АД - артериальное давление

ГГП - гипогликемический препарат

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид 1-го типа

ДПП - дипептидилпептидаза

МТ - масса тела

РПЖ - рак поджелудочной железы

рСКФ - рассчитанная скорость клубочковой фильтрации

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

HbA_1c - гликированный гемоглобин

Сахарный диабет (СД) 2-го типа представляет собой заболевание, при котором имеются сложные нарушения метаболизма, и характеризуется развитием гипергликемии, а также сопровождается высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), микрососудистых и других осложнений [1, 2]. Несмотря на то что поддержание концентрации глюкозы в крови на достигнутом уровне сопровождается снижением риска развития микрососудистых осложнений, преимущества такого подхода для снижения риска развития макрососудистых осложнений менее очевидны. Более того, возникали сомнения по поводу безопасности применения гипогликемических средств [3]. В связи с этим регуляторные органы стали требовать проверку безопасности применения новых гипогликемических препаратов (ГГП), включающую оценку риска развития осложнений ССЗ [4, 5].

Лираглутид, представляющий собой рекомбинантный аналог глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) человека [6], был ранее одобрен к применению для лечения больных с СД 2-го типа. Эффективность применения лираглутида для снижения концентрации глюкозы в крови ранее была установлена; причем его использование сопровождалось небольшим снижением массы тела (МТ) и артериального давления (АД) [6-8]. Кроме того, при применении лираглутида было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений [7, 8].

Оценить влияние применения лираглутида на риск развития осложнений ССЗ и других клинически значимых исходов в отдаленные сроки наблюдения.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,5 года.

В исследование включали больных с СД 2-го типа и уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) 7% или более, которые не применяли ГГП или применяли 1 ГГП или инсулин (нейтральный протамин человека Хагедорн, длительно действующие аналоги инсулина или заранее приготовленную смесь инсулинов) или сочетание таких средств. Основные критерии включения: возраст 50 лет или старше при наличии хотя бы одного из таких сопутствующих ССЗ, как коронарная болезнь сердца, сосудисто-мозговое заболевание, заболевание периферических сосудов, хроническая болезнь почек III стадии или более или хроническая сердечная недостаточность (СН), клинические проявления которой соответствуют II или III функциональному классу по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, и возраст 60 лет и старше при наличии хотя бы одного из факторов риска, оцениваемых исследователем (микроальбуминурия или протеинурия, артериальная гипертония и гипертрофия левого желудочка, систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка или лодыжечно-плечевой индекс менее 0,9). Основные критерии исключения: СД 1-го типа, применение агонистов ГПП 1-го типа, ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП) 4-го типа, прамлинтида или быстродействующего инсулина, а также наличие в семейном или личном анамнезе множественной эндокринной неоплазии 2-го типа или медуллярный рак щитовидной железы, острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 14 дней до первого обследования и рандомизации.

После 2-недельного вводного периода, в течение которого оценивали способность больных соблюдать предписанный режим инъекций исследуемого препарата, больных рандомизировано в соотношении 1:1 распределяли в группу применения лираглутида по 1,8 мг (или в максимально переносимой дозе) или группу плацебо 1 раз в день в виде подкожной инъекции в дополнение к стандартной терапии. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) при первом обследовании (менее 30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела - ППТ или 30 мл/мин на 1,73 м² ППТ), которую рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). В случае недостижения рекомендуемого уровня глюкозы в крови (уровня HbA_1c 7% и менее или индивидуального целевого уровня, определяемого исследователем) после рандомизации допускалось добавление к терапии любых ГГП, кроме агонистов рецепторов ГПП 1-типа, ингибитора ДПП 4-го типа или прамлинтида. Больные должны были посещать исследовательский центр через 1, 3 и 6 мес после рандомизации, а затем каждые 6 мес.

Уровень HbA_1c измеряли при рандомизации, затем через 3 мес и после этого каждые 6 мес. Другие лабораторные анализы выполняли при рандомизации, затем через 6 и 12 мес и после этого ежегодно. Запланированные сравнения между группами проводили через 36 мес, т. е. после последнего ежегодного посещения больным исследовательского центра, при котором выполняли запланированные для всех больных в целом лабораторные анализы, так что минимальная продолжительность наблюдения составила 42 мес.

Основной комбинированный показатель частоты развития (продолжительности периода до развития) таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный (включая бессимптомный) инфаркт миокарда (ИМ) или несмертельный инсульт. В ходе запланированного поискового анализа оценивали комбинированный показатель частоты развития таких осложнений ССЗ, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ, несмертельный инсульт, реваскуляризация миокарда или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или СН, а также такие показатели, как общая смертность, комбинированный показатель частоты развития осложнений микрососудистых заболеваний почек (нефропатия, которую диагностировали при впервые развившейся макроальбуминурии или увеличении в 2 раза концентрации креатинина в крови и снижении рСКФ до менее 45 мл/мин на 1,73 м² ППТ; потребность в длительном применении терапии, замещающей функцию почек; смерть от осложнений заболеваний почек) и глаз (ретинопатия, которую диагностировали при необходимости фотокоагуляции или лечения с помощью препаратов, вводимых в стекловидное тело; развитие кровоизлияния в стекловидное тело или слепоты, связанной с СД), новообразований и панкреатита. Все такие исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению неблагоприятных исходов в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики.

Расчет объема выборки основывался на допущении о том, что ежегодная частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в каждой группе будет достигать 1,8%. Предполагалось одинаковое включение больных в исследование в течение 1,5 года. С учетом допущения о том, что частота прекращения участия в исследовании будет менее 10%, при минимальной продолжительности применения исследуемых препаратов в течение 42 мес и нулевой гипотезе об отношении риска 1,30 или более, для обеспечения 90% статистической мощности исследования при одностороннем уровне альфа 0,025 необходимо было рандомизировать 8754 больных, если предполагалось зарегистрировать не менее 611 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель.

Анализ основного показателя, а также поисковые анализы для исходов, которые оценивали с помощью определения продолжительности периода до их развития, выполняли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием типа терапии в качестве ковариаты. Основная гипотеза состояла в том, что применение лираглутида будет не менее эффективно, чем плацебо, по влиянию на основной показатель при верхней границе 95% ДИ отношения риска 1,30. Применяли иерархический подход к оценке эффектов лираглутида, при котором вначале выполняли анализ для проверки гипотезы о том, что применение лираглутида будет не менее эффективно, чем плацебо, а затем анализ для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения лираглутида по сравнению с плацебо. Не менее высокая эффективность применения лираглутида, чем плацебо, по влиянию на основной показатель устанавливалась в том случае, если верхняя граница двустороннего 95% ДИ отношения риска была менее 1,30, а более высокая эффективность применения лираглутида по влиянию на такой показатель - если верхняя граница 95% ДИ была менее 1,00. Кроме того, выполняли запланированный анализ чувствительности. Для неблагоприятных исходов, оцениваемых в ходе выполнения поискового анализа, не учитывали значения p для множественных сравнений. Данные обо всех рандомизированных больных включались в анализ основного показателя и поисковый анализ, а данные о больных, до конца участвовавших в исследовании или досрочно прекративших участие в нем, у которых не развились неблагоприятные клинические исходы, включали в анализ как незавершенные (цензурированные) наблюдения; причем учитывали данные, полученные при последнем посещении исследовательского центра, а клинические исходы, развившиеся после последнего посещения центра, не включали в анализ. Во всех случаях представляли значения p для двустороннего критерия. Оценку средних различий между группами по уровню HbA_1c, МТ, уровням систолического и диастолического АД и частоты сердечных сокращений выполняли с помощью смешанной модели для повторных измерений с учетом исходных ковариат.

В целом в период с сентября 2010 г. по апрель 2012 г. в исследование были включены 9340 больных: в группу лираглутида и группу плацебо 4668 и 4672 больных соответственно. Окончание исследования было запланировано на период с августа 2014 г. по декабрь 2015 г. Данные о том, живы ли они, были получены для 99,7% больных. В целом 96,8% больных пришли в исследовательский центр в конце исследования, умерли или у них развился неблагоприятный исход, включенный в основной показатель. Медиана продолжительности периода применения лираглутида или плацебо достигала 3,5 года. Продолжительность периода применения исследуемого препарата в процентах от общей продолжительности исследования в группе лираглутида и группе плацебо достигала 84 и 83% соответственно. Медиана продолжительности наблюдения в каждой группе составляла 3,8 года. Медиана суточной дозы лираглутида достигала 1,78 мг (межквартильный диапазон от 1,54 до 1,79), включая периоды, в течение которых больные не применяли этот препарат.

Демографические и клинические характеристики больных обеих групп были сходными. В целом по данным анализа всех 9340 больных, включенных в исследование, у 81,3% из них отмечалось наличие в анамнезе наиболее часто диагностированного ССЗ (72,4%), хронической болезни почек III стадии или более (24,7%) или их сочетание (15,8%). Средняя продолжительность СД к моменту включения в исследование достигала 12,8 года, а средний уровень HbA_1c составлял 8,7%.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития (продолжительности периода до развития) таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный (включая бессимптомный) ИМ или несмертельный инсульт, в группе лираглутида и группе плацебо развились у 13 и 14,9% больных соответственно (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,78 до 0,97; p<0,001 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение лираглутида не менее эффективно, чем плацебо; p=0,01 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение лираглутида более эффективно, чем плацебо). От осложнений ССЗ в группе лираглутида и группе плацебо умерли 4,7 и 6% больных соответственно (отношение риска 0,78 при 95% ДИ от 0,66 до 0,93; p=0,007). В группе лираглутида по сравнению с группой плацебо статистически значимо меньше больных умерли от любой причины (8,2 и 9,6% соответственно; отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,74 до 0,97; p=0,02). Частота развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта была ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо, но различия между группами по частоте развития таких исходов не достигали уровня статистической значимости. Результаты анализа чувствительности свидетельствовали о сходной выраженности различий между группами при использовании другого подхода к цензурированию данных, включая результаты анализа данных в зависимости от реально применявшегося лечения.

Результаты анализа в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик свидетельствовали о наличии статистически значимых взаимодействий для рСКФ 60 мл/мин на 1,73 м² ППТ и более по сравнению с рСКФ менее 60 мл/мин на 1,73 м² ППТ с увеличением преимуществ при более низкой рСКФ, а также для наличия диагностированного ССЗ по сравнению с его отсутствием при включении в исследование; при этом отмечено увеличение преимуществ при наличии такого ССЗ при включении больных в исследование.

Результаты запланированного через 36 мес после рандомизации анализа свидетельствовали о статистически значимом среднем различии в уровне HbA_1c между группой лираглутида и группой плацебо –0,4% (при 95% ДИ от –0,45 до –0,34%).

Между группой лираглутида и группой плацебо через 36 мес отмечалось статистически значимое среднее различие по нескольким показателям: в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо снижение МТ было более выраженным - на 2,3 кг (при 95% ДИ от 2,5 до 2 кг), уровень систолического АД был ниже на 1,2 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 1,9 до 0,5 мм рт.ст.), а диастолического АД на 0,6 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 0,2 до 1,0 мм рт.ст.), частота сердечных сокращений была на 3 уд/мин выше (при 95% ДИ от 2,5 до 3,4 уд/мин).

Комбинированный показатель частоты развития микрососудистых осложнений заболеваний почек и глаз был статистически значимо ниже в группе лироглутида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,97; p=0,02); причем такое снижение в основном было обусловлено более низкой частотой развития нефропатии в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (1,5 и 1,9 случая на 100 человеко-лет наблюдения соответственно; отношение риска 0,78 при 95% ДИ от 0,67 до 0,92; p=0,003). Частота развития ретинопатии была статистически незначимо ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (0,6 и 0,5 случая на 100 человеко-лет; отношение риска 1,15 при 95% ДИ от 0,87 до 1,52; p=0,33).

В целом частота развития доброкачественных или злокачественных новообразований была выше в группе лираглутида, чем в группе плацебо, но различия между группами по частоте развития таких нежелательных явлений не достигали уровня статистической значимости. Рак поджелудочной железы (РПЖ) в группе лираглутида и группе плацебо развился у 13 и 5 больных соответственно. В то же время в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо было меньше больных, у которых развился рак предстательной железы (у 26 и 47 соответственно) или лейкоз (у 5 и 14 соответственно). В группе лираглутида не было случаев развития медуллярного рака щитовидной железы, в то время как в группе плацебо рак такой локализации развился у 1 больного. В ходе наблюдения концентрация кальцитонина в крови была сходной в обеих группах.

Острый панкреатит развился в группе лираглутида и группе плацебо у 18 и 23 больных соответственно. Средняя концентрация амилазы и липазы в крови была выше в группе лираглутида, чем в группе плацебо. Частота развития желчнокаменной болезни была выше в группе лираглутида, чем в группе плацебо (у 145 и 90 больных соответственно), включая тяжелые случаи (у 40 и 31 больного соответственно). В ходе выполнения исследования у меньшего числа больных в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо применялись ГГП (инсулин, препараты сульфонилмочевины и глиниды). Эпизоды тяжелой гипогликемии в группе лираглутида и группе плацебо развивались у 114 и 153 больных соответственно (относительная частота 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,93). Аналогично относительная частота развития подтвержденных эпизодов гипогликемии (снижение концентрации глюкозы в крови менее 3,1 ммоль/л) была меньше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (0,80 при 95% ДИ от 0,74 до 0,88).

Нежелательные явления, приводящие к стойкому прекращению применения исследуемого препарата, чаще развивались в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо. Такие результаты были обусловлены развитием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта в группе лираглутида.

Результаты анализа, выполненного для оценки периода до развития неблагоприятных исходов, свидетельствовали о том, что применение лираглутида по сравнению с плацебо у больных с СД 2-го типа приводило к снижению частоты развития первого из таких исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ и несмертельный инсульт.