АСБ — атеросклеротическая бляшка

ВСУЗИ — внутрисосудистое ультразвуковое

исследование

ГЛС — гиполипидемические средства

ГЛТ — гиполипидемическая терапия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИПА — изолированный прием аторвастатина

КА — коронарная артерия

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НЭМ — наружная эластическая мембрана

ОКС — острый коронарный синдром

ПНЭМ — площадь, ограниченная НЭМ

ПОАСБ — процентный объем атеросклеротической

бляшки

СПЭА — сочетанный прием эзетимиба и аторвастатина

СС — стабильная стенокардия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных

артериях

Результаты основных крупных клинических исследований по оценке эффективности вмешательств, направленных на вторичную профилактику у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), свидетельствовали о том, что применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (статинов) приводит к снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и концентрации атерогенных липопротеинов в крови, например, холестерина (ХС) липопротенов низкой плотности (ЛПНП) [1—3]. В соответствии с последним вариантом рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению гиперхолестеринемии считается обоснованным сочетать вмешательства по изменению образа жизни и применение высокой дозы статина без ее подбора для достижения определенной концентрации ХС ЛПНП, что устраняет потребность в использовании дополнительных гиполипидемических средств (ГЛС) [4]. Однако несмотря на современную тенденцию к активной тактике применения ГЛС, у большинства больных развиваются осложнения ССЗ и остается высокий «остаточный риск» развития в будущем таких осложнений. Следовательно, сохраняется актуальность применения новых фармакологических вмешательств для профилактики осложнений ССЗ, особенно у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, связанных с атеросклерозом, например у больных с сахарным диабетом, семейной гиперхолестеринемией или острым коронарным синдромом (ОКС).

В ходе выполнения исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) сравнивали эффективность применения симвастатина в сочетании с плацебо с приемом симвастатина в сочетании с эзетимибом [5]. Применение каждого из препаратов приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП в крови, но за счет разных механизмов: симвастатин блокирует синтез ХС в печени, в то время как эзетимиб снижает абсорбцию ХС за счет подавления белка, похожего на белок Наймана-Пика типа С1 (Niemann-Pick C1-like 1 — NPC1L1). Прием симвастатина в сочетании с эзетимибом по 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с применением симвастатина в сочетании с плацебо приводил к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя эффективности — частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, тяжелые осложнения ИБС (несмертельный инфаркт миокарда — ИМ; подтвержденная нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация; выполнение реваскуляризации миокарда не ранее чем через 30 дней после рандомизации), или несмертельный инсульт; эти осложнения диагностировали в период между рандомизацией и до развития первого из таких неблагоприятных исходов (такие исходы развивались у 32,7 и 34,7% больных соответственно; p=0,016) [6]. Данное исследование было первым РКИ, в ходе выполнения которого были установлены дополнительные клинические преимущества добавления ГЛС, не относящегося к классу статинов, к стандартной терапии статином. Однако оставалось неизвестным, приведет ли к более выраженному регрессированию атеросклеротической бляшки (АСБ) дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП за счет добавления эзетимиба к статину. Кроме того, было не вполне понятно, влияет ли двухкомпонентная гиполипидемическая терапия, включающая ингибитор синтеза ХС и препарат, снижающий его абсорбцию, по сравнению с изолированным подавлением синтеза ХС, на прогрессирование или регрессирование АСБ.

Оценить влияние добавления эзетимиба к аторвастатину по сравнению с изолированным приемом аторвастатина на регресс АСБ и изменение концентрации липидов в крови у больных с ИБС.

Проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование с использованием слепого метода при оценке результатов; средняя продолжительность исследования в группе сочетанного приема эзетимиба и аторвастатина (группа СПЭА) по сравнению с группой изолированного приема аторвастатина (группа ИПА) достигала 10,1±1,8 и 9,7±1,7 мес соответственно (p=0,10).

В исследование включали больных с ИБС в возрасте от 30 до 85 лет, характеристики которых соответствовали критериям включения, после выполнения успешной коронарографии или чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) под контролем внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) по поводу ОКС или стабильной стенокардии (СС). Для включения в исследование требовалось, чтобы исходная концентрация ХС ЛПНП в крови была более 2,6 ммоль/л. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных, характеристики которых удовлетворяли критериям включения, после подписания информированного согласия с помощью системы, расположенной в Интернете, рандомизировали в группу ИПА или группу СПЭА. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом таких показателей, как пол, возраст, наличие в анамнезе артериальной гипертонии, сахарного диабета, заболевания периферических артерий, концентрации ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, а также прием статинов до включения в исследование. Аторвастатин применялся в обычных дозах, а его доза подбиралась для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови менее 1,8 ммоль/л в соответствии с существующими клиническими рекомендациями [7]. Доза эзетимиба составляла 10 мг. Концентрацию липидов в крови и других биомаркеров измеряли исходно, а затем через 9—12 мес в исследовательских центрах или учреждениях общей практики, в которых обследовали больных и выполняли лабораторные анализы. Врачей, участвовавших в исследовании, просили продолжать назначения лекарственных препаратов в соответствии с результатами рандомизации, а также придерживаться протокола подбора доз до окончания исследования. ВСУЗИ и коронарографию выполняли в исследовательских центрах при включении в исследование и повторно через 9—12 мес после рандомизации. За безопасностью больных, включенных в исследование, наблюдали постоянно с обследованием их и выполнением лабораторных анализов через 3, 6 и 9—12 мес после рандомизации.

В ходе выполнения исследования для определения границ просвета сосуда и его границ (наружная эластическая мембрана — НЭМ) и оценки прогрессирования и/или регрессирования АСБ использовали ВСУЗИ. От исследователей требовалось использование одной и той же системы для выполнения ВСУЗИ при получении первого и повторного изображения. Катетер с датчиком для выполнения ВСУЗИ продвигали в как можно более дистальные участки сосуда, в котором либо выполняли, либо не выполняли вмешательство для получения изображения о как можно более протяженном участке коронарной артерии (КА) для последующего анализа, а затем после внутрикоронарного введения 0,1—0,2 мг нитроглицерина датчик автоматически перемещался в обратном направлении со скоростью 0,5 мм/с. Получаемые изображения записывали на CD или DVD с указанием специально разработанного для целей исследования идентификационного номера, который обеспечивал анонимность полученных данных. После этого отсылали записи в независимую центральную лабораторию, специализирующуюся на расшифровке записей ВСУЗИ (Department of Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University), для анализа записей двумя независимыми экспертами в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения и временной последовательности записей парных изображений в соответствии с согласованными стандартами [8]. Первую и повторную запись изображения эксперты анализировали совместно на экране монитора, а выбор изучаемой КА и ее сегментов основывали на ранее описанных критериях включения и исключения [9]. Следует напомнить, что врач, выполняющий вмешательство, выбирал для оценки сегмент КА, который имел наибольшую протяженность и наименьшие изгибы в соответствии с заранее выбранными критериями для определения изучаемых участков КА (КА, в которых либо выполняли ЧВКА, либо не выполняли). Для того чтобы сегмент КА считался приемлемым для изучения в динамике, в нем не должно было выполняться ЧВКА (изучаемый сегмент КА должен был располагаться на расстоянии более 5 мм от участка КА, в котором выполняли ЧВКА), если для него удавалось получить воспроизводимость индекса доверительности («фидуциарный индекс»); обычно этот сегмент располагался в боковой ветви, так как сегмент должен был анализироваться от его начала до конца. Для дальнейшего полного анализа отбирали данные о больных, у которых были получены изображения ВСУЗИ, удовлетворяющие заранее принятым критериям качества изображения. Характеристики АСБ в выбранном для оценки сегменте анализировали с помощью системы choPlaque3 («INDEC Systems, Inc.», Маунтин-Вью, штат Калифорния, США).

Вариабельность результатов измерения, выполняемого двумя специалистами, составляла 0,0001±0,0055 мм (r=0,999; p<0,001). Воспроизводимость измерений, выполняемых одним специалистом и двумя независимыми специалистами для оценки основного показателя, подтверждали с помощью анализа результатов измерений в 50 случайно отобранных изображений АСБ. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что для воспроизводимости измерений, выполняемых одним специалистом, коэффициент корреляции достигал 0,999, а среднее различие результатов измерений 0,002±0,121%; для воспроизводимости измерений, выполняемых двумя специалистами, коэффициент корреляции составлял 0,981, а среднее различие результатов измерений 0,015±0,474%, что свидетельствовало о высокой степени совпадения результатов изменений, выполняемых двумя специалистами.

В соответствии с согласованным мнением экспертов [8] в качестве основного показателя эффективности использовали абсолютное изменение процентного объема атеросклеротической бляшки (ПОАСБ) в изучаемом сегменте КА, который рассчитывали с помощью формулы: ПОАБ = [∑ (ПНЭМ – ПВП)/ ∑ ПНЭМ] × 100,

где ПНЭМ — площадь, ограниченная НЭМ, а ПВП — площадь внутреннего просвета сосуда. Для расчета ПОАСБ вначале из суммарной ПНЭМ вычитали ПВП. Затем полученное значение делили на сумму ПНЭМ, а полученное значение умножали на 100. У каждого больного рассчитывали изменения этого показателя как разницу между ПОАСБ до начала лечения и через 9—12 мес после рандомизации. В качестве дополнительного показателя эффективности использовали нормализованный объем атеросклеротической бляшки (НОАСБ), который для каждого больного рассчитывали по формуле:

НОАБ =[∑(ПНЭМ – ПВП)/n] × n1,

где n — медиана числа срезов, получаемых в результате сканирования с применением снабженного электроприводом приспособления для обратного движения датчика, n1 — медиана числа срезов, полученных у всех больных, наблюдавшихся до конца исследования, ПНЭМ — площадь, ограниченная НЭМ, а ПВП — площадь внутреннего просвета сосуда. Для расчета объема АСБ вначале из суммы ПНЭМ вычитали ПВП. Полученное значение делили на число срезов, получаемых в результате сканирования с применением снабженного электроприводом приспособления для обратного движения датчика, и затем умножали на медиану числа срезов, полученных у всех больных. Полученную в результате сканирования с применением снабженного электроприводом приспособления для обратного движения датчика среднюю площадь АСБ умножали на медиану числа изображений, анализируемой у всех обследованных больных, чтобы компенсировать различия по длине изучаемых сегментов между больными.

В качестве дополнительных показателей также использовали абсолютные и относительные (в процентах) изменения концентрации в крови липидов, глюкозы и маркеров воспаления (в частности, оценивали такие показатели, как концентрация в крови общего ХС; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПВП2; ХС ЛПВП3; ХС ЛПНП, модифицированный малоновым диальдегидом; ХС остаточных частиц липопротеинов; мелких плотных частиц ХС ЛПНП; свободных жирных кислот; аполипопротеина А-1; аполипопротеина В; аполипопротеина C-II; аполипопротеина C-III; липопротеина (а); инсулина натощак; гликированного гемоглобина; адипонектина; латостерола; холестанола; ситостерола; кампестерола и высокочувствительного С-реактивного белка), которые оценивали в ходе выполнения исследования.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS Statistics for Windows (версия 22.0; «IBM Corp.», Армонк, штат Нью-Йорк, США). После применения описательных статистик непрерывные данные, представленные в виде среднего ± стандартное отклонение или медианы значений с указанием межквартильного диапазона), сравнивали между группами с помощью непарного критерия t Стьюдента или критерия U Манна—Уитни. Сравнение непрерывных данных, которые были получены до начала исследуемой терапии и в ходе наблюдения, сравнивали с помощью одновыборочного критерия t Стьюдента или критерия Вилкоксона в зависимости от характера распределения. Качественные признаки (их частоту) сравнивали между группами с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера. Связь между абсолютным изменением ПОАБ и определенными факторами, включая изменение концентрации в крови ХС ЛПНП и маркеров абсорбции ХС, оценивали с помощью простого регрессионного анализа. Анализ основного показателя выполняли с использованием всех данных о больных, у которых были приемлемые для измерения изображения ВСУЗИ, полученные до начала применения терапии и в ходе наблюдения. Кроме того, предполагали выполнение анализа в зависимости от реально применявшегося лечения, в который должны были включаться данные о больных, характеристики которых полностью удовлетворяли критериям включения и исключения и которых наблюдали в соответствии с протоколом исследования. Данные о больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата, включали в анализ безопасности. Для оценки безопасности анализировали частоту развития нежелательных явлений. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Цель исследования PRECISE-IVUS состояла в проверке гипотезы о том, что влияние СПЭА на регрессирование АCБ не менее эффективно, чем влияние ИПА. В соответствии с заранее принятой границей ДИ для подтверждения гипотезы о не менее высокой эффективности ИПА по сравнению с СПЭА, которая составляла 3%, в каждую группу следовало включить 100 больных при уровне альфа 5%, что обеспечивало 80% статистическую мощность исследования. Главной дополнительной целью исследования была проверка гипотезы о том, что СПЭА будет более эффективно по сравнению с ИПА по влиянию на номинальное изменение ПОАСБ в КА.

С 21 июня 2010 г. по 22 апреля 2013 г. в целом в 17 сердечно-сосудистых центрах Японии в исследование были включены 246 больных, которые были распределены в группу СПЭА (n=122) и группу ИПА (n=124). Спустя 9 и 12 мес после начала приема исследуемых препаратов 202 (82%) больных продолжали наблюдать, и у них было выполнено повторное ВСУЗИ. Из таких больных в группу СПЭА и группу ИПА были включены 100 и 102 больных соответственно. Продолжительность наблюдения была несколько больше в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА (10,1±1,8 и 9,7±1,7 мес соответственно; p=0,10). Группы больных существенно не различались по демографическим характеристикам, а также по частоте применения лекарственных препаратов, относящихся к определенным классам, за исключением более частого наличия в анамнезе инсульта в группе СПЭА и более частого применения нитратов в группе ИПА. В исследование включались как больные с ОКС, так и больные со СС; причем больные с ОКС составляли около 50% участников исследования. Среди больных преобладали мужчины (78% больных), и у 30% больных был сахарный диабет. В 51% случаев при ОКС диагностировался острый ИМ с подъемом сегмента ST. У большинства больных применялась оптимальная лекарственная терапия в дополнение к приему исследуемых гиполипидемических препаратов.

Несмотря на отсутствие существенных различий между группами по концентрации ХС ЛПНП до начала приема исследуемых препаратов, через 9—12 мес в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА уровень ХС ЛПНП был статистически значимо ниже (p<0,001), а двухкомпонентная гиполипидемическая терапия приводила к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с ИПА (p<0,001). Такие изменения приводили к снижению отношения уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА (1,45±0,45 и 1,77±0,55; p<0,001); кроме того, в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА было больше больных, у которых концентрация ХС ЛПНП составляла менее 1,8 ммоль/л (у 72 и 47% больных соответственно; p=0,001). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами по процентному изменению высокочувствительного С-реактивного белка, концентрация таких маркеров абсорбции ХС, как кампестерол, ситостерол, отношение концентрации кампестерола и ХС, ситостерола и ХС, а также кампестерола и латестерола статистически значимо снижались в группе СПЭА через 9—12 мес после начала терапии. Уровни таких маркеров статистически значимо увеличивались в группе ИПА.

Анализ показателей ВСУЗИ, которые применяли для оценки эффективности, выполняли с использованием данных обо всех больных. Сравнение между группами по основному показателю выполняли с использованием иерархического подхода, при котором вначале анализировали основной показатель для проверки гипотезы о том, что СПЭА будет не менее эффективно, чем ИПА, для учета ошибки I типа. Такая гипотеза о том, что СПЭА не менее эффективна, чем ИПА, по влиянию на абсолютное изменение ПОАСБ, была подтверждена при среднем различии между эффектами исследуемых препаратов по влиянию на абсолютное изменение ПОАБ –1,538% (при 95% ДИ от –3,079 до 0,003%).

Верхняя граница 95% ДИ не превышала заранее определенную границу 3%, которая была принята для анализа, выполняемого с целью подтверждения гипотезы о том, что СПЭА будет не менее эффективно, чем ИПА. По данным анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о более высокой эффективности СПЭА по сравнению с ИПА, абсолютное изменение ПОАСБ в группе СПЭА достигало –1,4% (при 95% ДИ от –3,4 до –0,1%; p<0,001), а в группе ИПА на –0,3% (при 95% ДИ от –1,9 до 0,9%; p=0,03); при p=0,001 для сравнения между группами. По данным анализа ПОАСБ, в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА у статистически значимо большего числа больных отмечалось регрессирование АСБ (у 78 и 58% больных соответственно; p=0,004)

По данным анализа дополнительного показателя изменений НОАСБ, в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА отмечалось более выраженное положительное влияние применяемой терапии: в группе СПЭА такой показатель изменялся на –6,6% при 95% ДИ от –12,6 до 0,2%, а в группе ИПА на –1,4% при 95% ДИ от –6,7 до 4,4%; p<0,001 для сравнения между группами. В группе СПЭА по сравнению с группой ИПА у статистически значимо большего числа больных отмечалось регрессирование заболевания по данным анализа НОАСБ (у 75 и 58% больных соответственно; p=0,02).

Результаты оценки ремоделирования КА в ходе выполнения исследования свидетельствовали о том, что в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА в изучаемом участке КА отмечалось регрессирование ремоделирования сосуда при сходном изменении объема просвета КА в обеих группах. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа данных в зависимости от фактически полученного лечения.

По данным раздельного анализа данных о больных с ОКС и СС, различия между группами по эффекту исследуемой терапии на регрессирование АСБ (т.е. более выраженное регрессирование АСБ в группе СПЭА по сравнению с группой ИПА в целом) в большей степени отмечались у больных с ОКС как по показателю абсолютного изменения ПОАСБ, так и процентного изменения НОАСБ. Такие результаты позволяют предполагать, что активная двухкомпонентная терапия аторвастатином и эзетимибом с большей вероятностью может привести к обратному развитию АСБ у больных с ОКС по сравнению с больными со СС.

Достигнутая концентрация ХС ЛПНП, а также концентрация аполипопротеина В и мелких плотных частиц ХС ЛПНП дополнительно снижались в подгруппе больных, у которых отмечалось регрессирование АСБ (любое уменьшение ПОАСБ), по сравнению с больными, у которых наблюдалось прогрессирование АСБ (любое увеличение ПОАСБ). По данным анализа маркеров абсорбции ХС, отмечена тенденция к меньшему отношению концентрации кампестерола и ХС в подгруппе больных с регрессированием АСБ по сравнению с больными, у которых АСБ прогрессировала. Связь между такими биомаркерами и абсолютным изменением ПОАСБ оценивали с помощью линейного регрессионного анализа данных обо всех больных, включенных в исследование, а также в подгруппе больных с ОКС и С.С. Результаты такого анализа, сходные с данными, полученными в недавно выполненном исследовании с использованием ВСУЗИ [10], свидетельствовали об отсутствии сильной связи между уровнем биомаркеров в крови и абсолютным изменением ПОАСБ. По данным анализа связи между изменением ПОАСБ, с одной стороны, и достигнутой концентрацией ХС ЛПНП, а также изменением отношения концентрации кампестерола и ХС, с другой, несмотря на слабые корреляции, выявлен более крутой наклон регрессионной прямой в подгруппе больных с ОКС по сравнению с подгруппой больных со С.С. Это позволяет предположить возможность регрессирования АСБ у больных с ОКС.

Переносимость исследуемых препаратов в обеих группах была хорошей. В обеих группах была сходной частота развития осложнений ССЗ, а частота патологических изменений лабораторных показателей была низкой при одинаковой частоте реваскуляризации КА или в участке КА, в котором было выполнено первое ЧВКА.

По сравнению с применением стандартной монотерапии статином сочетанный прием статина и эзетимиба сопровождается более выраженным регрессированием АСБ, что может быть обусловлено более выраженным снижением концентрации липидов в крови за счет подавления абсорбции ХС.

Авторы исследования PRECISE-IVUS выделяют следующие наиболее важные его результаты: 1) двухкомпонентная гиполипидемическая терапия, включающая аторвастатин и эзетимиб, по сравнению с монотерапией аторвастатином приводит к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови, а также подавлению компенсаторного увеличения абсорбции ХС в течение 9—12 мес наблюдения; 2) результаты волюметрического анализа, основанного на данных ВСУЗИ, свидетельствовали о том, что применение комбинированной гиполипидемической терапии (ГЛТ) не только не менее эффективно, чем монотерапия, по влиянию на абсолютное изменение ПОАСБ, но также имеет преимущество по влиянию на регрессирование АСБ с уменьшением признаков негативного ремоделирования КА в оцениваемом сегменте; 3) статистически значимое и достаточно выраженное положительное влияние применения двухкомпонентной ГЛТ на развитие атеросклероза, особенно у больных с ОКС, одновременно со снижением концентрации в крови маркеров абсорбции ХС и достижением более низких уровней ХС ЛПНП.

Следует отметить, что результаты крупных РКИ по оценке эффективности сочетанного применения статина и эзетимиба не всегда были положительными. В ходе выполнения РКИ ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) [11] не удалось установить различия по толщине комплекса интима—медиа при сочетанном применении статина и эзетимиба по сравнению с изолированным приемом симвастатина. Кроме того, результаты исследования SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) [12] свидетельствовали о том, что сочетанный прием симвастатина и эзетимиба по сравнению с приемом плацебо не приводил к снижению комбинированного показателя частоты развития осложнений, обусловленных пороком аортального клапана. В то же время в ходе выполнения исследования SHARP (Study of Heart and Renal Protection) были получены данные о безопасности и эффективности снижения концентрации ХС ЛПНП у широкого круга больных с хронической болезнью почек [13]. Следует, однако, отметить, что, по данным анализа частоты развития осложнений ИБС, связанных с ишемией, у больных, включенных в исследование SEAS, сочетанный прием симвастатина и эзетимиба более эффективен, чем прием плацебо, по влиянию на риск развития осложнений ИБС [12]. В ходе выполнения исследования IMPROVE-IT [6] впервые были получены данные о дополнительных клинических преимуществах добавления ГЛС, не относящегося к классу статинов, к стандартной терапии статином, и на основании таких результатов высказывалось предположение о том, что двухкомпонентная терапия с использованием статина и эзетимиба может стать перспективной новой тактикой лечения атеросклероза у больных, имеющих остаточный риск развития осложнений ССЗ. По сравнению с приемом симвастатина в сочетании с плацебо применение симвастатина в сочетании с эзетимибом приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ, связанных с атеросклерозом, в частности риска развития ишемического инсульта и ИМ на 21 и 13% соответственно. Это обусловливало статистически значимое снижение основного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ. Следует также отметить, что в ходе выполнения исследования средняя концентрация ХС ЛПНП статистически значимо снижалась в группе сочетанного приема симвастатина и эзетимиба по сравнению с группой монотерапии симвастатином (через 1 год после рандомизации концентрация ХС ЛПНП достигала в этих группах 1,4 и 1,8 ммоль/л соответственно, а результаты исследования подтвердили гипотезу о том, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови приводит к профилактике осложнений ССЗ.

В ходе выполнения крупного мета-анализа исследований по оценке прогрессирования или регрессирования АСБ с помощью ВСУЗИ была установлена прямая связь между выраженностью атеросклероза КА, его прогрессированием и частотой развития осложнений ССЗ [14]. Результаты исследования PRECISE-IVUS подтвердили гипотезу о том, что СПЭА не только не менее эффективен по сравнению с ИПА, но и более эффективен для регрессирования АСБ в КА. Следовательно, можно предположить, что снижение риска развития неблагоприятных клинических исходов в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT в группе сочетанного приема статина и эзетимиба по сравнению с группой приема статина в сочетании с плацебо могло быть обусловлено подавлением прогрессирования атеросклероза за счет двухкомпонентной ГЛТ. Кроме того, в ходе выполнения нескольких исследований с использованием ВСУЗИ отмечалась сильная связь между средней концентрацией ХС ЛПНП и медианой изменения ПОАСБ [15—18]. Авторы данного исследования отмечают, что гиполипидемическое действие сочетанного применения статина и эзетимиба по сравнению монотерапией статином в ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS, которое проявлялось как в достижении более низкой концентрации ХС ЛПНП, так и более выраженным ее снижением, было сходным с эффектом двухкомпонентной ГЛТ такими препаратами в ранее выполненных исследованиях [6, 19]. Полученные результаты исследования PRECISE-IVUS подтверждают наличие связи между достижением низкой концентрации ХС ЛПНП в крови и регрессированием АСБ в КА. Кроме того, с учетом требования протокола о необходимости достижения целевой концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л у всех больных более высокий уровень ХС ЛПНП в группе ИПА, по мнению авторов, может свидетельствовать об ограничениях клинической эффективности монотерапии статином как по влиянию на концентрацию ХС ЛПНП, так и антиатеросклеротического действия на АСБ в КА.

Другим возможным механизмом, который обусловливал клинические эффекты двухкомпонентной ГЛТ, могло быть подавление компенсаторного усиления абсорбции ХС. Результаты исследования DEBATE (Drugs and Evidence-Based Medicine in the Elderly) свидетельствовали об увеличении смертности лиц 75 лет и старше с увеличением концентрации маркера абсорбции ХС (отношение концентрации холестанола и ХС в крови) [20]. В ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS была установлена положительная связь между снижением уровня маркеров абсорбции ХС и регрессированием АСБ в КА. Это подтверждает, что добавление эзетимиба подавляет уровень маркеров абсорбции ХС, который повышается за счет применения статинов. Более того, результаты ранее выполненного исследования с использованием оптической когерентной томографии, позволяли предположить возможность стабилизации АСБ при сочетанном приеме флувастатина и эзетимиба, что проявлялось в увеличении толщины фиброзной покрышки АСБ, которая предупреждает разрыв АСБ с высоким содержанием липидов, у больных, применяющих двухкомпонентную ГЛТ, по сравнению с больными, которые принимали только флувастатин [19].

Ранее была описана сильная связь между достижением определенной концентрации ХС ЛПНП в крови и регрессированием АСБ в КА; причем точка разделения для уровня ХС ЛПНП, которая определяет прогрессирование или регрессирование атеросклероза в КА, составляет примерно 1,9 ммоль/л [15]. Достигнутая концентрация ХС ЛПНП была статистически значимо ниже в подгруппе больных, у который АСБ регрессировала, по сравнению с больными, у которых АСБ прогрессировала. Результаты систематического обзора свидетельствовали о том, что сочетанное применение статина и эзетимиба (особенно при использовании мощных статинов) позволяет достичь ранее рекомендованные низкие целевые концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л [21]. По мнению авторов данного исследования, полученные в ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS результаты позволяют предположить возможность пересмотра последнего варианта рекомендаций по лечению гиперхолестеринемии Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, в которых ранее применяемая тактика достижения целевых концентраций ХС ЛПНП (концепция «лечения до целевых уровней») была заменена на тактику снижения риска развития осложнений, обусловленных повышенным уровнем ХС, только за счет терапии статинами, интенсивность которой определяется риском развития осложнений ССЗ, связанных с атеросклерозом [4]. Кроме того, результаты исследования подтверждают концепцию об эффективности добавления эзетимиба к стандартной терапии статином у больных, которые не могут переносить прием высокой дозы статина, а также в случае лучшей переносимости сочетанного приема статина и эзетимиба по сравнению с изолированным приемом статина или при невозможности достаточного снижения концентрации ХС ЛПНП, несмотря на применение высокой дозы статина.

Наконец, авторы обращают внимание на то, что результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что регрессирование АСБ более выражено у больных с ОКС (медиана изменения общего объема АСБ достигала от –13,1 до –18,1%) [10, 22] по сравнению с больными со СС (медиана изменения общего объема АСБ достигала от –0,4 до –6,8%) [15, 17]. Тем не менее, несмотря на предположения о связи между регрессированием АСБ за счет применения статина и определенными клиническими проявлениями заболевания (стабильное или нестабильное течение), такая связь ранее не была подтверждена в ходе выполнения проспективного РКИ. Полученные в ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS данные подтверждают гипотезу о более отчетливой связи между регрессированием АСБ и низкой концентрацией ХС ЛПНП у больных с ОКС, что позволяет предположить возможную связь между более выраженным регрессированием АСБ и острым развитием нестабильного клинического состояния. Следовательно, сочетанное применение статина и эзетимиба может быть особенно эффективным подходом к лечению больных, у которых имеется высокий риск развития осложнений ИБС (например, у больных с высокой концентрацией ХС ЛПНП в крови, сахарным диабетом, установленным диагнозом ССЗ или семейной гиперхолестеринемией).

Авторы указывают на несколько недостатков данного исследования. Во-первых, в ходе выполнения анализа сравнивали АСБ в КА у больных контрольной группы, которые получали стандартную монотерапию статином, поскольку по этическим соображениям невозможно было оценить прогрессирование или регрессирование заболевания на фоне приема плацебо. Во-вторых, поскольку в исследование включали больных, у которых выполняли ЧВКА, остается неизвестным, могут ли полученные результаты распространяться на лиц без ИБС, у которых ГЛТ применяется с целью первичной профилактики. В-третьих, в ходе выполнения данного исследования прогрессирование и/или регрессирование заболевания оценивали с помощью ВСУЗИ, но применение новых методов может более точно отражать характеристики компонентов АСБ. Следует, однако, отметить ограниченное число изображений ВСУЗИ, которые можно было обрабатывать с помощью программ для оценки тканей. В-четвертых, имеются данные о том, что тромбы, которые часто имеются в КА, обусловливающей развитие ОКС, не выявляются с помощью стандартных систем для выполнения ВСУЗИ с достаточно высоким уровнем чувствительности и специфичности. В связи с этим в ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS большое внимание уделяли исключению тромбов в КА. В-пятых, несмотря на то что в соответствии с согласованным мнением экспертов, учитывая увеличение вариабельности результатов анализа данных, полученных в коротком сегменте, для исследования считается обоснованным выбирать как можно более длинный сегмент КА, в ходе выполнения исследования PRECISE-IVUS изучаемый сегмент КА был относительно коротким, так как по этическим