ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарная артерия

НФТ — наблюдение за функцией тромбоцитов

ОКС — острый коронарный синдром

РТ — реактивность тромбоцитов

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

СТ — стандартная терапия

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных

артериях

Число больных пожилого возраста с острым коронарным синдромом (ОКС) продолжает увеличиваться, и они составляют примерно 30% от всех больных с таким синдромом [1, 2]. У таких ослабленных больных часто имеются сопутствующие заболевания, включая нарушение функции почек и печени, и они применяют большое число лекарственных препаратов, что обусловливает увеличение риска развития ятрогенных осложнений. Более того, больные пожилого возраста в меньшей степени представлены в клинических исследованиях, и лишь небольшое число РКИ было посвящено оценке эффективности лечения коронарной болезни сердца у таких больных [3, 4].

Наблюдение за функцией тромбоцитов позволяет измерять реактивность тромбоцитов (РТ) у конкретного больного и подбирать терапию антиагрегантами с целью улучшения клинических исходов. Однако в ходе выполнения нескольких РКИ [5, 6], включая исследование ARCTIC [7], не удалось подтвердить клинические преимущества тактики наблюдения за функцией тромбоцитов для подбора терапии у больных, имеющих низкий риск развития осложнений, которым выполняли коронарное стентирование. В связи с ограничениями ранее выполненных исследований было предпринято исследование ANTARCTIC с целью повторной оценки роли наблюдения за функцией тромбоцитов. В ходе этого исследования в качестве антагониста рецепторов P2Y₁₂ использовали прасугрел, который оказывает более предсказуемый эффект по сравнению с клопидогрелом (т.е. препарат, который использовали в ранее выполненных исследованиях), и оценивали эффективность вмешательства в клинической ситуации стентирования коронарных артерий (КА) при ОКС, при которой риск развития неблагоприятных исходов выше, чем при плановом стентировании КА по поводу стабильной или стабилизированной коронарной болезни сердца. Эти вмешательства оценивались в ходе выполнения исследования ARCTIC. В исследование ANTARCTIC включали только больных пожилого возраста с повышенным риском развития кровотечений и осложнений, связанных с ишемией, в отличие от более молодых больных, включенных в ранее выполненные исследования [2, 5, 7, 8].

Проверить гипотезу о том, что наблюдение за функцией тромбоцитов с целью коррекции терапии прасугрелом приведет к улучшению клинических исходов у больных пожилого возраста, которым стентировали КА по поводу ОКС.

Многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов, которое было выполнено в 35 исследовательских центрах Франции; продолжительность наблюдения 12 мес.

В исследование включали больных в возрасте 75 лет и старше с ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST, у которых выполнялось чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧВКА) с имплантацией голометаллического стента или стента с лекарственным покрытием. Критерии исключения: ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; применение фибринолитической терапии в течение предшествующих 48 ч; длительный прием антикоагулянтов; наличие сопутствующих заболеваний, обусловливающих ограниченную продолжительность жизни; аллергические реакции на аспирин или производные тиенопиридина или их непереносимость; активное патологическое кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе; тромбоцитопения; тяжелое нарушение функции печени или любое заболевание, которое может обусловливать низкую степень соблюдения предписанного режима терапии (например, деменция). Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью интерактивной голосовой системы со стратификацией больных в зависимости от исследовательского центра с использованием случайной последовательности размера блоков. Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема прасугрела по 5 мг/сут и подбора дозы или препарата при несоответствующей ответной реакции (группа наблюдения за функцией тромбоцитов — НФТ) или группу приема прасугрела по 5 мг/сут в отсутствие наблюдения за терапией и ее подбора (группа стандартной терапии — СТ). С использованием компьютерной программы применяли блоковую рандомизацию с перемещенными блоками со случайным выбором размера блоков. Исследователи и больные знали о результатах распределения в группу определенной тактики лечения, но члены независимого комитета по подтверждению клинических исходов подтверждали клинические исходы в отсутствие информации о результатах такого распределения.

В группе НФТ функцию тромбоцитов оценивали через 14 дней после начала приема прасугрела с целью подбора терапии в случае необходимости. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью системы VerifyNow (Accriva Diagnostics, Сан Диего, штат Калифорния, США) с использованием картриджей для P2Y. Высокую Р.Т. на фоне терапии диагностировали в случае, если РТ достигала 208 единиц реактивности P2Y₁₂ и более, а низкую РТ — при значении такого показателя 85 реактивности P2Y₁₂ и менее. Такие точки разделения для РТ были выбраны на основании ранее полученных данных об увеличении риска развития осложнений, связанных с ишемией, или риска развития кровотечения при использовании таких критериев высокой и низкой РТ соответственно [9—11].

В группе НФТ больные, у которых степень подавления P2Y₁₂ по данным оценки с помощью VerifyNow соответствовала заранее определенным целевым уровням (85—208 единиц реактивности P2Y₁₂), продолжали прием прасугрела по 5 мг/сут. У больных с высокой реактивностью (208 единиц реактивности P2Y₁₂ и более) дозу прасугрела увеличивали до 10 мг. У больных с низкой РТ (85 единиц реактивности P2Y₁₂ и менее) прием прасугрела по 5 мг заменяли приемом клопидогрела по 75 мг. Функцию тромбоцитов оценивали повторно через 14 дней после подбора терапии в случае, если после первой оценки требовалось подбирать терапию. Через 28 дней больные, у которых достигался заранее определенный уровень реактивности P2Y₁₂ по данным измерения с помощью системы VerifyNow, продолжали до конца исследования применять ту же самую терапию (прасугрел 10 мг или клопидогрел 75 мг). Прасугрел по 5 мг назначался больным, у которых была низкая РТ при применении прасугрела по 10 мг. У больных, имевших низкую РТ при приеме клопидогрела по 75 мг, не требовалось дальнейшего изменения терапии. При высокой РТ при приеме клопидогрела по 75 мг больных переводили на прием прасугрела по 5 мг, но при высокой РТ при приеме 10 мг прасугрела не требовалось дальнейшего изменения терапии. У всех больных рекомендовали поддерживающую терапию, включавшую низкую дозу аспирина.

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, определенного тромбоза стента (в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей), выполнения неотложной реваскуляризации или кровотечения (2, 3 или 5-го типа в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей) через 12 мес после рандомизации. Заранее определенный главный дополнительный комбинированный показатель: частота развития таких неблагоприятных исходов, связанных с ишемией, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ, определенный тромбоз стента и выполнение неотложной реваскуляризации в течение 12 мес.

Случаиразвитиякровотеченийподтверждаливсоответствиисклассификациейконсорциумаакадемическихисследователейвдополнениекклассификациям TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries), STEEPLE (Safety and Efficacy of Enoxaparin in percutaneous coronary intervention Patients, an International Randomized Evaluation) и ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

Было рассчитано, что для обеспечения 80% статистической мощности для выявления различий между группами, которые соответствуют ОР=60% (отношение риска 0,6) по данным анализа выживаемости при уровне статистической значимости a 5% для двустороннего критерия, в каждую группу следовало включить 426 больных (у которых должно было развиться 122 неблагоприятных исхода). В целом в исследование требовалось включить 880 больных для того, чтобы допустить потерю наблюдения за 3% больных. Такие расчеты основывались на предположении о том, что общая частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, будет достигать 19,5% при выбывании из исследования в течение 12 мес 10% больных. Такая частота развития неблагоприятных исходов основывалась на результатах анализа данных в подгруппе участников исследования TRITON-TIMI 38 в возрасте 75 лет и старше [12]. Основной и дополнительный показатели анализировали с помощью модели Кокса для анализа выживаемости с использованием продолжительности периода до развития первого неблагоприятного исхода, включенного в комбинированный показатель. Данные для всех других больных были включены в анализ как незавершенные наблюдения с использованием даты получения последней доступной информации. Показатели, распределение которых отличалось от гауссовского, представляли в виде медианы и межквартильного диапазона, а сравнивали с помощью критерия Манна—Уитни. Для сравнения частот использовали критерий χ². Все критерии были двусторонними с 5% уровнем статистической значимости. Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, и в такой анализ включали данные обо всех рандомизированных больных. У больных, которые отказались от продолжения участия в исследовании, в анализ включали только данные, полученные до даты отказа от участия в исследовании. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.4. Все виды анализа, включая анализ в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик, были заранее включены в план статистического анализа. Исследование выполнялось под наблюдением независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью.

В период между 27 марта 2012 г. и 19 мая 2015 г. в исследование были включены 877 больных: в группу СТ и группу НФТ 442 и 435 больных соответственно. Исходные характеристики больных обеих групп существенно не различались (см. таблицу). В целом острый ИМ без подъема сегмента ST, острый ИМ с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия диагностированы у 48, 34 и 18% больных соответственно. Другие факторы, свидетельствующие о высоком риске развития осложнений, включали артериальную гипертонию, сахарный диабет, поражение нескольких КА, сердечную недостаточность и тяжелую почечную недостаточность.

После выполнения первого теста для оценки функции тромбоцитов в группе НФТ через 14 дней после рандомизации РТ соответствовала заранее определенному диапазону подавления функции тромбоцитов у 42% больных. По результатам второго теста, выполненного через 28 дней у больных с первоначально выявленным несоответствием РТ целевому диапазону, дополнительно у 105 больных достигался целевой диапазон подавления функции тромбоцитов. В конце двухэтапного периода подбора терапии 39% больных были переведены с прасугрела на клопидогрел в связи с низкой РТ при использовании прасугрела. Доза прасугрела была увеличена с 5 до 10 мг у 4% больных с высокой РТ. В группе НФТ 55% больных продолжали принимать прасугрел по 5 мг.

В течение 12 мес наблюдения неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ, инсульта, определенного тромбоза стента, выполнения неотложной реваскуляризации или кровотечения, как в группе СТ, так и группе НФТ развились у 28% больных в отсутствие статистически значимых различий между группами (отношение риска 1,00 при 95% ДИ от 0,78 до 1,29; p=0,98). Группы также статистически значимо не различались и по главному дополнительному показателю или частоте других неблагоприятных исходов, обусловленных ишемией. Кроме того, сходные результаты были получены для отдельных компонентов основного показателя. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в основном определялась частотой развития кровотечений. Кровотечения 2, 3 или 5-го типов в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей, частота которых составляла основной показатель безопасности, развивались примерно у 20% больных в каждой группе. Частота развития тяжелых кровотечений, слабовыраженных кровотечений или кровотечений любого типа статистически значимо не различалась между группами независимо от используемых критериев. Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной и главный дополнительный показатели во всех подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик.

Тактика НФТ с подбором терапии не приводит к улучшению клинических исходов у больных пожилого возраста с ОКС, которым выполняют коронарное стентирование. НФТ в настоящее время используется во многих центрах и в соответствии с международными клиническими рекомендациями считается обоснованной в клинических ситуациях, при которых имеется высокий риск развития осложнений. Результаты данного исследования не подтверждают целесообразность такой тактики или обоснованность рекомендаций по ее использованию.