АД - артериальное давление

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КК - креатинкиназа

ЛЖ - левый желудочек

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОИМпST - острый инфаркт миокарда с подъемом

сегмента ST

ПЧВКА - первичное чрескожное вмешательство на

коронарных артериях

САД - систолическое артериальное давление

СН - сердечная недостаточность

ФВ - фракция выброса

ЧВКА - чрескожное вмешательство на коронарных

артериях

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

МВ-КК - фракция МВ-креатинкиназы

Несмотря на усовершенствование методов лечения и ухода за больными с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST), смертность таких больных остается относительно высокой, особенно среди тех больных, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) [1]. Несмотря на то что раннее установление диагноза и начало лечения привело к улучшению прогноза у таких больных, применение дополнительных вмешательств в ранние сроки после развития ишемии миокарда могло бы еще в большей степени улучшить прогноз у больных с ОИМпST. В соответствии с клиническими рекомендациями, применение β-блокатора при лечении больных с ОИМпST считается обоснованным [2], несмотря на ограниченность доказательных данных о снижении смертности при использовании β-блокаторов после применения вмешательств, направленных на достижение реперфузии [2-4]. Еще менее ясно, приводит ли применение β-блокаторов до выполнения таких вмешательств к улучшению клинических исходов и размера инфаркта. Результаты экспериментальных исследований по оценке влияния применения β-блокаторов на распространенность некроза миокарда противоречивы [4-6]. В ходе выполнения клинических исследований эффекты использования β-блокаторов в ранние сроки после развития ОИМпST в основном изучались в период, предшествующий широкому выполнению вмешательств, которые направлены на достижение реперфузии, а результаты таких исследований были неопределенными [7-10]. В период широкого использования тромболитической терапии было выполнено 2 РКИ по оценке эффектов применения β-блокаторов у больных с ОИМпST. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии снижения смертности при использовании препаратов, относящихся к этому классу [11, 12]. Было проведено лишь 2 РКИ по оценке эффективности применения β-блокаторов в ранние сроки после развития ОИМпST у больных, которым выполняли первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ПЧВКА). В ходе небольшого исследования (n=96), выполненного K. Hanada и соавт. [13], были получены данные о связи между длительным внутривенным введением ландиолола, начатого непосредственно после завершения ПЧВКА, и улучшением функции левого желудочка (ЛЖ). Результаты исследования METOCARD-CNIC (Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction), включавшего 220 больных, свидетельствовали о том, что внутривенное введение метопролола до выполнения ПЧВКА приводит к уменьшению размера инфаркта и сохранению функции ЛЖ [14-16]. Однако в данное исследование включали только больных с ОИМпST передней локализации, в ходе его выполнения не применялся слепой метод, а в группе контроля не использовалось плацебо.

Оценить влияние внутривенного введения β-блокатора в ранние сроки после развития ОИМпST на догоспитальном этапе до выполнения ПЧВК на размер инфаркта у более широкого круга больных с ОИМпST по сравнению с ранее выполненными исследованиями.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 30±10 дней.

В исследование включали больных старше 18 лет с клиническими проявлениями ОИМпST, которые продолжались более 30 мин, но менее 12 ч, при наличии повышения сегмента ST от изоэлектрической линии более чем на 1 мВ в 2 последовательных отведениях на электрокардиограмме (ЭКГ) или признаков впервые резвившейся блокады левой ножки пучка Гиса. Диагноз ОИМпST устанавливался медицинским персоналом в машине скорой медицинской помощи. Для подтверждения диагноза имелась возможность передачи изображения ЭКГ врачу в центре, в котором выполняются ЧВКА.

Критерии исключения: сердечная недостаточность (СН), соответствующая III или IV функциональному классу по классификации Киллипа; уровень систолического артериального давления (САД) менее 100 мм рт.ст.; частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 60 уд/мин; атриовентрикулярная блокада II или III степени; наличие в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ), бронхиальной астмы, а также имплантированного электрокардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора (в связи с невозможностью в связи с этим выполнения магнитно-резонансной томографии - МРТ), беременность или кормление грудью и неспособность предоставить информированное согласие.

Если характеристики больного соответствовали критериям включения и исключения, информированное согласие получали в устной форме. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

После установления диагноза ОИМпST в машине скорой медицинской помощи у всех больных применялось лечение в соответствии с современными клиническими рекомендациями, которое включало внутривенное введение 500 мг аспирина, а также прием 600 мг клопидогрела или 180 мг тикагрелора и внутривенное введение 5000 МЕ нефракционированного гепарина.

Специально обученный медицинский персонал в период транспортировки больного в медицинское учреждение выполнял процедуры назначения исследуемых препаратов и включения в исследование. После получения информированного согласия с сохранением слепого метода открывались упаковки исследуемых препаратов. Каждая упаковка содержала 2 флакона, содержащего 5 мг метопролола или соответствующее плацебо, которые были помечены номером, соответствующим листу рандомизации. Использовали блоковую рандомизацию с применением блоков, состоящих из 4 больных, без применения стратификации. Первую дозу исследуемого препарата вводили болюсом в машине скорой медицинской помощи, а вторую - в рентгеноперационной до выполнения ЧВКА и только в случае, если уровень САД был более 100 мм рт.ст., а ЧСС - более 60 уд/мин. Учитывая данные, полученные в ходе выполнения исследования COMMIT CC2 trial [12], о том, что введение 15 мг метопролола в течение непродолжительного периода сопровождалось слабовыраженным увеличением риска развития кардиогенного шока (несмотря на то, что такие данные ограничивались подгруппой больных с СН, соответствующей III функциональному классу по классификации Киллипа), члены этического комитета предложили уменьшить общую дозу вводимого метопролола до 10 мг с разделением по времени двух доз 5 мг, вводимых болюсом: первая доза 5 мг вводилась в машине в период транспортировки, а вторая доза 5 мг - в момент доставки в рентгеноперационную (т.е. непосредственно до начала выполнения ЧВКА). Результаты исследования (в ходе выполнения которого вводили 15 мг метопролола) еще не были известны в период планирования исследования METOCARD-CNIC. У больных, включенных в исследование, в период пребывания в стационаре и после выписки применялось лечение, соответствующее современным рекомендациям. В период выполнения ЧВКА по усмотрению врача допускались аспирация тромбов из коронарной артерии (КА), а также применение ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Стентирование К.А. выполнялось с помощью стентов с лекарственным покрытием второго поколения. После выполнения ЧВКА больным предоставлялась подробная письменная форма информированного согласия, в котором содержались более детальные разъяснения протокола исследования в целом и особенностей выполнения МРТ в ходе наблюдения. После этого больные подписывали информированное согласие. У всех больных в течение 12 ч после выполнения ЧВКА предполагалось начало приема метопролола, которое в соответствии с современными рекомендациями продолжалось во время пребывания больного в стационаре. При выписке из стационара всем больным назначался метопролол в дозе, рекомендуемой лечащим врачом. В ходе наблюдения больные посещали исследовательские центры для обследования.

Все записи МРТ сохраняли и затем анализировали в центральной лаборатории. Анализ записей МРТ выполнялся в случайном порядке экспертами, у которых не было информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения. Количественный анализ изображений выполняли на отдельных рабочих станциях с использованием специального пакета программ (QMass MR 7.6; Medis, Лейден, Нидерланды). В ходе выполнения всех анализов изображений МРТ оценивали объемы и функцию ЛЖ, а также распространенность отсроченного усиления сигнала гадолинием. Наличие некроза миокарда устанавливали по распространенности патологического отсроченного усиления сигнала гадолинием. Результаты всех измерений выражали в процентах от общего объема ЛЖ; кроме того, абсолютный размер ИМ количественно выражали в граммах. Все результаты представляли в абсолютных значениях, а также в индексированном к площади поверхности тела больного виде.

Основной показатель: размер ИМ (измеренный по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием в процентах от площади ЛЖ), который оценивали с помощью МРТ через 30±10 дней после рандомизации. Дополнительный показатель эффективности: максимальная концентрация креатинкиназы (КК) в крови; максимальная концентрация фракции МВ креатинкиназы (МВ-КК) в крови; концентрация тропонина в крови через 24 ч; площадь под кривой концентрация-время для КК и МВ-КК в течение первых 24 ч; остаточное отклонение сегмента ST от изоэлектрической линии через 1 ч после выполнения ЧВКА или коронарографии; частота развития желудочковых аритмий, при которых требовалась дефибрилляция в период транспортировки и в период пребывания в стационаре; частота развития таких тяжелых осложнений заболеваний сердца, как несмертельный повторный ИМ и частота повторного вмешательства в участке КА, в котором было выполнено первое вмешательство в течение 30 дней. Дополнительный показатель безопасности включал частоту развития брадикардии с клиническими проявлениями, артериальной гипотонии с клиническими проявлениями и кардиогенного шока. Предполагалось выполнение запланированного анализа в подгруппах больных в зависимости от передней или другой локализации ИМ, обращения за медицинской помощью ранее или позднее 6 ч после развития клинических проявлений заболевания, а также в зависимости от окклюзии КА, кровоснабжающей зону инфаркта (кровоток, соответствующий 0 или 1 баллу по классификации TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction), в момент выполнения ЧВКА или проходимости такой артерии (кровоток соответствующий 2 или 3 баллам по классификации TIMI).

Первоначально исследование планировали и начинали с использованием основного показателя размера инфаркта, который оценивался с помощью измерения концентрации кардиоспецифичных ферментов. Однако после включения в исследование 164 больных (3 июля 2013 г.) основной показатель был изменен на размер инфаркта, который оценивали с помощью МРТ, что было одобрено членами управляющего комитета исследования и членами этического комитета. При первоначально оцениваемом основном показателе, который основывался на определении размера ИМ с помощью измерения уровня кардиоспецифичного тропонина Т в крови, в исследование требовалось включить 770 больных, исходя из допущения о том, что внутривенное введение болюсом двух доз метопролола по 5 мг приведет к относительному уменьшению размеров инфаркта на 20% (α = 0,05, статистическая мощность 80%, средняя концентрации тропонина 3,34 нг/л, стандартное отклонение 3,30 нг/л). Такой показатель, первоначально применяемый в качестве основного, после изменения протокола становился дополнительным. Основной показатель был изменен, прежде всего, для уменьшения необходимого объема выборки и в связи с ограничением периода, в течение которого финансировалось выполнение исследования. Кроме того, считалось, что размер инфаркта можно точнее оценить с помощью МРТ. Изменение протокола выполнялось в отсутствие информации у исследователей о результатах исследования и без выполнения какого-либо промежуточного анализа. Объем выборки для оценки основного показателя рассчитывали с помощью анализа статистической мощности с обоснованными клиническими и статистическими допущениями. Считалось, что при предполагаемом размере инфаркта 28% [17] в группе больных, у которых применяется стандартное лечение (без использования β-блокаторов до выполнения ЧВКА), уменьшение размера инфаркта с 28 до 23,5% будет клинически значимым. При допущении о том, стандартное отклонение при измерении размера ИМ с помощью МРТ составляет 10% [18], результаты анализа статистической мощности указывали на то, что общий объем выборки 326 больных (по 163 больных в каждой группе) будет необходим для обеспечения 80% статистической мощности исследования при уровне статистической значимости 0,05 для установления различий по размеру инфаркта.

Данные о больных, которые умерли после выполнения МРТ, включали в анализ основного показателя. Данные о больных, которые умерли до выполнения МРТ, в анализ основного показателя не включали, но такие данные были включены в анализ дополнительных показателей, поскольку смертность в течение 1 года использовалась в качестве дополнительного показателя. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistical Analysis System, SAS, версия 9.3, а также пакета программ Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, IBM) version 22.0. Непрерывные данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение, если не было указано другое. Дисперсионный анализ и критерий χ² обоснованно применяли для сравнения непрерывных данных и качественных признаков соответственно. Количественные данные выражали в виде средней ± стандартное отклонение и в виде медианы с указанием первого и третьего квартилей. Данные, распределение которых отличалось от нормального, сравнивали с помощью непараметрических методов (метода Вилкоксона), а данные с нормальным распределением - с помощью параметрических методов. Качественные данные представляли в виде процентов и сравнивали их с помощью критерия χ² (или точного критерия Фишера, если использование такого метода было приемлемым). Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего теста. Для оценки различий между группами по показателям, полученным с помощью МРТ, выполняли многофакторный регрессионный линейный анализ с учетом исследовательского центра и показателей стратификации.

В период между февралем 2012 г. и ноябрем 2015 г. в 14 участвующих в исследовании стационарах и 4 службах скорой медицинской помощи Нидерландов и Испании в исследование были включены 684 больных. У одного больного упаковка с исследуемым препаратом была потеряна в период транспортировки, и данные об этом больном были исключены из анализа. Остальные 683 больных были распределены в группу применения метопролола (группа метопролола; n=336) или плацебо (группа плацебо; n=347) до выполнения ПЧВКА. Средний возраст больных достигал 62±12 лет; 75% мужчины. Исходные характеристики включенных в исследование больных представлены в таблице. Несмотря на то что продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ до первого контакта с медицинским работником была сопоставима между группами, более раннее обращение за медицинской помощью (в течение менее 6 ч после развития клинических проявлений) чаще отмечалось в группе метопролола. При включении в исследование (до рандомизации) средний уровень артериального давления (АД) был сходным в двух группах, в то время как ЧСС была статистически незначимо меньше в группе метопролола по сравнению с группой плацебо (78,6 и 80,5 уд/мин; p=0,09). В целом 20 (2,9%) больных были включены в исследование в отделении неотложной медицинской помощи в исследовательском центре, в котором выполняют ЧВКА, в основном в связи с очень быстрой доставкой в такой центр. У таких больных первое введение болюсом исследуемого препарата выполнялось в отделении неотложной медицинской помощи как можно быстрее, а второе введение болюсом - в момент доставки в рентгеноперационную.

В группе метопролола и группе плацебо исследуемый препарат был второй раз введен болюсом у 81,1 и 86% больных соответственно (p=0,08). Группы статистически значимо не различались по уровню АД до второго введения исследуемого препарата болюсом (в рентгеноперационной), в то время как ЧСС была меньше в группе метопролола. Коронарография была выполнена у 99% больных, при этом группы не различались по частоте ее выполнения. Поражение одной артерии в группе метопролола и группе плацебо отмечалось у 53 и 59% больных соответственно (p=0,06). Исходный кровоток, соответствующий 0 или 1 баллу по классификации TIMI, в группе метопролола и группе плацебо отмечался у 62 и 60% больных соответственно (p=0,61). В группе метопролола и группе плацебо ПЧВКА было выполнено у 93 и 92% больных соответственно (p=0,66), причем в обеих группах ЧВКА было успешным в 97% случаев (p=0,70). Метопролол начинали принимать в течение 24 ч после вмешательства в группе метопролола и группе плацебо 78 и 73% больных соответственно (p=0,13).

МРТ была выполнена у 342 из 520 больных, т. е. у 66% больных, которые были включены в исследование после изменения основного показателя (как в группе метопролола, так и группе плацебо у 67% таких больных было выполнено МРТ; p=0,77). В подгруппе больных (n=342), у которых была выполнена МРТ, существенные различия по исходным характеристикам между группами отсутствовали. Расчет выборки больных, у которых будет выполняться МРТ, выполняли исходя из допущения, что МРТ не будет выполнено у 20% больных. Но реальная частота отказа от выполнения МРТ оказалась выше (34%), так что для обеспечения достаточного числа магнитно-резонансных исследований набор больных был продолжен до достижения 326 изображений МРТ, которые и были проанализированы. Главными причинами невыполнения МРТ служили клаустрофобия, а также невозможность выполнить МРТ в установленный срок в течение 1 мес ± 10 дней и отказ больного от транспортировки в другое лечебное учреждение.

Основной показатель, т. е. размер инфаркта, оцениваемый по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием (в процентах от площади ЛЖ) в группе метопролола и группе плацебо достигал 15,29±10,97 и 14,91±11,52% соответственно (p=0,616). Внутривенное введение метопролола по сравнению с плацебо не приводило к увеличению фракции выброса (ФВ) ЛЖ по данным МРТ (50,97±10,93% и 51,65±10,83% в группе метопролола и группе плацебо соответственно).

Данные о максимальной концентрации КК, МВ-КК и тропонина в крови через 24 ч после госпитализации были доступны у 86,4% больных. Максимальная концентрация КК в группе метопролола и группе плацебо достигала 2102±2029 и 2072±2018 ед/л соответственно (p=0,88). Средние концентрации тропонина Т, однократно измеренные через 24 ч после госпитализации, в группе метопролола и группе плацебо составляли 3711±3587 и 3166±3998 нг/л соответственно (p=0,1).

Тяжелые осложнения заболевания сердца через 30 дней после рандомизации в группе метопролола и группе плацебо развились у 6,2 и 6,9% соответственно (p=0,72).

Внутривенное введение метопролола по сравнению с плацебо до выполнения вмешательства, направленного на достижение реперфузии, не приводило к увеличению частоты развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в дополнительный показатель безопасности: такие исходы в группе метопролола и группе плацебо развились у 4,8 и 3,2% больных соответственно (p=0,271). Брадикардия в группе метопролола и группе плацебо развивалась у 4,2 и 2,6% соответственно (p=0,25). Однако в группе метопролола по сравнению с группой плацебо отмечалось снижение частоты развития злокачественных аритмий в острой фаза ИМ, которое достигало пограничного уровня статистической значимости: такие аритмии в группе метопролола и группе плацебо развивались у 3,6 и 6,9% больных соответственно (p=0,050).

Результаты анализа в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками свидетельствовали о том, что через 1 мес после развития ОИМпST передней локализации не было статистически значимых различий по размерам инфаркта между группой метопролола и группой плацебо (18,8±12,2 и 19,3±12,7% соответственно; p=0,33). Размер инфаркта у больных с локализаций ИМ, отличавшейся от передней, в группе метопролола и группе плацебо составлял 12,2±8 и 10,4±7,8% соответственно. У больных, которые обратились за медицинской помощью менее чем через 6 ч после развития клинических проявлений, не было преимуществ введения метопролола до выполнения вмешательства, направленного на достижение реперфузии, по сравнению с больными, которые обратились за медицинской помощью более чем через 6 ч после развития клинических проявлений И.М. Размер инфаркта у больных с окклюзией КА (кровоток 0 или 1 балл по классификации TIMI) в момент выполнения коронарографии также не различался в группе метопролола и группе плацебо (17,8±10,8 и 18,1±11,8% соответственно; p=0,74).

В не ограниченной определенными характеристиками группе больных с ОИМпST внутривенное введение метопролола до выполнения первичного ЧВКА не сопровождается уменьшением размера И.М. Применение метопролола приводит к снижению частоты развития злокачественных аритмий в острой фазе ИМ, а также не сопровождается увеличением риска развития нежелательных явлений.