СН — сердечная недостаточность

СР — синусовый ритм

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ЧСС — частота сердечных сокращений

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФК — функциональный класс

ЭКГ — электрокардиограмма

NYHA — New York Heart Association

У больных с различными заболеваниями, включая сердечную недостаточность (СН), имеется связь между повышенной частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, частотой развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и плохим прогнозом [1]. Одна из принятых в настоящее время целей лечения больных с СН состоит в снижении ЧСС [2, 3]; считается, что преимущества приема β-блокаторов обусловлены таким снижением [4]. Так, результаты анализа данных, полученных в ходе выполнения клинических исследований по оценке эффективности применения β-блокаторов [5, 6], позволяют предположить, что наиболее определенный эффект препаратов, относящихся к этому классу, в большей степени обусловлен выраженностью снижения ЧСС, а не дозой β-блокатора. Применение альтернативной терапии ивабрадином (препаратом для лечения больных со стенокардией, механизм действия которого не связан с влиянием на β-адренорецепторы) с целью снижения ЧСС также приводило к улучшению прогноза у больных с СН [7], что также подтверждает обоснованность указанной концепции [8]. Однако влияние возраста на целевую ЧСС не установлено, так как в большинство исследований по оценке влияния ЧСС на прогноз у больных с СН не включали большое число больных пожилого возраста. Предполагается, что преимущества снижения ЧСС одинаково выражены в разных возрастных группах, но обоснованность такого допущения не была хорошо изучена.

Оценить связь между ЧСС в покое и общей смертностью в отдаленные сроки наблюдения у амбулаторных больных с СН и синусовым ритмом (СР) в зависимости от возраста (моложе 75 лет или 75 лет и старше).

Проспективное одноцентровое обсервационное исследование; средняя продолжительность наблюдения 4,6±3,3 года; медиана продолжительности наблюдения 3,8 года (1,9 и 6,9 года для 25-го и 75-го процентилей соответственно).

В исследование включали всех больных, последовательно направляемых в структурированную клинику для лечения больных с СН (располагавшуюся на базе университетской клиники) в период с 1 августа 2001 г. по 31 марта 2012 г. Амбулаторных больных включали в исследование независимо от этиологии С.Н. Критерии направления в клинику СН включали наличие признаков СН и наличие в анамнезе хотя бы одной госпитализации по поводу СН и/или снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. Большинство больных были направлены из кардиологических или терапевтических отделений и лишь немногие — из отделений неотложной помощи/отделений для непродолжительного пребывания больных или других отделений стационара. Менее 10% направлялись в клинику СН в связи со сниженной ФВ ЛЖ в отсутствие клинических проявлений СН после перенесенного острого инфаркта миокарда. Характеристики больных, включенных в исследование, подробно представлены в таблице.

В ходе выполнения исследования все больные регулярно обследовались в исследовательском центре; причем объем обследования определялся клиническими показаниями. В ходе наблюдения предполагались как минимум одно посещение медицинской сестры 1 раз в месяц и одно посещение врача (кардиолога, терапевта или семейного врача) каждые 6 мес, а также дополнительные посещения гериатра, психиатра или специалиста по реабилитации.

При первом посещении исследовательского центра с использованием стандартизованного протокола регистрировали демографические характеристики больных, а также отмечали исходное клиническое состояние, результаты физического обследования и применяемую терапию. Кроме того, при первом посещении исследовательского центра и при последующих посещениях (кратность которых определялась в каждом центре) в горизонтальном положении больного после пребывания в состоянии покоя в течение 5 мин регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях. Анализ ритма сердца и ЧСС выполняли с помощью данных зарегистрированных ЭКГ. Данные об исходной ЧСС во всех случаях получали во время первого посещения исследовательского центра в период с 9.00 до 11.00 ч; данные о ЧСС через 6 мес после начала исследования — в период между 8.30 и 14.30 ч, обычно между первым и вторым завтраком. У всех включенных в исследование больных должен был быть синусовый ритм, независимо от наличия или отсутствия устройств с функцией водителя ритма (больных с фибрилляцией предсердий не включали в исследование).

Основным анализируемым показателем была общая смертность. Данные о смертельных исходах, а также о причинах смерти получали из записей в медицинской документации, выполненных в отделениях для лечения больных с СН, в других отделениях клиники или других записей, сделанных в клинике, а также при контакте с родственниками больных. Полученная таким образом информация подтверждалась с помощью баз данных системы здравоохранения Каталонии и Испании. В ходе выполнения исследования с 5 больными был потерян контакт и данные об этих больных были включены в анализ выживаемости как незавершенные (так называемые цензурированные) наблюдения.

Качественные данные представляли как абсолютное число больных и число больных в процентах. Непрерывные данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение или в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей в случае отличия распределения данных от нормального. Нормальность распределения оценивали с помощью графиков с изображением квантилей двух распределений. Наличие статистически значимых различий между группами оценивали с помощью критерия χ² для качественных данных, критерия t Стьюдента для непрерывных данных, имеющих нормальное распределение, и критерия U Манна—Уитни в случае отличия распределения таких данных от нормального. Однофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса выполняли с использованием данных об общей смертности как зависимого показателя и увеличения ЧСС на каждые 10 уд/мин (непрерывные данные) как переменного показателя. Такой анализ повторяли после разделения ЧСС на квинтили и с помощью метода Кокса строили график выживаемости. Многофакторные модели пропорциональных рисков Кокса создавали с учетом таких показателей, как возраст, пол, функциональный класс (ФК) по классификации New York Heart Association (NYHA), ФВ ЛЖ, этиологии СН, а также применение β-блокаторов и ивабрадина для изменения ЧСС на каждые 10 уд/мин как непрерывной переменной и на основании анализа квинтилей. Изменения ЧСС в период между первым обследованием и посещением исследовательского центра через 6 мес после начала исследования разделяли на 3 категории: существенное снижение (на 15% и более), отсутствие изменения (любые изменения, не превышающие 14%), существенное увеличение (на 15% и более). В таких группах также выполняли регрессионный анализ Кокса с учетом возраста. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS, версия 15 (SPSS Inc), R language, версия 2.11.1 (R Foundation for Statistical Computing). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия.

В целом в исследование были включены 1033 больных (74,2% — мужчины, средний возраст 65,1±12,6 года; 24,5% больных в возрасте 75 лет и старше). Демографические и клинические характеристики больных представлены в таблице. Медиана продолжительности СН до включения в исследование достигала 8 (1; 43,5) мес, а средняя ФВ ЛЖ составляла 31,6±11,8%. β-Блокаторы и ивабрадин в ходе наблюдения принимали 87 и 8,5% больных соответственно. Ивабрадин применялся преимущественно в сочетании с β-блокаторами (у 86% больных, принимавших ивабрадин). ЧСС была разделена на следующие квинтили: менее 60 уд/мин, от 60 до 67 уд/мин, от 68 до 73 уд/мин, от 74 до 82 уд/мин и 83 уд/мин и более.

В ходе наблюдения, средняя продолжительность которого достигала 4,6±3,3 года, медиана 3,8 (1,9; 6,9) года, в целом умерли 476 (46,1%) больных. По данным однофакторного анализа, отмечалась статистически значимая связь между более высокой ЧСС в покое как непрерывного показателя и общей смертностью (отношение риска 1,18 при 95% ДИ от 1,11 до 1,26; p<0,001). Сходные результаты были получены и для смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,15 при 95% ДИ от 1,06 до 1, 24; p=0,001). Результаты многофакторного анализа, выполненного с учетом возраста, пола, ФК по классификации NYHA, ФВ ЛЖ, этиологии СН, а также применения β-блокаторов и ивабрадина, были примерно такими же для общей смертности (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 1,03 до 1,18; p=0,007), несмотря на исчезновения статистической значимости связи со смертностью от осложнений ССЗ, вероятно, вследствие небольшого числа больных с таким исходом (p=0,24). По данным анализа, выполненного с учетом ФВ ЛЖ менее 40% (n=827) или 40% и более (n=827), статистически значимая связь между более высокой ЧСС и общей смертностью отмечалась как при выполнении однофакторного анализа (отношение риска 1,20 при 95% ДИ от 1,13 до 1,27; p<0,001), так и многофакторного анализа (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 1,03 до 1,18; p=0,007).

Результаты анализа выживаемости в зависимости от квинтилей ЧСС для всей когорты были следующими: при сравнении 5-го и 1-го квинтилей отношение риска достигало 2,15 (при 95% ДИ от 1,59 до 2,90; p<0,001). По данным анализа, выполненного с учетом таких ковариат, как возраст, пол, ФК по классификации NYHA, ФВ ЛЖ, этиология СН, а также применение β-блокаторов и ивабрадина, отношение риска для сравнения 5-го и 1-го квинтилей составляло 1,47 при 95% от 1,08 до 2,01; p=0,01).

Кроме того, оценивали влияние ЧСС на смертность в отдаленные сроки наблюдения в зависимости от возраста больных. Больные были разделены на 2 страты: моложе 75 лет и 75 лет или старше. Влияние ЧСС на общую смертность различалось у больных более и менее пожилого возраста. У больных в возрасте 75 лет и старше наиболее высокая выживаемость отмечалась в подгруппе с ЧСС, которая соответствовала 3-му квинтилю. Затем по выживаемости шла подгруппа, в которой ЧСС соответствовала 2-му квинтилю, но в подгруппах с ЧСС, соответствующей нижнему квинтилю, выживаемость была сходной с таковой у больных с ЧСС, которая относилась к 4-му и 5-му квинтилям. Действительно, кривые риска, построенные с помощью метода сглаженного сплайна, существенно различались в зависимости от возраста. На графике отмечали каждую индивидуальную ЧСС и сравнивали ее с контрольной ЧСС 60 уд/мин для больных моложе 75 лет и с ЧСС 68 уд/мин для больных в возрасте 75 лет и старше (наиболее информативная точка разделения, полученная при анализе с помощью сглаженного сплайна). Результаты анализа графиков зависимости между ЧСС и смертностью свидетельствовали о продолжении снижении риска смерти при снижении ЧСС менее 60 /уд в мин у больных моложе 75 лет; причем преимущества снижения риска сохранялось при снижении ЧСС до 50 уд/мин. В то же время у больных в возрасте 75 лет и старше была установлена U-образная зависимость между ЧСС и смертностью — наименьшая смертность определялась при ЧСС 68 уд/мин, а прогноз ухудшался как при более низкой, так и более высокой ЧСС.

Данные о ЧСС через 6 мес после включения в исследование были доступны у 922 больных. Результаты повторного анализа с использованием данных о ЧСС через 6 мес после начала исследования были сходными и свидетельствовали о статистически значимой связи между смертностью и более высокой ЧСС в покое (отношение риска 1,30 при 95% ДИ от 1,20 до 1,42; p<0,001). Сходные данные были получены и при выполнении многофакторного анализа (отношение риска 1,25 при 95% ДИ от 1,14 до 1,36; p<0,001).

Результаты анализа изменений ЧСС между первым обследованием и обследованием через 6 мес после начала исследования как непрерывного показателя, который выполнялся с помощью регрессионного анализа Кокса с учетом возраста, свидетельствовали о статистически значимой связи между снижением ЧСС и более низкой смертностью; причем при снижении ЧСС на каждые 5% отмечалось снижение смертности на 3% (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,94 до 1,00; p=0,02) при использовании общей смертности как зависимой переменной, а изменения ЧСС в течение 6 мес (непрерывные) — как независимой переменной. Однако при разделении больных на 3 группы в зависимости от степени изменений ЧСС (существенное снижение — на 15% и более, отсутствие изменения — любые изменения, не превышающие 14% и существенное увеличение — на 15% и более), которую использовали в качестве независимой переменной, не было отмечено статистически значимых различий по общей смертности (как зависимой переменной) между подгруппой, в которой не было изменений ЧСС (контроль), и подгруппой больных, в которой имелось существенное снижение ЧСС (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,71 до 1,12; p=0,32) или существенное повышение ЧСС (отношение риска 1,23 при 95% ДИ от 0,91 до 1,61; p=0,18).

Результаты данного проспективного обсервационного исследования (при допущении о том, что данные, полученные в ходе выполнения такого исследования, могут влиять на тактику ведения амбулаторных больных с СН), позволяют предположить, что у больных с СН в возрасте 75 лет или старше наилучший прогноз отмечается при ЧСС 68 уд/мин, в то время как у более молодых больных положительное влияние на прогноз может достигаться при снижении ЧСС даже менее 55 уд/мин.

Результаты данного обсервационного исследования позволяют предположить, что прогностическая роль ЧСС у амбулаторных больных с СН и СР во многом зависит от возраста. В ходе выполнения исследования были получены данные о том, что в реальной клинической практике у больных с СН разной этиологии, а также с различной степени нарушениями функции желудочков имеется статистически значимая связь между более высокой ЧСС при первом обследовании и через 6 мес после начала исследования. Такие статистически значимые связи указывают на то, что увеличение ЧСС на каждые 10 уд/мин сопровождается увеличением риска смерти на 18%. Кроме того, были получены и данные о том, что более низкая ЧСС приводит к улучшению прогноза у больных моложе 75 лет, но у больных более пожилого возраста (75 лет и старше) наблюдается U-образная форма кривой, отражающей связь между ЧСС и риском смерти, при этом наименьшая смертность отмечается при ЧСС 68 уд/мин.

Полученные в ходе выполнения исследования результаты в целом совпадают с постоянно увеличивающимися убедительными данными о связи между ЧСС в покое и прогнозом в целом у больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ и СР [9—11]. Это позволяет предположить менее благоприятный прогноз у больных с более высокой ЧСС. Более того, относительно недавно опубликованные результаты части исследования I-Preserve [12], указывают на то, что снижение ЧСС важно и для больных с СР, у которых ФВ ЛЖ сохранена, что в целом совпадает и с данными, полученными в настоящем исследовании.

Кроме того, в ходе выполнения исследования отмечено существенное влияние возраста на прогностическое значение ЧСС у больных с СН и СР. Полученные данные позволяют предположить, что дальнейшее снижение ЧСС менее 68 уд/мин у больных в возрасте 75 лет и старше не сопровождается повышением выживаемости, но скорее приводит к увеличению смертности. На основании непрямых данных, полученных в ходе выполнения других исследований, включавших больных менее пожилого возраста, рекомендуется снижать ЧСС до целевого уровня независимо от возраста. Так, на основании анализа данных, полученных в исследовании SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment With the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial) [2], в котором средний возраст больных составлял 60 лет, можно было предположить, что целевой является ЧСС менее 60 уд/мин. Однако эти данные не позволяли точно определить оптимальную ЧСС. Следует отметить, что на основании результатов обсервационного исследования, включавшего больных, медиана возраста которых достигала 70 лет (межквартильный диапазон от 63 до 76 лет), D. Cullington и соавт.[11] советовали не снижать ЧСС менее 50 уд/мин и установили, что наименьшая смертность в такой возрастной группе отмечается (по данным измерения ЧСС при втором посещении исследовательского центра через 4 мес после начала исследования) при диапазоне ЧСС от 58 до 64 уд/мин, а также ухудшение прогноза при снижении ЧСС менее 58 уд/мин. Такие данные, полученные в когорте больных, 25% из которых были старше 76 лет, совпадают с результатами настоящего исследования. Таким образом, оптимальная ЧСС может иметь сильную связь с возрастом, но оптимальную пороговую ЧСС, ниже которой ее не следует снижать, еще предстоит установить в ходе выполнения дальнейших исследований, при проведении которых следует обращать особое внимание на больных пожилого возраста. Следует отметить, что D. Cullington и соавт. [11] не выявили независимой связи между исходной ЧСС (измеренной при первом обследовании) и смертностью по данным анализа, выполненного с учетом сопутствующих заболеваний, но такая связь отсутствовала при оценке через 4 мес после начала исследования. В ходе выполнения данного исследования отмечалась независимая связь как исходной ЧСС, так и ЧСС через 6 мес после начала исследования со смертностью больных с СН и СР. Действительно было установлено, что повышенная ЧСС после 6 мес наблюдения, когда терапия была уже оптимизирована, указывала даже на более высокий риск по сравнению с риском, установленным по данным исходной ЧСС (увеличение риска на 30 и 18% при увеличении ЧСС на каждые 10 мин соответственно).

Следует однако отметить, что остается неясным, было ли такое увеличение риска смерти при снижении ЧСС в покое у больных в возрасте 75 лет и старше обусловлено непосредственно более тяжелым клиническим состоянием, наличием таких сопутствующих заболеваний, как сахарных диабет, артериальная гипертония или когнитивные расстройства, или же самой СН, или просто отражало сниженные компенсаторные возможности автономной регуляции сердца в связи с нарушенной функцией сердца. Действительно, при снижении податливости стенки артерий и нарушении функции сердца перфузия сосудов мозга, почек и других органов-мишеней может в большей степени зависеть от чрезмерного снижения ЧСС.

Наконец, следует отметить, что связь между выраженной брадикардией и повышенной смертностью ранее была выявлена и у больных с другими ССЗ [13—16]. U-образная зависимость связи между ЧСС и смертностью была ранее описана и при других заболеваниях, например, при артериальной гипертонии, особенно у больных пожилого возраста [17, 18]. Результаты относительно недавно выполненного исследования SIGNIFY (Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease) [19], включавшего больных с ишемической болезнью сердца без СН, которые принимали плацебо или ивабрадин в дозе, необходимой для достижения низкой целевой ЧСС (55—60 уд/мин), свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группой ивабрадина и группой плацебо по частоте развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель, как смерть от осложнений ССЗ или несмертельный инфаркт миокарда. Однако при этом в группе ивабрадина отмечались статистически значимо более высокая частота развития тяжелых побочных эффектов (p=0,0001) и тенденция к увеличению частоты госпитализаций (p=0,07). Несмотря на отсутствие взаимодействия основного показателя с возрастом (65 лет и старше или моложе 65 лет) или исходной ЧСС (75 лет и старше или моложе 75 лет), не были представлены данные о связи с достигнутой ЧСС или анализа в подгруппе более пожилого возраста. Желательно выполнение дальнейших исследований для лучшего понимания результатов, полученных при применении ивабрадина у больных без СН.

Авторы исследования отмечают ряд его недостатков. Во-первых, как и в других исследованиях по оценке эффектов снижения ЧСС у больных с СН, использовали результаты только одного измерения ЧСС (по одному измерению в два разных периода в данном исследовании), допуская, что такая ЧСС отражает обычную для данного больного ЧСС. Следует также отметить, что ЧСС в покое может быть не оптимальным показателем для оценки ЧСС в период повседневной активности, и авторы исследования понимают, что для более точной оценки ЧСС, вероятно, требовалось длительное амбулаторное мониторирование ЭКГ. Следует, однако, напомнить результаты ранее выполненного исследования, которые свидетельствовали о наличии статистически значимой связи между ЧСС в покое и средней ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ в общей популяции (r=0,62; p<0,001) [20], а также у амбулаторных больных с СН как для средней ЧСС по данным мониторирования ЭКГ как в течение 24 ч (r=0,76; p<0,001), так и в течение 7 дней (r=0,73; p<0,001) [21]. Анализ выживаемости выполнялся с использованием данных о ЧСС, полученных при первом обследовании. Причем, по мнению авторов, нельзя не учитывать, что и у некоторых больных в ходе выполнения исследования ЧСС могла существенно изменяться. Несмотря на то что в исследование были включены больные с характеристиками, которые соответствуют таковым больных, находящихся в отделениях для лечения СН, данное отделение располагалось на базе университетской клиники, и больные мужского пола с СН ишемической природы преобладали в этом исследовании. Следовательно, нельзя исключить наличие систематической ошибки, связанной с включением в исследование больных, которые могут отличаться от обычной популяции больных с СН. Кроме того, в ходе выполнения исследования нельзя было определить, имеет ли сама по себе определенная ЧСС прогностическое значение или отражает патофизиологические звенья развития заболевания. По мнению авторов, изменение с возрастом прогностического значения ЧСС может быть обусловлено ухудшением податливости желудочков сердца и/или артерий. Подтвердить такое предположение можно будет только в ходе выполнения дальнейших исследований.

Таким образом, возраст может быть ключевым фактором, который изменяет прогностическое значение ЧСС у амбулаторных больных с СН. У более молодых больных с СН и СР более низкая ЧСС сопровождается улучшением прогноза, но у более пожилых больных (75 лет и старше) риск смерти вновь увеличивается при снижении ЧСС менее 68 уд/мин. Следовательно, можно предположить, что не у всех больных снижение ЧСС до определенного одинакового уровня будет одинаково полезно, а врачи должны выбирать оптимальную ЧСС в зависимости от возраста больных.