина — инфекция верхних отделов дыхательных путей. Миалгия в каждой группе развилась у 2% больных и в каждой группе у 1% больных развитие такого НЯ стало основанием для стойкого прекращения применения исследуемого препарата. НЯ, развившиеся в период приема исследуемых препаратов, в группе питавастатина и группе правастатина отмечались у 13 и 10% соответственно. Ни одно из НЯ, связанных с применением исследуемого препарата, в группе питавастатина не развилось более чем у 2 больных, а в группе правастатина — более чем у 3 больных. В группе питавастатина 11 НЯ, развившихся в период применения исследуемого препарата, отмечались у 6% больных (дефект межпредсердной перегородки, хроническая обструктивная болезнь легких, боли в грудной клетке, дивертикулит, фистула между тонкой кишкой и мочевым пузырем, гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит, герпетический дерматит, множественные переломы костей, дыхательная недостаточность и преходящее нарушение мозгового кровообращения), а в группе правастатина 4 НЯ развились у 2% больных (острое нарушение мозгового кровообращения, артериосклероз коронарной артерии, инфаркт миокарда и кровоизлияние в мышцы). Ни в одном случае тяжелые НЯ не развивались более чем у одного больного и, по мнению исследователя, не было случаев развития тяжелых НЯ, связанных с применением исследуемого препарата. Одно тяжелое НЯ (острое нарушение мозгового кровообращения ишемической природы в группе правастатина) стало причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Смертельных исходов в ходе выполнения исследования не было.

Результаты исследования INTREPID подтверждают обоснованность рекомендаций по применению питавастатина в качестве препарата первого ряда для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ-инфекцией.