АД — артериальное давление

АГП — антигипертензивные препараты

АК — антагонисты кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина

ВСОЗС — внезапная смерть от осложнений заболевания сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КБС — коронарная болезнь сердца

ПН — почечная недостаточность

ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХБП — хроническая болезнь почек

В целом в мире повышение артериального давления (АД) относится к наиболее важным факторам риска смерти и развития инвалидности. Повышение А.Д. отмечается более чем у 1 млрд человек и ежегодно обусловливает 9,4 млн случаев смерти [1]. Результаты проспективных когортных исследований свидетельствовали о непрерывной лог-линейной связи между уровнем АД и осложнениями сосудистых заболеваний, которая сохраняется до уровня АД 115/75 мм рт.ст. в отсутствие отчетливого порогового уровня АД [2]. Представляется, что такая связь имеется в больших группах лиц с разными характеристиками, в том числе у мужчин и женщин, в возрастных группах от 40 до 89 лет, при разной этнической принадлежности, а также как при наличии сосудистых заболеваний, так и в их отсутствие [2—4]. Несмотря на такие убедительные результаты обсервационных исследований, остается неизвестным, приводит ли применение антигипертензивных препаратов (АГП) к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всех популяциях больных.

Несмотря на давно полученные в ходе выполнения РКИ доказательства преимуществ снижения АД у больных с существенно повышенным его уровнем [5—8], доказательства защитных эффектов снижения АД, обусловленного применением лекарственных средств, у лиц с менее высоким АД или у больных с сопутствующими заболеваниями оставались менее определенными [9—12]. Более того, данные об оптимальном подходе к снижению АД оставались противоречивыми [13—16].

В наиболее крупных и обоснованных современных клинических рекомендациях проявляется тенденция к возвращению более высокого порогового уровня АД, с которого начинается применение антигипертензивной терапии, а также более высоких целевых уровней АД, по сравнению с ранее принятыми рекомендациями [14, 17, 18]. Результаты исследования SPRINT [12] свидетельствуют о преимуществах снижения АД до 120 мм рт.ст. у отдельных больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Однако оставалось неизвестным, сохраняются ли эти преимущества у лиц с высоким риском развития таких осложнений, которые не включались в это исследование, особенно у больных с сахарным диабетом (СД) или сосудисто-мозговым заболеванием [12].

В ходе выполнения систематического обзора и мета-анализа объединить данные всех крупных исследований по оценке эффектов применения антигипертензивных средств для количественной оценки влияния снижения АД на риск развития осложнений ССЗ и смерти при разном исходном уровне АД, наличии разных тяжелых сопутствующих заболеваний и разных фармакологических вмешательствах.

Систематический анализ и табличный мета-анализ проводили в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) для мета-анализов экспериментальных клинических исследований [19]. Поиск статей, опубликованных в период с января 1966 г. по 7 июля 2015 г., выполняли с использованием ранее разработанной тактики [16] по ключевым словам «antihypertensive agents» или «hypertension», или «diuretics», или «thiazide», или «angiotensin-converting enzyme», или «angiotensin-converting enzyme inhibitors», или «receptors, angiotensin/antagonists & inhibitors», или «tetrazoles», или «calcium channel blockers», или «vasodilator agents», или название всех АГП, перечисленных в Британском национальном формуляре как ключевые слова, или слова в тексте либо термины медицинского предметного рубрикатора «blood pressure/drug effects». Поиск ограничивали клиническими исследованиями, контролируемыми клиническими исследованиями, рандомизированными контролируемыми исследованиями или мета-анализами. Поиск не ограничивали статьями, опубликованными на каком-либо языке. Кроме того, вручную выполняли поиск в ссылках статей с отчетами об исследованиях, отобранных для анализа, а также о соответствующих мета-анализах.

В анализ можно было включать все РКИ антигипертензивных средств, которые были опубликованы в период с 1 января 1966 г. по 9 ноября 2015 г. Включенные в мета-анализ исследования разделяли на 3 категории: 1) исследования, в которых осуществлялось рандомизированное распределение участников в группу приема АГП или группу плацебо; 2) исследования, в которых осуществлялось рандомизированное распределение участников в группы приема разных АГП; 3) исследования, в которых проводилось рандомизированное распределение участников в группы достижения разных целевых уровней АД. В целях уменьшения риска влияния на результаты мета-анализа данных, полученных в ходе выполнения небольших исследований, для включения в мета-анализ требовалось, чтобы общий объем наблюдения за участниками в каждой группе был не менее 1000 человеко-лет. Следует отметить, что такой подход соответствует критериям Группы исследователей антигипертензивных средств (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration — BPLTTC) [20]. В мета-анализ допускалось включение исследований по оценке эффективности применения АГП по показаниям, не обусловленным артериальной гипертонией. Исследования не исключали из мета-анализа в связи с наличием при включении определенных сопутствующих заболеваний.

Два исследователя просматривали все резюме найденных при первичном поиске статей и исключали из дальнейшего анализа исследования, в которых имелись нарушения соответствия критериям включения. Затем два исследователя выполняли обзор полных текстов статей и в случае несовпадения мнений обращались к третьему исследователю. Использовали электронную форму для заполнения данных, отражающих характеристики участников исследований, а также такие характеристики исследований, как размер выборки, сравниваемые тактики лечения, исходный уровень АД, достигнутый уровень АД и среднее снижение А.Д. Если в отчетах об исследованиях отсутствовали такие данные, связывались с авторами соответствующих исследований для получения данных об исходных характеристиках участников и достигнутом уровне АД с использованием индивидуально составленных форм запроса.

Кроме того, из отчетов об исследованиях получали данные о частоте развития таких неблагоприятных исходов, как тяжелые ССЗ (смертельный и несмертельный инфаркт миокарда — ИМ, внезапная смерть от осложнений заболевания сердца — ВСОЗС, выполнение реваскуляризации, смертельный и несмертельный инсульт, а также смертельная и несмертельная сердечная недостаточность — СН), коронарная болезнь сердца — КБС (смертельный и несмертельный ИМ и ВСОЗС, за исключением ИМ без клинических проявлений), инсульт (смертельный и несмертельный, за исключением преходящего нарушения мозгового кровообращения — ПНМК), СН (впервые установленный диагноз СН, госпитализация по поводу СН или смерть, связанная с СН) и смерть от любой причины.

В ходе выполнения анализа получали информацию о числе участников в каждой группе, а также наличии определенных сопутствующих ССЗ, КБС, перенесенных осложнений сосудисто-мозгового заболевания (инсульта или ПНМК), СД 2-го типа, СН и хронической болезни почек — ХБП (на основании сообщения больных о наличии ХБП или при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин). В отчете о результатах исследования SPRINT сообщалось о частоте развития почечной недостаточности (ПН) у больных с ХБП при включении в него; в мета-анализе такие данные учитывали для всего исследования в целом.

Для всех неблагоприятных исходов получали данные об их числе, а также о суммарной статистике (т.е. об ОР или отношении риска и 95% ДИ). Предпочтительными считали данные об отношении риска, поскольку в этом показателе учитывается продолжительность периода до развития неблагоприятного исхода и использование этого показателя допускает цензурирование данных. В тех случаях, когда в отчетах о результатах РКИ данные суммарной статистики не предоставлялись, рассчитывали ОР на основании данных о числе развившихся неблагоприятных исходов и числе участников в каждой группе. Напротив, если были пропущены данные об общем числе неблагоприятных исходов, ее рассчитывали с помощью суммарной статистики и ДИ.

Для оценки методологического качества приемлемых для включения РКИ использовали метод оценки риска возникновения систематических ошибок Кокрановского сотрудничества [21]. Систематические ошибки, связанные с отбором больных (рандомизация и сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства); ошибку, связанную с выполнением исследования (сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства как от больных, так и исследователей); ошибку, связанную с оценкой результатов исследования (сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства от экспертов, подтверждающих клинические исходы); ошибку, связанную с различиями по частоте потери контакта с больными, а также ошибку, связанную с представлениями результатов исследования (избирательное сообщение о развившихся клинических исходах), для каждого РКИ разделяли на небольшие, неопределенные или большие. В ходе выполнения анализа рассчитывали эффект в целом и 95% ДИ с помощью мета-анализа с использованием модели постоянных эффектов и расчетом взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям, учитывая низкую гетерогенность РКИ, так как выполнение мета-анализа с применением модели случайных эффектов могло обусловить слишком большой вес небольших исследований. Гетерогенность оценивали с помощью статистики I². Статистику Q Кокрановского сотрудничества использовали для проверки взаимодействия для подгрупп больных с определенными характеристиками, а χ² — для проверки тенденций в ходе выполнения анализов со стратификацией в зависимости от исходного уровня систолического АД (САД). Все значения p рассчитывали для двустороннего критерия статистической значимости при уровне ошибки I типа 5%.

1. Вначале выполняли анализ для оценки влияния снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на ОР развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины. 2. Затем оценивали влияние снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на риск развития неблагоприятных исходов при разном исходном уровне АД; для такой оценки разделяли РКИ на 5 страт в зависимости от указанного в отчете о каждом исследовании исходного уровня САД (менее 130, 130—139, 140—149, 150—159 и 160 мм рт.ст. и более). 3. После этого оценивали влияние снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на ОР развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины в случае наличия определенных сопутствующих заболеваний при включении в исследование (ССЗ, КБС, перенесенного инсульта или ПНМК, СД 2-го типа, СН и ХБП) с помощью оценки возможных взаимодействий между лечебным эффектом и указанными сопутствующими заболеваниями. 4. Наконец, еще один анализ выполняли для оценки эффектов применения АГП, относящихся к разным классам.

В целях реализации первых 3 задач выполняли стандартизованный анализ для оценки эффектов снижения САД на каждые 10 мм рт.ст., поскольку авторов интересовал пропорциональный эффект снижения АД на 10 мм рт.ст. а также в связи с тем, что РКИ существенно различались по относительной выраженности снижения АД вследствие различий в применяемых тактик и АГП. Анализ стандартизовали путем умножения логарифма суммарной статистики каждого исследования (и стандартной ошибки) на 10/d, где d было средним снижением САД в этом исследовании. Например, если логарифм отношения риска составлял –0,2 и снижение САД достигало 4 мм рт.ст., то стандартизованный логарифм отношения риска составлял –0,2 · (10/4) = –0,5. В ходе выполнения анализа чувствительности оценивали нестандартизованный эффект снижения САД в зависимости от исходного САД.

Выполняли также мета-регрессионный анализ для оценки обоснованности допущения о том, что снижение ОР будет пропорциональным достигнутому снижению А.Д. Снижение пропорционального риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины с помощью регрессионного анализа сопоставляли с различиями по среднему достигнутому уровню САД между группами вмешательства и группами контроля.

Для решения первых 3 задач в ходе анализа объединяли данные, полученные при выполнении исследований по оценке эффективности применения АГП по сравнению с плацебо, а также исследований, в которых оценивались более или менее высокие целевые уровни А.Д. Для 6 РКИ, в которых имелось 3 параллельные группы, включая 2 группы активной терапии и группу плацебо [10, 22—27], и одно исследование, в котором было 4 параллельные группы, включая группу плацебо [28], для анализа эффектов снижения АД объединяли группы активной терапии путем суммирования числа неблагоприятных клинических исходов с учетом взвешенных средних исходных уровней АД, а также средних достигнутых уровней АД и выраженности снижения АД.

При выполнении четвертой задачи, т. е. при сравнении эффектов применения АГП, относящихся к разным классам, анализ не стандартизовали, чтобы иметь возможность учета вариабельности эффектов снижения АД и переносимости АГП, а также эффектов, не связанных со снижением АД при использовании АГП, относящихся к разным классам. В ходе выполнения такого анализа оценивали возможные различия по эффектам снижения АД в зависимости от класса применяемого АГП с помощью сравнения исследований по оценке эффектов применения АГП, относящихся к определенным классам (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина — БРА, β-блокаторы, диуретики и антагонисты кальция — АК) по сравнению с АГП, относящихся ко всем другим классам, если такие сравнения выполнялись в РКИ. Поскольку в целом АГП, с которыми сравнивали АГП, относящийся к данному классу, могли существенно варьировать для каждого класса (например, β-блокаторы могли иметь наибольшее число сравнений с АК, в то время как диуретики могли наиболее часто сравниваться с ингибиторами АПФ), выполняли также анализ, в котором сравнивали один определенный класс АГП с каждым из других классов АГП, если такие сравнения выполнялись в РКИ.

В основной стандартизованный анализ не включали исследования, в которые включали больных с СН или систолической дисфункцией левого желудочка, так как имеются данные о том, что влияние приема АГП у больных с СН существенно варьирует в зависимости от исходного уровня АД в такой популяции (что указывает на меньшую значимость среднего достигнутого уровня АД) [29—31]. Более того, только в нескольких РКИ, включавших больных с СН, действительно сообщалось о достигнутом среднем уровне АД в зависимости от распределения больных в группу определенной тактики. Следует, однако, отметить, что на основании доступной информации в опубликованных отчетах был выполнен дополнительный анализ чувствительности (как стандартизованный, так и нестандартизованный), в который были включены РКИ по оценке эффективности вмешательств у больных с С.Н. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata версия 13.1 и R версия 3.2.0.

В целом было просмотрено 11 428 резюме статей, из которых 350 соответствовали критериям отбора для изучения полных текстов статей. Из 134 отобранных РКИ 123 РКИ, включавших в целом 613 815 участников, соответствовали критериям включения в мета-анализ. По мнению авторов, 92 РКИ можно было отнести к исследованиям по оценке эффектов снижения АД, так как в ходе их выполнения сравнивали эффективность либо применения АГП с плацебо (78 РКИ), либо снижения АД при использовании разных целевых уровней АД (14 РКИ). В анализ сравнения АГП, относящихся к разным классам, было включено 43 РКИ, в которых сравнивали эффективность применения АГП, относящихся к разным классам. Обоим категориям соответствовали 12 РКИ; причем в ходе выполнения 5 из них оценивали как эффекты использования разных целевых уровней АД, так и АГП, относящиеся к разным классам [32—38], а в ходе выполнения 7 РКИ сравнивали эффективность применения АГП с плацебо и использования АГП, относящихся к разным классам [22, 24—26, 28, 39, 40]. В 10 РКИ риск возникновения систематической ошибки считался неопределенным, а в 113 РКИ — низким [41—51]. Гетерогенность РКИ по частоте развития неблагоприятных исходов была низкой; статистика I² для оценки гетерогенности по частоте развития осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и общей смертности достигала 41, 25, 26, 37, 28 и 35% соответственно.

Результаты мета-регрессионного анализа свидетельствовали о том, что СОР для тяжелых осложнений ССЗ (p<0,0001), инсульта (p<0,0001), СН (p<0,0001) и общей смертности было пропорционально достигнутому снижению А.Д. По данным мета-регрессионного анализа не было отмечено пропорционального СОР развития КБС (p=0,058) или ПН (p=0,09).

Снижение САЖ на каждые 10 мм рт.ст. приводило к статистически значимому снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ (ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,77 до 0,83), КБС (ОР=0,83 при 95% ДИ от 0,83 до 0,88), инсульта (ОР=0,73 при 95% ДИ от 0,68 до 0,77), СН (ОР=0,72 при 95% ДИ от 0,67 до 0,78) и общей смертности (ОР=0,87 при 95% ДИ от 0,84 до 0,91). Пропорциональное СОР при снижении САД на каждые 10 мм рт.ст. было более выраженным для инсульта и СН по сравнению с КБС. Результаты нестандартизованного анализа в целом совпадали с результатами стандартизованного анализа.

При стратификации исследований по среднему исходному уровню САД и сравнении эффектов снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. между стратами не отмечалось статистически значимых различий по частоте развития каких-либо неблагоприятных исходов (р>0,05 для тенденции). Результаты нестандартизованного анализа были сходными.

Не было отмечено различий по пропорциональному влиянию снижения АД и после стратификации исследований в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование ССЗ (р>0,05 для всех взаимодействий) и выполнения анализа с учетом множественных тестов (выполнение такого анализа повышает правдоподобие установленной вероятности при учете всех тестов). Не было отмечено существенных изменений результатов анализа при стратификации РКИ в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование КБС (р>0,03 для всех взаимодействий). Несмотря на наличие определенных данных, позволяющих предположить, что влияние снижения АД на риск развития инсульта изменяется в случае наличия КБС при включении в исследование (р=0,03 для взаимодействия), нельзя исключить, что такие данные о слабом взаимодействии могли быть случайными, учитывая множественность тестов. Следует, однако, отметить, что пропорциональное снижение риска развития инсульта представляется более выраженным в подгруппе больных, не имевших при включении в исследование сосудисто-мозгового заболевания в анамнезе, по сравнению с подгруппами больных, у которых такое заболевание было (р=0,0028 для взаимодействия). После стратификации РКИ в зависимости от наличия или отсутствия СД при включении в исследование было установлено статистически значимое взаимодействие (p=0,0006) для тяжелых осложнений ССЗ; причем статистически значимо более выраженное снижение риска развития таких неблагоприятных исходов в подгруппе больных без СД (ОР=0,75 при 95% ДИ от 0,70 до 0,80) по сравнению с больными с СД (ОР=0,88 при при 95% ДИ от 0,82 до 0,94). Результаты анализа в подгруппе больных в зависимости от наличия или отсутствия СН позволяли предположить, что снижение АД на каждые 10 мм рт.ст. может повысить риск развития ПН у больных с СН (ОР=21,67 при 95% ДИ от 3,75 до 125,21), но такие результаты были основаны на включении в анализ данных только о 84 случаях развития ПН в ходе выполнения 2 РКИ. После стратификации исследований в зависимости от наличия или отсутствия ХБП при включении в исследование было установлено статистически значимое взаимодействие для тяжелых осложнений ССЗ (p=0,012 для взаимодействия); причем более выраженное пропорциональное снижение риска отмечалось в подгруппе больных без ХБП (ОР=0,68 при 95% ДИ от 0,62 до 0,75) по сравнению с подгруппой больных с ХБП (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,96). Статистически значимое взаимодействие также отмечалось для осложнений СН: более выраженное и статистически значимое снижение риска на 52% (ОР=0,48 при 95% ДИ от 0,38 до 0,62) при снижении САД на каждые 10 мм рт.ст. в подгруппе больных без ХБП по сравнению со статистически незначимым снижением в подгруппе больных с ХБП (ОР=0,95 при 95% ДИ от 0,70 до 1,29; p=0,0008 для взаимодействия).

В ходе выполнения нестандартизованного анализа оценивали эффекты применения АГП, относящихся к 5 классам. Эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, для профилактики различных неблагоприятных исходов во многом была сходной. Следует, однако, отметить, что прием β-блокаторов был менее эффективен по сравнению с применением АГП, относящихся к другим классам, для профилактики тяжелых осложнений ССЗ (ОР=1,17 при 95% ДИ от 1,11 до 1,24), инсульта (ОР=1,24 при 95% ДИ от 1,14 до 1,35) и ПН (ОР=1,19 при 95% ДИ от 1,05 по 1,34). Полученные данные также позволяют предположить, что прием β-блокаторов менее эффективен для профилактики смерти от любой причины (ОР=1,06 при 95% ДИ от 1,01 до 1,12), несмотря на то что такие различия не достигали уровня статистической значимости. Применение А.К. было более эффективным, чем использование АГП, относящихся к другим классам, для профилактики инсульта (ОР=0,90 при 95% ДИ от 0,85 до 0,95), но менее эффективным для профилактики СН (ОР=1,17 при 95% ДИ от 1,11 до 1,24). Прием диуретиков было более эффективным по сравнению с АГП, относящимся к другим классам, для профилактики СН (ОР=0,81 при 95% от 0,75 до 0,88). Полученные результаты оказались сходными при включении в анализ РКИ по оценке эффективности терапии у больных с СН.

Снижение АД приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний при разном исходном уровне АД и у больных с разными сопутствующими заболеваниями. Полученные результаты подтверждают мнение об обоснованности снижения САД до уровня менее 130 мм рт.ст., а также о снижении АД у больных, имеющих в анамнезе ССЗ, КБС, инсульт, СД, СН и ХБП.

Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что применение АГП приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ и смерти в разных группах больных. В целом снижение САД на каждые 10 мм рт.ст. приводило к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН и смерти от любой причины на 20, 17, 27, 28 и 13% соответственно. Пропорциональная выраженность такого снижения была устойчивой в группах больных с разными ССЗ; это позволяет предположить, что положительные эффекты снижения АД можно распространять на больных с разными характеристиками. В ходе выполнения анализа с использованием стратификации не было отмечено убедительных данных о том, что пропорциональные эффекты уменьшались в РКИ, которые включали больных с менее высоким уровнем АД (менее 130 мм рт.ст.), а частота развития тяжелых осложнений ССЗ отчетливо снижалась у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, у которых при включении имелись различные сопутствующие заболевания. Каждый из таких результатов, т.е. эффективность снижения САД менее 130 мм рт.ст. и сходный пропорциональный эффект в подгруппах больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, соответствуют и даже расширяют данные, полученные в ходе выполнения исследования SPRINT [12]. В целом такие результаты позволяют предположить необходимость пересмотра существующих рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией, в которых отражено мнение о довольно свободном определении пороговых уровней АД [14, 17, 18].

Полученные в ходе выполнения мета-анализа данные об отсутствии в целом преимуществ снижения АД для профилактики осложнений заболеваний почек совпадают с результатами ранее выполненного мета-анализа [52], в котором оценивали влияние интенсивного и умеренного режимов снижения АД на риск развития терминальной стадии ХБП. Складывается впечатление, что снижение АД оказывает различное и в некоторой степени противоположное действие на частоту развития осложнений заболеваний почек: снижение АД в течение длительного периода приводит не только к уменьшению выраженности протеинурии и других показателей структурных изменений почек, которые были особенно выражены при использовании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (но отмечались не только при использовании таких средств), но обусловливает также увеличение риска повреждения почек [12, 53]. Такие эффекты, по мнению авторов мета-анализа, могут объясняться тем, что ПН имеет разную природу, но обусловлена эффектами группы заболеваний с различными патофизиологическими звеньями, которые сопровождаются как высоким, так и низким уровнем АД, что влияет на их клинические проявления.

По мнению авторов данного мета-анализа, его основным результатом следует считать установление сходного эффекта снижения АД в случае наличия различных сопутствующих заболеваний при включении в исследование. Пропорциональное снижение риска развития осложнений ССЗ, обусловленного снижением АД, существенно не различалось при наличии или в отсутствие в анамнезе ранее перенесенных осложнений ССЗ, КБС или сосудисто-мозговых заболеваний при включении в исследование. Учитывая такой устойчивый относительный эффект, авторы мета-анализа предполагали, что абсолютное преимущество, связанное со снижением АД, будет в наибольшей степени выражено у лиц с наиболее высоким риском развития осложнений ССЗ [52, 54]. Однако были отмечены лишь некоторые различия при наличии СД и ХБП при включении в исследование. Пропорциональное снижение риска развития тяжелых осложнений ССЗ представляется более выраженным в РКИ, включавших участников без СД или ХБП. Причина таких различий по пропорциональному снижению риска непонятна. Одно из объяснений, по мнению авторов данного мета-анализа, может состоять в методологических различиях РКИ, включавших больных с СД или ХБП, и исследований, в которые такие больные не включались, в частности, исследования могли различаться по продолжительности наблюдения или частоте применения препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы, которые относились к 2 классам [55]. Другая причина может состоять в том, что отсутствие статистически значимых результатов в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), которое имело большой вес в ходе выполнения анализа в подгруппе больных с СД, могло быть просто случайным [53].

Другим важным результатом мета-анализа следует считать данные о том, что, несмотря на примерно одинаковую эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, для профилактики оцениваемых неблагоприятных клинических исходов, были отмечены умеренные различия между эффектами АГП, относящихся к разным классам. Прием β-блокаторов был менее эффективен для профилактики тяжелых осложнений ССЗ, инсульта, ПН и смерти от любой причины по сравнению с использованием АГП, относящихся к другим классам [18, 56, 57]. В соответствии с результатами ранее выполненных исследований и современными рекомендациями применение АК имело преимущества по сравнению с АГП, относящимися к другим классам, для профилактики инсульта [14, 16, 56]. Несмотря на выявление небольших, но статистически значимых различий по эффективности при применении АГП, относящихся к определенным классам, для профилактики других неблагоприятных исходов, авторы мета-анализа не исключают, что такие эффекты могли быть обусловлены различиями тактики лечения в группах контроля или были случайными, ввиду множественных сравнений. Кроме того, отчетливые различия между эффектами АГП, относящихся к разным классам, могли изменяться за счет одновременного применения нескольких АГП, относящихся к другим классам, что отмечалось во многих исследованиях. Например, сочетанное применение ингибиторов АПФ и АК изучалось в ходе выполнения крупного РКИ [58]; причем сообщалось о более высокой эффективности такой терапии по сравнению с сочетанием ингибитора АПФ и диуретика. Наконец, применение АГП, относящихся к определенным классам, могут оказывать сильное положительное или отрицательное действие в подгруппах больных с определенными характеристиками (например, прием β-блокаторов в течение первых нескольких лет после развития ИМ [16]), т.е. эффект, который не изучался в ходе выполнения данного систематического обзора и анализа всей доказательной информации о таком эффекте у больных, имеющих разные характеристики. В будущем ответ на такой вопрос может быть получен при выполнении мета-анализа. включающего индивидуальные данные о больных, т.е. при использовании методологии выполнения мета-анализа, который использует группа исследователей антигипертензивных средств.

Устойчивость пропорционального влияния снижения АД на риск развития осложнений ССЗ в подгруппах больных, имеющих разный исходный уровень АД и сопутствующие заболевания различного характера, может стать основанием для пересмотра существующих клинических рекомендаций по тактике лечения артериальной гипертонии и поддержки изменения тактики использования фиксированных целевых уровней АД на тактику, при которой выбор целевого уровня будет зависеть от риска развития осложнений ССЗ, причем даже в тех случаях, когда исходный уровень САД будет менее 130 мм рт.ст. [59]. По мнению авторов, в соответствии с новой тактикой выбор уровня АД, при котором врач назначает АГП, а также целевого уровня АД будет основываться не столько на пороговом уровне какого-либо одного фактора риска, сколько, скорее, на результатах индивидуальной оценки соотношения между абсолютным риском развития осложнений ССЗ и возможными преимуществами применения АГП [60]. Следует отметить, что в ходе выполнения данного мета-анализа было трудно выполнить формальный анализ частоты развития нежелательных явлений в связи с существенными различиями в отчетах о таких явлениях и отсутствием систематичности в их представлении. Однако, по мнению авторов, результаты выполненного ими анализа предоставляют данные, которые указывают на отсутствие увеличения риска развития тяжелых осложнений ССЗ у больных с ранее диагностированными заболеваниями и низким исходным уровнем АД, которое было поводом для сомнений в безопасности снижения АД у таких больных, учитывая сообщения о J-образной зависимости между уровнем АД и риском развития осложнений у больных с ССЗ.

Поскольку мета-анализ основывался на результатах 123 крупных РКИ, в которые были включены в целом 613 815 участников, можно считать, что в ходе выполнения данного мета-анализа было использовано существенно больше информации по сравнению с ранее выполненными мета-анализами, которые были посвящены ответу на сходные вопросы. В отличие от ранее выполненных мета-анализов, из данного анализа не исключали исследования на основания наличия определенных сопутствующих заболеваний при включении в исследование, что позволяет в большей степени распространять полученные результаты на широкий круг больных с повышенным уровнем АД, а также оценить лечебный эффект в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование определенных сопутствующих заболеваний [61, 62].

Отмечаемое с увеличением возраста существенное увеличение распространенности ХБП становится частой и важной проблемой здравоохранения, поскольку ХБП диагностируются у 10—15% взрослых лиц [63—66]. Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом СОР как при наличии ХБП, так и в ее отсутствие. Несмотря на то что пропорциональное снижение риска было менее выраженным при наличии ХБП по сравнению с их отсутствием и учетом более высокого абсолютного риска у таких больных, существенное абсолютное снижение риска может быть достигнуто у больных с ХБП за счет снижения АД.

К ограничениям данного мета-анализа авторы относят невозможность использования индивидуальных данных об участниках РКИ, так как включение в анализ таких данных позволило бы получить более детальную информацию об эффектах снижения АД при разных исходных уровнях САД. Следует, однако, отметить, что в РКИ, включенных в мета-анализ, был достаточно широкий диапазон исходного уровня АД, и это позволило его авторам оценить эффекты снижения АД у больных с разным исходным уровнем АД. К другим ограничениям мета-анализа авторы также относят существенные различия РКИ, приемлемых для включения в мета-анализ, по нескольким характеристикам, включая различия исследуемых популяций, наличие сопутствующих заболеваний при включении в исследование, а также по применяемым режимам приема АГП. Кроме того, нельзя исключить, что различия по методологическим подходам между исследованиями (в качестве вмешивающихся факторов) могли влиять на различия, отмеченные в определенных подгруппах больных в разных РКИ. Несмотря на то что в ходе выполнения многих исследований сравнивали клиническую эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, которые оценивали по частоте развития определенных клинических исходов, в относительно небольшом числе РКИ сравнивали эффекты сочетанного приема разных АГП. Поскольку у большинства больных требуется сочетанное применение АГП, установление оптимального сочетания АГП может иметь большее клиническое значение по сравнению с исследованием эффективности монотерапии. Отсутствие возможности анализа индивидуальных данных об участниках РКИ не позволило авторам выполнить соответствующий анализ.

Таким образом, снижение АД приводит к статистически значимому снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН и смерти от любой причины при сходном пропорциональном снижении риска в подгруппах больных с разными характеристиками и независимо от исходного уровня АД. Следует учитывать возможность профилактики осложнений ССЗ у лиц с достаточно высоким риском их развития за счет снижения АД, начиная с уровня, который формально соответствует нормальному диапазону АД.