ЗСН — застойная сердечная недостаточность

ЛЖ — левый желудочек

СН — сердечная недостаточность

ФП — фибрилляция предсердий

DIG — Digitalis Investigation Group

MINORS — Methodological Index for Non-Randomized Studies

Дигоксин был введен в клиническую практику более 200 лет назад. Имеется два основных показания к применению дигоксина: 1) лечение больных с сердечной недостаточностью (СН), которая проявляется клинически, при сниженной систолической функции левого желудочка (ЛЖ); 2) снижение частоты сокращения желудочков у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Научные данные об эффектах применения дигоксина при СН в основном представлены результатами двух исследований по оценке эффектов прекращения приема дигоксина [1, 2] и одного крупного РКИ (исследование DIG — Digitalis Investigation Group) [3, 4]. Что касается второго показания, т. е. снижение частоты сокращения желудочков у больных с ФП, то отсутствуют результаты РКИ, которые были бы основанием для подтверждения обоснованности тактики применения дигоксина в такой ситуации. Как бы то ни было, оба показания приведены в современных клинических рекомендациях [5—7]. Однако известно, что у дигоксина имеется узкое терапевтическое окно, которое отчасти обусловлено существенными лекарственными взаимодействиями, и применение этого препарата может оказать вред в отсутствие тщательного наблюдения за терапией, включая регулярное измерение концентрации дигоксина в крови. Результаты нескольких относительно недавно выполненных исследований стали основанием для сомнений в пользе применения дигоксина при его добавлении к современной терапии СН [8—13]. Действительно, имеются данные, указывающие на то, что применение дигоксина отрицательно влияет на смертность [8, 12—22]. С учетом противоречивости имеющейся информации представляется своевременным выполнение систематического обзора опубликованных данных, который служит наилучшим подходом к оценке эффективности и безопасности применения дигоксина, а также установлению подгруппы больных, у которых имеется наименьшая вероятность преимуществ от использования дигоксина.

Выполнить подробный анализ доступных в настоящее время опубликованных отчетов о клинических исследованиях для оценки влияния приема дигоксина на общую смертность.

Поиск соответствующих статей, посвященных результатам исследований, в ходе выполнения которых оценивали влияние применения дигоксина на общую смертность у больных с ФП или застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), опубликованных в период между 1993 г. (год опубликование статей с отчетом об исследованиях по оценке эффектов прекращения приема дигоксина [1, 2]) до ноября 2014 г. проводили в базах данных Medline и Cochrane по ключевым терминам «digoxin», «mortality», «chronic heart failure» и «atrial fibrillation». Кроме того, дополнительный поиск проводили с использованием фамилии 10 авторов, которых наиболее часто цитировали в обзорах литературы, посвященных данной проблеме, а также в списке литературы наиболее современных обзорных статей. Отобранные статьи оценивали два независимых эксперта и дополнительные рукописи запрашивали в случае, если, по мнению любого из экспертов, они могли содержать соответствующую информацию. Любые возникшие разногласия между экспертами разрешали в ходе обсуждения со всеми авторами данного мета-анализа. Дополнительные публикации находили при просмотре списка литературы, приводимого в рукописях статей. В анализ включали только полные варианты статей, опубликованных на английском языке в рецензируемых журналах. В мета-анализ включали РКИ, исследования случай—контроль или когортные исследования, если они соответствовали следующим критериям, указанным в заранее принятом протоколе: 1) включали больных с ФП или СН; 2) содержали данные о стандартизованном влиянии применения дигоксина на общую смертность (как основного или дополнительного показателя); 3) выраженность эффекта выражалась в виде отношения рисков.

В анализ не включали исследования, в которых приводились только данные о комбинированных показателях, без указания в отдельности об общей смертности или данные о разных группах больных.

Методологическое качество всех статей оценивали с помощью Методологического индекса для нерандомизированных исследований (Methodological Index for Non-Randomized Studies — шкала MINORS [23]). При оценке с помощью такой шкалы максимальное число баллов достигает 24 (каждый пункт шкалы может иметь значение от 0 до 2 баллов) и шкала включает следующие разделы: цель исследования; включение последовательно обследованных больных; проспективное получение данных; приемлемый выбор оцениваемых показателей, которые соответствуют цели исследования; отсутствие систематических ошибок при оценке изучаемых показателей; соответствующий период наблюдения, достаточный для приемлемой оценки изучаемых показателей; потеря контакта не более чем с 5% больных; сопоставимость характеристик больных в группе вмешательства и группе контроля; одновременное выполнение вмешательства во всех группах; предварительный расчет объема выборки; использование соответствующих методов статистического анализа. После независимой оценки экспертами публикаций в баллах, для окончательной оценки использовали среднее значение по шкале MINORS. Исследования считали имеющими низкое качество при оценке по шкале MINORS менее 16 баллов, а высокое — при оценке 16 баллов и более.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Comprehensive Meta-Analysis 3.3 (Biostat, Inc., CIF). Статистическую гетерогенность исследований количественно оценивали с помощью статистики Q Кокрановского сотрудничества и статистики I². Выраженность эффекта (т.е. влияние на общую смертность) в основном оценивали с помощью отношения риска с указанием 95% ДИ. В отчетах обо всех нерадомизированных исследованиях были представлены данные, которые можно было использовать для оценки рисков. Эти отчеты были стандартизованы с учетом наиболее клинически значимых исходных характеристик с помощью различных статистических методов (в большинстве случаев с помощью регрессионного анализа Кокса или анализа, выполненного для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения).

Для расчета отношения рисков с целью оценки эффекта в целом и для анализа эффекта в двух подгруппах больных (с ФП и СН) использовали модель случайных эффектов. Результаты отдельных исследований и суммарные данные представляли с помощью «лесовидного» графика. Возможное наличие систематических ошибок, связанных с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, анализировали с помощью визуальной оценки воронкообразного графика, метода усечения и заполнения Дюваля и Твиди, а также стандартизованного теста ранговой корреляции Бегга и Мазумдара. В анализ чувствительности включали только статьи, в которых данные о больных с ФП или ЗСН были представлены отдельно, а также исследования, в которых указывалась ежедневная доза дигоксина и/или в ходе выполнения которых измеряли среднюю концентрацию дигоксина в крови.

Первоначально в целом было найдено 1524 исследования, из которых 25 удовлетворяли критериям включения в анализ. Еще 6 исследований не были включены в анализ, так как они содержали данные, полученные в одних и тех же базах данных исследований (т.е. вторичный анализ исследований DIG [24—27] и AFFIRM [28, 29]). Таким образом, для анализа было отобрано 19 исследований. Считалось, что больные принимали дигоксин в тех случаях, когда он применялся при включении в исследование или его прием был ковариатой, меняющейся со временем. Больные с ФП были включены в 9 исследований [9, 14—16, 18, 20, 21, 30, 31] а больные с ЗСН (при наличии синусового ритма или ФП) — в 7 исследований [3, 4, 10—13, 22]. В отчетах об остальных 3 исследованиях отдельно были представлены данные о больных, имеющих как ФП, так и ЗСН [8, 17, 19]. Основным критерием включения в исследование Т. Chao и соавт. [19] был установленный диагноз ФП. В связи с этим вначале это исследование было включено в мета-анализ как исследование, в котором участвовали больные с ФП, несмотря на то что данные о частоте развития изучаемых неблагоприятных клинических исходов были доступны как для всех больных, включенных в исследование, так и для подгруппы больных, у которых имелась только ФП или только СН.

Таким образом, мета-анализ включал данные о 235 047 больных с ФИ и 91 379 больных с С.Н. Продолжительность наблюдения за больными в отдельных исследованиях составляла от 0,83 до 4,7 года (средний период наблюдения достигал 2,57±1,13 года). Из всех публикаций только одна основная и одна дополнительная публикация представляла собой отчет о результатах РКИ [3, 4], в то время как остальные публикации содержали отчет о результатах ретроспективных или проспективных обсервационных исследований. Все включенные в анализ статьи оценивались как имеющие высокое качество (средняя оценка по шкале MINORS достигала 19,7±1,6 балла).

Результаты статических тестов на гетерогенность указывали на отсутствие статистически значимых различий по выраженности эффекта терапии между отдельными исследованиями (Q=153,5; p<0,01; T²=0,008; I²=85,7%). По данным теста ранговой корреляции Бегга и Мазумдара, не отмечено систематических ошибок, связанных с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований (Tau=0,087; p=0,28). Более того, результаты анализа, выполненного с помощью метода усечения и заполнения Дюваля и Твиди, свидетельствовали об отсутствии возможного влияния ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, на общий размер эффекта терапии (отношения риска 1,214 и 1,208 соответственно).

В отчетах обо всех включенных в анализ исследований риск смерти указывался с учетом наиболее клинических значимых исходных показателей; анализ риска смерти включал данные в целом о 326 426 больных. Результаты анализа всех 19 исследований свидетельствовали о том, что прием дигоксина в целом приводил к увеличению ОР смерти от любой причины на 21% по сравнению с таковым для больных, у которых дигоксин не применялся (отношение риска 1,21 при 95% ДИ от 1,07 до 1,38; p<0,01).

В целом в анализ были включены данные о 235 047 больных с ФП, которые были участниками 12 исследований (диапазон числа больных, включенных в такие исследования, достигал от 608 до 122 465). По данным анализа, выполненного в подгруппе больных с ФП, прием дигоксина по сравнению с отсутствием его использования приводил к увеличению ОР смерти на 29% (отношение риска 1,29 при 95% ДИ от 1,21 до 1,39; p<0,01). В такой анализ были включены результаты вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM, который был выполнен M.G. Whitback и соавт. [15]. Однако затем анализ был повторен с заменой данных этого исследования результатами исследования M. Gheorgiade и соавт. [28], которые основывались на анализе той же самой базы данных, но выполненном с помощью других методов [32]. Причем, результаты такого анализа свидетельствовали о сходном увеличении риска смерти, связанном с приемом дигоксина (отношение риска 1,27 при 95% ДИ от 1,18 до 1,36; p<0,01).

В 9 исследований были включены в целом 91 379 больных с С.Н. Применение дигоксина у таких больных также сопровождалось увеличением риска смерти от любой причины по сравнению с таковым для больных, у которых не применялись сердечные гликозиды (отношение риска 1,14 при 95% ДИ от 1,06 до 1,22; p<0,01).

В отчетах о 3 крупных исследованиях, включавших в целом 117 434 больных, сообщалось об общей смертности в подгруппе больных, у которых была как ФП, так и ЗСН [8, 17, 19]. В ходе выполнения ретроспективных исследований для анализа обеих подгрупп больных источник данных был одним и тем же, а в ходе выполнения анализа применялись одни и те же методы. Результаты анализа данных всех 3 исследований свидетельствовали о существенном увеличении риска смерти у больных с ФП (отношение риска 1,28 при 95% ДИ от 1,12 до 1,46; p<0,01). Суммарный риск смерти для всех 3 подгрупп больных с ЗСН указывал на отсутствие статистически значимого увеличения риска смерти при применении дигоксина (отношение риска 1,05 при 95% ДИ от 0,91 до 1,20; p=0,52).

В отчетах 6 из 19 исследований [3, 4, 13, 20, 31] были представлены данные о суточной дозе дигоксина и/или средней концентрации дигоксина в крови. Результаты анализа чувствительности, включавшем данные только таких исследований, свидетельствовали о сходном отношении риска (1,26 при 95% ДИ от 0,91 до 1,74) с тем, который отмечался в ходе выполнения анализа всех 19 исследований, но в отсутствие статистически значимых различий, несмотря на то что в анализ чувствительности были включены данные почти о 27 000 больных. Только в отчетах о 3 исследованиях сообщалось о концентрации дигоксина в крови [3, 13, 20].

Результаты систематического обзора и мета-анализа всех доступных источников доказательной информации позволяют предположить, что применение дигоксина сопровождается увеличением риска смерти, особенно у больных с ФП.

По мнению авторов, настоящий мета-анализ можно считать наиболее крупным из всех мета-анализов, которые были когда-либо опубликованы. Мета-анализ основывался на результатах 19 исследований, в которые в целом были включены более 300 000 больных с ФП или ЗСН. Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение дигоксина сопровождается увеличением риска смерти у таких больных, особенно в случае его использования при лечении больных с ФП.

Следует отметить, что было выполнено только одно РКИ DIG [3] по оценке эффективности дигоксина у больных с фракцией выброса ЛЖ менее 45% и синусовым ритмом. В ходе выполнения такого исследования дигоксин в дополнение к диуретикам и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента применялся у 3397 больных, а плацебо в дополнение к такой же терапии — у 3403 больных. Результаты исследования свидетельствовали о том, что применение дигоксина по сравнению с плацебо в среднем в течение 37 мес не приводило к снижению смертности (общая смертность достигала 34,8 и 35,1% соответственно), но сопровождалось снижением частоты госпитализаций, обусловленной утяжелением СН. Обращает внимание отсутствие результатов РКИ по оценке эффективности применения дигоксина для снижения частоты сокращения желудочков у больных с ФП. На основании результатов исследования DIG в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и американских рекомендаций по лечению больных с СН считается обоснованным учитывать применение дигоксина у больных со сниженной фракцией выброса ЛЖ и синусовым ритмом для снижения частоты госпитализаций (класс рекомендаций IIb и IIa соответственно при уровне доказательности B в обоих случаях) [5, 7]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению больных с ФП дигоксин может применяться для снижения частоты сокращения желудочков у больных с СН и дисфункцией ЛЖ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C) [6]. Следует, однако, отметить, что такие рекомендации основываются на крайне неудовлетворительных данных, которые недостаточны для подтверждения преимуществ применения дигоксина [33].

После опубликования результатов исследования DIG в ходе выполнения нескольких неконтролируемых ретроспективных [12—20, 22] и проспективных [8, 21, 30] исследований были получены данные, которые с достаточным основанием позволяли сомневаться в безопасности применения дигоксина для лечения больных с ФП или ЗСН. Например, наиболее крупное ретроспективное обсервационное исследование включало данные о 122 465 больных с впервые диагностированной ФП неклапанной природы [16]. Результаты этого исследования, которые были получены с помощью анализа, выполненного с учетом многих факторов, а также анализа, выполненного для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, свидетельствовали о наличии независимой связи между применением дигоксина и смертностью. В ходе выполнения других исследований, включавших больных с ЗСН, были получены сходные данные [13, 17].

Результаты настоящего мета-анализа предоставляют дополнительное подтверждение того, что применение дигоксина отрицательно влияет на смертность. На основании анализа всех опубликованных результатов исследований и данных об общей смертности при применении дигоксина, которые появились в течение последних 20 лет, сделан вывод об увеличении ОР смерти от любой причины у больных, применяющих дигоксин, по сравнению с таковым у больных, которые не принимали дигоксин. Следует отметить, что все результаты включенных в анализ исследований были получены с помощью анализа, выполненного с учетом возможных вмешивающихся факторов. Полученные данные позволяют предположить более выраженное увеличение риска смерти при применении дигоксина с целью снижения частоты сокращения желудочков у больных с ФП (отношение риска 1,29 при 95% ДИ от 1,21 до 1,39) по сравнению с его использованием при лечении больных с ЗСН (отношение риска 1,14 при 95% ДИ от 1,06 до 1,22). Такие различия в эффектах приема дигоксина сохранялись при раздельном анализе результатов 3 крупных исследований, в отчете о которых были представлены данные о больных с ФП и больных с СН, при его выполнении с использованием одинаковых методов. По данным такого анализа, отношение риска для применения дигоксина у больных с ФП достигало 1,28 (при 95% ДИ от 1,12 до 1,46), а у больных с СН — 1,05 (при 95% ДИ от 0,91 до 1,20). Такие различия по выраженности эффекта приема дигоксина, по-видимому, можно объяснить положительным влиянием дигоксина на гемодинамику (увеличение минутного объема, снижение давления заклинивания легочных капилляров) или на нервные и гормональные механизмы (вагомиметический эффект, повышение чувствительное бароцепторов, снижение активации ренин-ангиотензиновой системы и т.д.) [34]. Все это могло обусловливать некоторое преобладание положительных эффектов приема дигоксина у больных с СН, в то время как такие механизмы вряд ли играют роль при лечении больных с ФП. У больных с ФП нежелательные электрофизиологические эффекты дигоксина могут приводить к развитию бради- или тахиаритмий в отсутствие положительного влияния на гемодинамику.

Известно, что для дигоксина характерно узкое терапевтическое окно. Следовательно, при лечении дигоксином важно строго поддерживать определенную концентрацию препарата в крови. Действительно, результаты вторичного анализа исследования DIG, выполненного S.S. Rathore и соавт. [26], позволяют предполагать статистически значимую связь между более высокой концентрацией дигоксина в крови (уровень дигоксина в крови 1,2 нг/мл и более) и увеличением смертности, в то время как более низкие концентрации дигоксина в крови, вероятно, обусловливают благоприятные клинические эффекты. Другое возможное отрицательное действие дигоксина, особенно у больных с ФП, может быть связано с влиянием на тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и проявляется в замедлении проводимости по атриовентрикулярному соединению и уменьшению продолжительности рефрактерного периода в предсердиях. Каждый из таких эффектов может способствовать развитию ФП. Имеются данные о том, что применение дигоксина приводит к увеличению в 2 раза риска развития рецидива ФП после кардиоверсии [35]. Наконец, применение дигоксина может провоцировать развитие пароксизмальных предсердных тахикардий, желудочковых тахиаритмий, включая веретенообразную, или двунаправленную, желудочковую тахикардию (тахикардия «torsade de pointes»), а также тяжелых брадиаритмий, включая атриовентрикулярную блокаду высоких степеней, особенно при наличии электролитных нарушений [36]. Такие проаритмические эффекты сердечных гликозидов могут быть обусловлены или усилены за счет клинически значимых лекарственных взаимодействий, например, с такими антиаритмическими препаратами, как амиодарон или хинидин [37]. Относительно недавно такие данные были получены в ходе выполнения рандомизированного исследования по оценке эффективности применения дронедарона у больных с ФП [38]. Данное исследование было прекращено досрочно в связи с увеличением смертности в группе приема дронедарона по сравнению с группой контроля. Результаты вторичного анализа свидетельствовали о том, что 11 из 13 больных, умерших в связи с развитием аритмии в группе дронедарона, одновременно принимали дигоксин. Наиболее вероятное объяснение таких данных может состоять в наличии лекарственных взаимодействий между дронедароном и дигоксином на уровне Р-гликопротеиновой транспортной системы, что обусловливало существенное увеличение концентрации дигоксина в крови у умерших больных.

Авторы отмечают ряд недостатков настоящего мета-анализа. Следует отметить, что ему присущи все возможные ограничения, которые характерны для анализов такого типа. Авторы не оценивали индивидуальные данные об участках всех исследований, которые были включены в анализ, и основывались только на опубликованной информации. В ходе выполнения всех отобранных исследований использовали современные статистические методы для выполнения анализа с учетом возможных вмешивающихся факторов, но действие таких факторов на полученные результаты все равно нельзя полностью исключить [39]. Следует, однако, отметить, что большое число данных о более 300 000 больных и внутренняя согласованность полученных результатов, по мнению авторов, подчеркивают обоснованность выполненного мета-анализа. Кроме того, только в отчетах о нескольких исследованиях были представлены данные о применяемой дозе дигоксина или его концентрации в крови в отсутствие информации о связи таких показателей со смертностью; о такой связи сообщалось только в публикации S.S. Rathore и соавт. [26]. В то же время нельзя не отметить, что большинство статей с отчетом об эффектах применения дигоксина основывались на данных, полученных в ходе выполнения современных исследований в период, когда уже стала понятна важность выбора определенной суточной дозы дигоксина и достижения низкой концентрации его в крови.

Таким образом, результаты мета-анализа, включавшего современные опубликованные данные, свидетельствуют о том, что терапия дигоксином, особенно в отсутствие соответствующего наблюдения за концентрацией препарата в крови, сопровождается увеличением риска смерти у больных с ФП и больных с ЗСН. Однако результаты выполненного авторами анализа чувствительности позволяют предположить, что отрицательные эффекты применения дигоксина особенно выражены у больных с ФП, но оказывают несколько менее выраженное отрицательное действие у больных с ЗСН. Учитывая данные S.S. Rathore и соавт. [26], и такие результаты представленного мета-анализа свидетельствуют о необходимости выполнения РКИ с подбором доз дигоксина, которые бы включали хотя бы больных с ЗСН. До получения результатов таких исследований дигоксин, по мнению авторов, следует использовать с осторожностью (с обязательным наблюдением за концентрацией препарата в крови), особенно в случае его применения с целью снижения частоты сокращения желудочков.