ИСМН — изосорбида мононитрат

КЖ — качество жизни

ЛЖ — левый желудочек

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

СН — сердечная недостаточность

СН-С-ФВЛЖ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

N-ПМНУП — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

Примерно у 50% больных с сердечной недостаточностью (СН) сохранена фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [1]. Ухудшение переносимости физических нагрузок относится к основным характеристикам синдрома СН и обусловливает ограничение физической активности, снижение тренированности и ослабление больных [2—4]. Результаты ранних исследований, включавших больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали о положительном влиянии применения нитратов на переносимость физических нагрузок, которую определяли с помощью тестов с субмаксимальной [5, 6] или максимальной [7] физической нагрузкой. Несмотря на то что нитраты часто применяют для уменьшения выраженности клинических проявлений СН [8—12], эффекты приема препаратов этой группы у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СН-С-ФВ ЛЖ) изучалось недостаточно. Гемодинамические эффекты нитратов могут обусловливать уменьшение выраженности застоя в легких при физической нагрузке и улучшение физической работоспособности у больных с СН-С-ФВ ЛЖ [13]. В то же время особенности механизмов развития СН-С-ФВ ЛЖ, а также наличие сопутствующих заболеваний у больных с таким типом СН и применение у них большого числа лекарственных препаратов могут ограничивать улучшение гемодинамики за счет применения нитратов, а их прием может предрасполагать к развитию чрезмерной артериальной гипотонии и других побочных эффектов [14—17]. Таким образом, суммарное влияние приема нитратов на переносимость физических нагрузок оставалось неизвестным.

При оценке переносимости физических нагрузок с помощью периодически выполняемых под наблюдением медицинского персонала тестов с физической нагрузкой может неполностью отражать влияние терапии на функциональное состояние больного в повседневной жизни. Использование носимого больным акселерометра обеспечивает длительную оценку физической активности в течение повседневной жизни и точнее отражает влияние терапии на функциональное состояние [18, 19].

Проверить гипотезу о том, что прием изосорбида мононитрата — ИСМН (форма с медленным высвобождением действующего вещества) приведет к увеличению уровня физической активности у больных с СН-С-ФВ ЛЖ по данным оценки с помощью носимых акселерометров.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование; продолжительность приема каждого из исследуемых препаратов 6 нед.

В исследование включали амбулаторных больных в возрасте 50 лет и старше с диагнозом СН, которые получали постоянную терапию. Для включения в исследование требовалось, чтобы ФВ ЛЖ составляла 50% и более при наличии в течение 12 мес до включения хотя бы одного из таких критериев СН, как госпитализация по поводу СН, при которой отмечались рентгенологические признаки застоя в легких; повышенное конечное диастолическое давление в левом желудочке — ЛЖ (15 мм рт.ст. и более) в покое или повышенное давление заклинивания легочных капилляров в покое (20 мм рт.ст. и более) или при физической нагрузке (25 мм рт.ст. и более); повышенный уровень в крови N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида — N-ПМНУП (более 400 пкг/мл) или мозгового натрийуретического пептида — МНУП (более 200 пкг/мл) или допплер-эхокардиографические признаки диастолической дисфункции.

Кроме того, по данным анкеты, заполняемой при первом обследовании, больные должны были указать, что основной причиной ограничений активности была одышка, повышенная утомляемость и боли в грудной клетке (а не заболевания опорно-двигательного аппарата и неврологические заболевания или образ жизни).

Критерии исключения: систолическое артериальное давление менее 110 мм рт.ст. или более 180 мм рт.ст., побочные реакции при применении нитратов в анамнезе либо прием длительно действующих нитратов или ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

После включения в исследование больных обследовали для получения исходных данных, включая выполнение эхокардиографии (результаты анализировали в центральной лаборатории), а также оценивали такие дополнительные показатели, как качество жизни (КЖ); расстояние, проходимое в течение 6 мин, и концентрацию N-ПМНУП, которую измеряли в центральной лаборатории. Больным предоставляли ремень с двумя мониторами (Kersh Health) для измерения кинетической энергии, которые представляют собой высокочувствительные трехосевые акселерометры (KXUD9−2050, Kionix). Больных инструктировали о необходимости носить акселерометры 24 ч в сутки, за исключением периодов, когда больные мылись или плавали. Каждому больному выдавали индивидуальные акселерометры с определенным серийным номером, которые активировали в момент выдачи, что позволяло синхронизировать время и дату регистрации с протоколом исследования.

С помощью акселерометра измеряли количество движений больного. Полученные с помощью акселерометра данные выражали в виде условных единиц акселерометра. Регистрируемые данные сохранялись в виде 15-минутных кумулятивных единиц акселерометра (96 записей в день). Кумулятивные 15-минутные данные акселерометра затем объединяли в данные об активности в течение 24 ч для получения числа единиц акселерометра в течение суток.

Рандомизацию выполняли с использованием перемещенных блоков со стратификацией в зависимости от исследовательского центра. Больных в соотношении 1:1 распределяли в одну из групп лечения (группу начального приема плацебо в течение 6 нед с последующим переводом на прием ИСМН или группу начальной терапии ИСМН в течение 6 нед с последующим переводом на прием плацебо на 6 нед). В соответствии с перекрестным протоколом исследования сравнивали данные об одних и тех же больных, полученные в течение двух периодов исследования. Для исследования были подготовлены таблетки, содержащие 30 мг ИСМН или соответствующее плацебо (University of Iowa Pharmaceuticals).

В ходе каждого 6-недельного периода лечения больных просили не принимать исследуемые препараты в течение первых 2 нед (исходная фаза в течение первого периода исследования и фаза вымывания в течение второго периода исследования). Затем больные в течение 1 нед принимали 1 таблетку, содержащую 30 мг исследуемого препарата, в течение следующей недели — 2 таблетки (60 мг) и после этого до следующего посещения исследовательского центра — 4 таблетки (120 мг 1 раз в день); при этом продолжительность такой терапии составляла не менее 2 нед и не более 4 нед. С больными еженедельно связывались по телефону для оценки развития любых побочных эффектов и поддерживали больных в намерении соблюдать процедуры исследования. При развитии неприемлемых побочных эффектов допускалось возвращение к приему предшествующей дозы исследуемого препарата. После завершения первого периода исследования больные посещали исследовательский центр для повторного обследования и получения другого исследуемого препарата, а также для смены акселерометров. После завершения второго периода исследования больных повторно обследовали в исследовательском центре. По завершении второго периода исследования больные возвращали акселерометры и неиспользованные таблетки ИСМН или плацебо, которыми обеспечивались в ходе этого периода.

Основной показатель: среднее число единиц акселерометра в течение суток в период приема 120 мг ИСМН по сравнению с периодом приема плацебо. Дополнительный показатель, основанный на данных, полученных с помощью акселерометра: среднее число часов повседневной активности, рассчитанной на основании анализа регистрации кумулятивной 15-минутной активности, в период приема ИСМН по 120 мг/сут, которая превышала 50 единиц акселерометра (порог активности). Для оценки активности в течение всего периода применения исследуемого препарата площадь под характеристической кривой, отражающей время и число единиц акселерометра на фоне приема всех трех доз исследуемого препарата (т.е. 30, 60 и 120 мг), делили на общее число дней приема исследуемого препарата. Кроме того, выполняли анализ для оценки зависимости между дозой исследуемого препарата и его эффектом; с помощью этого анализа сравнивали изменения среднего числа единиц акселерометра в течение суток с исходным для каждой из трех доз исследуемого препарата. Данные, полученные с помощью акселерометров, обрабатывали в центральной лаборатории клиники Мейо.

Кроме того, оценивали такие дополнительные показатели, как расстояние, проходимое в течение 6 мин, а также выраженность одышки по шкале одышки Борга после ходьбы и КЖ по шкалам опросника Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire и Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Оценивали также концентрацию N-ПМНУП. В конце исследования больные заполняли анкету для оценки периода, в течение которого они чувствовали себя лучше (в течение первого периода, в течение второго периода или отсутствие предпочтений).

В связи с отсутствием ранее выполненных исследований, включавших больных с СН, в которых бы использовался такой же основной показатель, как в данном исследовании, расчет статистической мощности исследования основывался на данных о дополнительных показателях, изучаемых в ходе ранее выполненных исследований с участием таких больных.

С учетом перекрестной схемы исследования было рассчитано, что включения 94 больных будет достаточно в целях обеспечения 80% статистической мощности исследования для выявления минимальных клинически значимых различий в 5 баллов по суммарной клинической шкале опросника Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, а включение 60 больных обеспечит 90% статистическую мощность для выявления минимальных клинически значимых различий в 43 м по данным теста для оценки расстояния, проходимого в течение 6 мин. Результаты расчетов, основанных на данных о воспроизводимости применения другого акселерометра у 49 добровольцев пожилого возраста, указывали на то, что включение в исследование 100 больных обеспечит 90% статистическую мощность исследования для выявления относительного лечебного эффекта примерно в 2,5% по сравнению с исходными измерениями [13, 20].

Анализ всех данных, изучаемых в ходе выполнения перекрестного исследования, проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, с использованием линейной смешанной модели с постоянным эффектом для последовательности применения исследуемых препаратов, периода исследования и исследуемого препарата. Анализ с использованием модели случайных эффектов проводили для учета связанных измерений у каждого больного. В анализ чувствительности для основного показателя включали смешанную модель со 100 множественными подстановками для пропущенных данных. Кроме того, для больных, у которых были получены данные в течение двух периодов лечения, для анализа основного показателя использовали парный критерий t для перекрестной схемы исследования (оценка эффектов применения исследуемого препарата и периода исследования). Для проверки гипотезы о различии среднего числа единиц акселерометра в период применения каждой из доз исследуемого препарата по сравнению с исходным в двух группах больных использовали общую линейную модель. Такой анализ выполняли без учета любых исходных различий между группами. Статистически значимыми считали различия при p=0,05 для двустороннего критерия. Для основного показателя оценивали взаимодействие между эффектом лечения и несколькими заранее определенными исходными характеристиками.

С 7 апреля по 30 октября 2014 г. в целом 110 больных с хронической СН были включены в исследование (в 20 исследовательских центрах США): в группу начального приема ИСМН и группу начального приема плацебо 51 и 59 больных соответственно. Медиана продолжительности СН достигала 1,8 года. Средний возраст больных составлял 69 лет; 57% женщины. Большинство больных принадлежали к европеоидной расе и имели ожирение, а также эффективно леченную артериальную гипертонию и большое число сопутствующих заболеваний. Большинство больных принимали несколько препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Почти у всех больных клинические проявления СН соответствовали II или III функциональному классу по классификации NYHA (New York Heart Association); лишь у 2 больных в группе начального приема плацебо клинические проявления СН соответствовали I или IV функциональному классу. Средняя Ф.В. ЛЖ достигала 63%, а у 47% больных отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ или гипертрофия ЛЖ с относительным увеличением толщины его стенки (увеличение частного от деления суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки в диастолу ЛЖ на диастолический размер полости ЛЖ более чем до 0,41).

В период приема исследуемого препарата в дозе 120 мг данные, полученные с помощью акселерометра, были приемлемы у 101 больного в течение первого периода исследования и у 91 больного в течение второго периода исследования. Медиана продолжительности периода, в течение которого были получены полные данные, зарегистрированные с помощью акселерометра, достигала 16 дней (межквартильный диапазон от 12 до 20 дней) в течение первого периода и 14 дней (межквартильный диапазон от 10 до 18 дней) в течение второго периода (p<0,001). Отмечена высокая корреляция (r=0,99) между средним числом единиц акселерометра, зарегистрированных двумя акселерометрами, которые носились каждым больным.

Результаты анализа основного показателя среднего числа единиц акселерометра в период приема исследуемого препарата в дозе 120 мг свидетельствовали о тенденции (p=0,06) к снижению физической активности при приеме ИСМН по сравнению с приемом плацебо при эффекте лечения –381 единица акселерометра в день (при 95% ДИ от –780 до 17 единиц акселерометра в день). Сходный лечебный эффект отмечался и по данным анализа чувствительности с множественными подстановками (–365 единиц акселерометра в день при 95% ДИ от –754 до 23 единиц акселерометра в день; p=0,07), а также результатам анализа с помощью парного критерия t для перекрестного анализа (–402 единицы акселерометра в день при 95% ДИ от –794 до –9 единицы акселерометра в день; p=0,04) и анализа, который был ограничен только данными о больных, продолжавших принимать исследуемый препарат в период оценки изучаемых показателей (–306 единиц акселерометра в день при 95% ДИ от –745 до 141 единицы акселерометра в день; p=0,18).

В период приема ИСМН по 120 мг по сравнению с плацебо больные были активны в течение меньшего числа часов (–0,3 ч при 95% ДИ от –0,55 до –0,05 ч; p=0,02). В период приема исследуемых препаратов в целом (в дозах от 30 до 120 мг) больные были менее активны при приеме ИСМН, чем при приеме плацебо (–439 единиц акселерометра в день при 95% ДИ от –792 до –86 единиц акселерометра в день; p=0,02). Среднее число единиц акселерометра в день снижалось с увеличением доз ИСМН, но не плацебо. Для основного показателя не было отмечено статистически значимых взаимодействий между лечебным эффектом и определенными исходными характеристиками.

По сравнению с применением плацебо не отмечено статистически значимого влияния приема ИСМН на расстояние, проходимое в течение 6 мин, или оценки по шкале выраженности одышки Борга после ходьбы, на оценку по суммарной шкале опросника Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire и общей шкале опросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, а также на концентрацию N-ПМНУП. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий по лечебному эффекту, в числовом выражении влияние на шкалы КЖ и уровень N-ПМНУП в крови было менее благоприятным при приеме ИСМН. Прием ИСМН по сравнению с плацебо приводил к снижению уровня артериального давления. Сходное число больных в период приема ИСМН и период приема плацебо указали на улучшение самочувствия (36 и 30% соответственно); причем 33% больных не отметили более выраженного улучшения самочувствия в течение какого-либо определенного периода исследования. Большее число больных прекратили прием ИСМН по сравнению с плацебо. Кроме того, у большего числа больных в период приема ИСМН по сравнению с периодом приема плацебо развились оцениваемые нежелательные явления. В ходе выполнения исследования у 3 больных развилось 5 тяжелых нежелательных явлений (у 2 больных в период приема ИСМН и у 1 больного в период приема плацебо).

В период приема ИСМН по сравнению с периодом приема плацебо больные с СН-С-ФВ ЛЖ были менее активны, а качество их жизни и переносимость субмаксимальной физической нагрузки не улучшались.

Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что от 15 до 50% больных с СН-С-ФВЛЖ получают нитраты [8—12]. Однако в ходе выполнения данного исследования прием ИСМН у таких больных не приводил к увеличению повседневной активности, переносимости субмаксимальной физической нагрузки (по данным теста с оценкой расстояния, проходимого в течение 6 мин) или субъективному восприятию переносимости нагрузок (оценка по шкале Борга после ходьбы), а также к улучшению оценки по шкалам КЖ и к снижению концентрации N-ПМНУП. Следует также отметить зависимое от дозы снижение повседневной активности при приеме ИСМН.

Несмотря на отсутствие однозначного мнения по поводу наиболее приемлемых критериев для включения больных в клинические исследования по оценке вмешательств у больных с СН-С-ФВЛЖ [21], критерии включения в данное исследование, а также характеристики больных совпадали с таковыми в нескольких относительно недавно выполненных исследованиях. Следует отметить, что концентрация N-ПМНУП в данном исследовании была ниже, чем в исследованиях, для включения в которые требовалось наличие повышенной концентрации N-ПМНУП [22, 23], так как для включения в исследование NEAT-HFpEF не требовалось наличия повышенного уровня N-ПМНУП в крови, если имелись другие объективные признаки СН. Поскольку оценка основного показателя основывалась на уровне активности больных, требовалось, чтобы они сообщали о том, что клинические проявления СН были основной причиной менее высокой физической активности по сравнению с той, которую они предпочитали иметь.

По мнению авторов, измерение повседневной активности с помощью акселерометра может быть более чувствительным методом для общей оценки эффектов терапии по сравнению с периодическим тестированием с физической нагрузкой, проводимым под наблюдением медицинского персонала, или оценкой КЖ с помощью опросников, заполнение которых зависит от памяти больного. Использование акселерометра предоставляют уплотненные количественные данные, полученные в ходе длительной регистрации в условиях реальной повседневной активности [18, 19]. Более того, конечная цель терапии, применяемой для улучшения переносимости физической нагрузки, состоит в увеличении физической активности. Ограничение физической активности способствует дальнейшему ухудшению физического состояния, усугублению слабости больных с СН [3] и имеет независимую связь с увеличением частоты развития неблагоприятных исходов, обусловленных СН [24—26].

По мнению авторов исследования NEAT-HFpEF, если на желание и способность больного быть активным существенное влияние оказывают поведенческие факторы или его окружение, то улучшение переносимости физических нагрузок может не приводить к увеличению физической активности. Однако больные, включенные в исследование, указывали, что их активность ограничена в основном клиническими проявлениями СН. Более того, в ходе выполнения исследования NEAT-HFpEF применение ИСМН сопровождалось снижением уровня физической активности, а не отсутствием его изменения. Причем снижение физической активности отмечалось без отрицательного влияния на переносимость субмаксимальной физической нагрузки по данным оценки с помощью теста с оценкой расстояния, проходимого в течение 6 мин, или субъективного восприятия переносимости нагрузки, а также сопровождалось тенденцией к отрицательному влиянию на шкалы КЖ. Такие результаты позволяют предположить, что уровень физической активности был более чувствительным показателем для оценки нежелательных явлений, обусловленных применением ИСМН, и этот показатель превосходил по чувствительности такой, как частота развития клинических симптомов, обусловливающих стойкое прекращение приема исследуемого препарата.

Чувствительность абсолютных значений единиц акселерометра и продолжительности активности в течение суток, оценка которой основывалась на учете числа таких единиц, во многом зависит от особенностей устройства, положения тела, регистрации данных, их обработки, пороговых уровней активности и характеристик исследуемых больных [18, 19]. Таким образом, трудно сравнивать исследование NEAT-HFpEF с другими исследованиями. В период приема исследуемого препарата в дозе 120 мг продолжительность активности у больных, применявших ИСМН, была на 0,3 ч (на 18 мин) в день меньше, чем у больных, принимавших плацебо. Результаты обсервационных исследований, в которых использовался одноосевой акселерометр, располагавшийся на грудной клетке и служивший компонентом имплантированного устройства для электрокардиостимуляции или имплантируемого дефибриллятора у больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали о том, что снижение активности даже на 10 мин в день сопровождалось увеличением частоты развития неблагоприятных клинических исходов [26]. Такие данные позволяют предположить, что отмеченное снижение физической активности при применении ИСМН было клинически значимым. Несмотря на то что каждый акселерометр калибровался в процессе изготовления, отсутствуют результаты исследований, выполненных для оценки обоснованности применения такого акселерометра у больных с СН. Следует, однако, отметить ранее полученные данные о высокой чувствительности сходных акселерометров для оценки даже низких уровней физической активности [27—30].

Отсутствие улучшения переносимости физических нагрузок и отрицательное влияние на уровень повседневной физической активности могут быть обусловлены особенностями патофизиологических звеньев СН-С-ФВЛЖ. При таком типе СН отмечаются увеличение жесткости ЛЖ в систолу и жесткости сосудов, нарушение автономной регуляции сердца, хронотропная недостаточность синусного узла и нарушенная чувствительность барорецепторов. Все эти факторы могут ограничивать положительное влияние приема нитратов на гемодинамику [14, 15, 31]. Результаты выполненного авторами вторичного анализа свидетельствуют о снижении АД при приеме ИСМН. Кроме того, следует учитывать увеличение вероятности лекарственных взаимодействий и риска развития побочных эффектов лекарственных средств с увеличением возраста больных, а также при наличии сопутствующих заболеваний и полифармакотерапии, т.е. факторов, которые отмечалось у больных, включенных в исследование NEAT-HFpEF [16, 17].

По мнению авторов данного исследования, одно из его ограничений состояло в быстром увеличении дозы исследуемого препарата. Прием ИСМН и плацебо начинали с дозы 30 мг/сут, которая применялась в течение 1 нед, затем использовали дозу 60 мг/сут в течение 1 нед, после чего применяли целевую дозу 120 мг/сут. Учитывая чувствительность больных с СН-С-ФВЛЖ к изменениям гемодинамики, нельзя исключить, что более постепенное увеличение дозы могло приводить к другим результатам. Кроме того, авторы предполагают, что применение неорганических нитритов или нитратов по сравнению с органическими [32—34] может увеличивать биодоступность оксида азота преимущественно в период переносимости физической нагрузки и быть более эффективным, а также сопровождаться меньшей частотой развития побочных эффектов.

Таким образом, у больных с СН-С-ФВЛЖ прием ИСМН по сравнению с плацебо приводит к снижению уровня повседневной активности. Кроме того, у таких больных применение ИСМН не приводит к улучшению переносимости субмаксимальной физической нагрузки, оценки по шкалам КЖ и снижению концентрации N-ПМНУП.