вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

CTT — Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration — Объединение исследователей гипохолестеринемической терапии

Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим, А редуктазы (статинов) приводит к снижению концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как у больных с ССЗ, так и у лиц без ССЗ [1—4]. Применение более интенсивных режимов терапии статинами по сравнению с умеренными приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови и частоты развития несмертельных осложнений ССЗ [5—9]. Поскольку при использовании высоких доз статинов сохранялась проблема как остаточного риска, так и безопасности применения таких доз статинов [10], продолжался поиск дополнительных средств, влияющих на уровень липидов в крови [11—14].

Эзетимиб действует на белок, похожий на белок Наймана-Пика типа С1 (Niemann-Pick C1-like 1 — NPC1L1), за счет чего снижается абсорбция ХС из кишечника [15, 16]. При добавлении к статинам эзетимиб приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови в среднем на 23—24% [17, 18]. Известно о связи между полиморфизмом гена, отвечающего за синтез NPC1L1, как с более низким уровнем ХС ЛПНП в крови, так более низким риском развития осложнений ССЗ [19]. Оставалось неизвестным, приведет ли дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП в крови, достигнутое за счет добавления эзетимиба к терапии статином, к улучшению клинических исходов.

Оценить эффективность сочетанного применения эзетимиба и симвастатина по сравнению с изолированным приемом симвастатина у больных, находящихся в стабильном состоянии, после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС), у которых концентрация ХС ЛПНП соответствовала рекомендуемой [20—24].

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 6 лет.

В исследование включали больных мужчин и женщин не моложе 50 лет, если они были госпитализированы в течение предшествующих 10 дней по поводу ОКС (острый инфаркт миокарда (ИМ) как с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме, так и в его отсутствие, или нестабильная стенокардия с высоким риском развития неблагоприятного исхода) [22—24]. Для включения в исследование требовалось, чтобы концентрация ХС ЛПНП была 1,3 ммоль/л или более. Для больных, которые не применяли гиполипидемическую терапию, для включения в исследование максимальная допустимая концентрация ХС ЛПНП могла достигать 3,2 ммоль/л, а в случае применения такой терапии — 2,6 ммоль/л. Для оценки приемлемости исходного уровня ХС ЛПНП при решении вопроса о включении в исследование его измеряли в течение первых 24 ч после развития клинических проявлений ОКС. Основные критерии исключения: предполагаемое коронарное шунтирование по поводу ОКС, клиренс креатинина менее 30 мл/мин, заболевание печени в активной фазе или применение терапии статином, которая может влиять на концентрацию ХС ЛПНП в большей степени, чем прием 40 мг симвастатина. Каждый больной до включения в исследование подписывал информированное согласие. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

У больных применяли стандартное лечение по поводу ОКС (лекарственная терапия и инвазивные вмешательства) [22] и с использованием двойного слепого метода их распределяли в соотношении 1:1 в группу приема симвастатина (по 40 мг) в сочетании с эзетимибом (по 10 мг) 1 раз в сутки (группа эзетимиба) или группу приема симвастатина (по 40 мг) в сочетании с плацебо (группа плацебо). Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от предшествующего применения гиполипидемической терапии, типа ОКС и включения в определенную группу одновременно проводимого исследования EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome) [25].

Больные посещали исследовательский центр через 30 дней после рандомизации, а затем через 4 мес и в дальнейшем каждые 4 мес. Больных, которые стойко прекратили прием исследуемого препарата, обычно продолжали наблюдать с помощью контактов по телефону. Образцы крови для выполнения лабораторных анализов брали при рандомизации, затем через 1, 4, 8 и 12 мес, а в дальнейшем 1 раз в год для больных, которые должны были посещать исследовательский центр.

В случае, если концентрация ХС ЛПНП превышала 2 ммоль/л по данным 2 последовательно выполненных анализов у больных обеих групп, дозу симвастатина увеличивали до 80 мг при сохранении двойного слепого метода. В июне 2011 г. в соответствии с рекомендациями экспертов Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов по ограничению новых назначений 80 мг симвастатина, в ходе выполнения исследования перестали рассматривать возможность увеличения дозы симвастатина до 80 мг, а у любого больного, который принимал симвастатин в такой дозе в течение менее 1 года, доза должна была быть снижена до 40 мг [23]. Если концентрация ХС ЛПНП по данным очередного анализа на фоне нового режима терапии превышала 2,6 ммоль/л, то исследуемый препарат можно было отменять и начинать применение более мощной гиполипидемической терапии. Исследование продолжалось до тех пор, пока продолжительность периода наблюдения для каждого больного не достигнет 2,5 года и до достижения заранее определенного (5250) числа неблагоприятных исходов. В ходе выполнения исследования было принято 5 поправок к протоколу, включая поправку, в соответствии с которой был увеличен объем выборки [23].

Основной комбинированный показатель эффективности — частота развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, тяжелые осложнения ишемической болезни сердца — ИБС (несмертельный ИМ; подтвержденная нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация; выполнение реваскуляризации миокарда не ранее чем через 30 дней после рандомизации) или несмертельный инсульт, которые диагностировали в период между рандомизацией и до развития первого из таких неблагоприятных исходов. Три дополнительных показателя эффективности включали: 1) комбинированный показатель общей смертности, частоты развития тяжелых осложнений ИБС или несмертельного инсульта; 2) комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, частоты развития несмертельного ИМ или выполнения неотложной реваскуляризации миокарда в течение 30 дней после рандомизации и более; 3) комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ, частоты госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, частоты выполнения любой реваскуляризации в течение 30 дней после рандомизации или более и частоты развития несмертельного инсульта.

Заранее определенные показатели безопасности включали уровень печеночных ферментов и креатинкиназы в крови, а также частоту развития эпизодов миопатии или рабдомиолиза; частоту развития нежелательных явлений, связанных с нарушением функции желчного пузыря, и частоту развития рака. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель (кроме реваскуляризации), а также случаи развития рака и симптомов поражения мышц подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении больных в группы вмешательства.

В соответствии с окончательным вариантом протокола было установлено, что для обеспечения 90% статистической мощности исследование в целях выявления СОР на 9,375% для основного показателя при сочетанном применении симвастатина и эзетимиба по сравнению с монотерапией приемом симвастатина число развившихся неблагоприятных клинических исходов должно было достигать 5250. Анализ показателей эффективности и безопасности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Заранее определяли правила досрочного прекращения исследования на основании результатов промежуточного анализа [22—24]. Члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью выполнили 10 обзоров безопасности. Кроме того, выполнялось 3 промежуточных анализа после развития 45,7; 76,1 и 86,9% от требуемого числа неблагоприятных исходов; уровень статистической значимости для каждого из 3 промежуточных анализов выбирали с помощью аппроксимации границ O’Brien-Fleming с помощью метода Lan-DeMets для последовательной оценки групп с окончательным уровнем статистической значимости p≤0,0394 для двустороннего критерия.

Частоту развития ошибки, связанной с получением ложноположительных результатов, для 3 дополнительных показателей оценивали с помощью метода Hochberg. Для других неблагоприятных исходов статистически значимыми считались при номинальном значении p≤0,05. Отношение риска и 95% ДИ для сравнения группы эзетимиба и группы плацебо рассчитывали с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса с использованием группы определенной тактики и стратификационных факторов в качестве ковариатов. Частоту развития неблагоприятных исходов оценивали с помощью метода Каплана—Мейера в течение 7 лет. Данные для анализа, результаты которого использовали при составлении отчета, оставались закрытыми до 21 октября 2014 г. Дополнительную информацию о развитии нежелательных явлений и госпитализациях продолжали собирать до закрытия базы данных.

В период с 26 октября 2005 г. по 8 июля 2010 г. в 1147 исследовательских центрах, расположенных в 39 странах, в целом были рандомизированы 18 144 больных: в группу эзетимиба и группу плацебо 9067 и 9077 больных соответственно. Группы больных существенно не различались по исходным характеристикам. Средний возраст больных достигал 54 лет, 24% составляли женщины, 27% больных страдали сахарным диабетом. Коронарография и чрескожные вмешательства на коронарных артериях в период первой госпитализации выполнялись у 88 и 70% больных соответственно. Частота применения статинов в момент развития ОКС, который был критерием включения в исследование, и в период пребывания в стационаре по поводу такого ОКС достигала 34 и 77% соответственно.

В группе плацебо и группе эзетимиба доза симвастатина увеличивалась до 80 мг в связи с повышенным уровнем ХС ЛПНП в крови у 27 и 6% больных соответственно. Число больных, которые стойко прекратили прием или отказались от продолжения участия в исследовании, а также больных, контакт с которыми был потерян, было сходным в обеих группах. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 6 лет, в каждой группе 42% больных стойко прекратили прием исследуемого препарата по причинам, которые не были связаны со смертью или развитием неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Полнота наблюдения в процентах (частное от деления реального числа человеко-лет наблюдения на возможное число лет наблюдения, которое умножали на 100) достигала 91 и 97% для оценки основного показателя и общей смертности соответственно.

В момент госпитализации по поводу ОКС, которое было критерием включения в исследование, в каждой группе концентрация ХС ЛПНП достигала 2,4 ммоль/л. Результаты анализа данных о больных, у которых брали образцы крови через 1 год после рандомизации, свидетельствовали, что в группе плацебо и группе эзетимиба концентрация ХС ЛПНП достигала 1,8 и 1,4 ммоль/л (p<0,001). Такое статистически значимое различие, достигающее 0,43 ммоль/л (p<0,001), соответствовало дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП в крови на 24% за счет сочетанного применения эзетимиба и симвастатина по сравнению с изолированным приемом симвастатина. В ходе выполнения исследования медиана средневзвешенной во времени концентрации ХС ЛПНП в группе плацебо и группе эзетимиба достигала 1,8 и 1,4 ммоль/л. Для учета данных о больных обеих групп, которые стойко прекратили прием исследуемого препарата и у которых не брали образцы крови, в анализ включали результаты измерения концентрации ХС ЛПНП при рандомизации (такой метод подстановки данных использовался членами Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии — Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration — CTT) [3, 4]. Различия между группами по концентрации ХС ЛПНП через 1 год после рандомизации при включении в анализ подставленных данных достигали 0,33 ммоль/л

Кроме того, через 1 год после рандомизации в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо отмечались статистически значимо более низкие концентрации общего ХС; триглицеридов; ХС липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности; аполипопротеина В и высокочувствительного реактивного белка (вч-СРБ). Через 1 мес после рандомизации в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо у большей доли больных было достигнуто одновременное снижение концентрации ХС ЛПНП до уровня менее 1,8 ммоль/л и вч-СРБ до уровня менее 2 мг/л (доля таких больных составляла 50,6 и 30,5% соответственно).

Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, которую рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера, в течение 7 лет наблюдения в группе эзетимиба и группе плацебо достигала 32,7 и 34,7% соответственно (САР=2%; отношение риска 0,936 при 95% ДИ от 0,89 до 0,99; p=0,016). Преимущества добавления эзетимиба к симвастатину отмечались после первого года наблюдения. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в каждый из дополнительных показателей, была статистически значимо ниже в группе симвастатина по сравнению с группой плацебо.

Смертность от осложнений ССЗ и общая смертность были сходными в обеих группах. Риск развития любого ИМ был статистически значимо ниже в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо (САР=1,7%; отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,80 до 0,95; p=0,002). Кроме того, в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо был статистически значимо ниже риск развития ишемического инсульта (САР=0,7%; отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,67 до 0,94; p=0,008). В группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически незначимое увеличение риска развития геморрагического инсульта (САР=0,2%; отношение риска 1,38 при 95% ДИ от 0,93 до 2,04; p=0,11). Следует, однако, отметить, что число геморрагических инсультов в целом было небольшим.

Комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта статистически значимо снижался в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо на 1,8% (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,84 до 0,96; p=0,003). Частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний по классификации СТТ [3, 4] (комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, частоты развития ИМ, инсульта и выполнения реваскуляризации миокарда через 30 дней после рандомизации или более) также статистически значимо снижался в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо (САР 2,2% при 95% ДИ от 0,88 до 0,98; p=0,007).

Преимущество применения эзетимиба в сочетании с симвастатином оставалось устойчивым почти во всех заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками. Преимущество было особенно выраженным в подгруппах больных с сахарным диабетом и больных в возрасте 75 лет и старше.

Не выявлено статистически значимых различий между группами по числу больных в процентах, у которых отмечалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы в крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и частоты развития нежелательных явлений, связанных с поражением желчного пузыря, а также выполнения холецистэктомии, симптомов поражения мышц или рака (впервые диагностированного, а также рецидива или утяжеления). Стойкое прекращение приема исследуемых препаратов в группе эзетимиба и группе плацебо отмечалось у 10,6 и 10,1% больных.

Добавление эзетимиба к терапии статином приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови и снижению риска развития осложнений ССЗ. Более того, отмечены дополнительные преимущества снижения ХС ЛПНП до уровня, который был меньше ранее принятых целевых концентраций.

Результаты исследования IMPROVE-IT свидетельствуют том, что добавление к терапии статином эзетимиба (гиполипидемического препарата, не относящегося к классу статинов, который приводит к снижению абсорбции ХС в желудочно-кишечном тракте), приводит к снижению концентрации в крови ХС ЛПНП примерно на 24%. Сочетанный прием симвастатина и эзетимиба по сравнению с монотерапией приводил также к снижению риска развития осложнений ССЗ со снижением на 2% частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития тяжелых осложнений ИБС или несмертельного инсульта (отношение риска 0,936 при 95% ДИ от 0,89 до 0,99; p=0,016). В ходе выполнения исследования IMPROVE-IT не предполагалось и не отмечалось статистически значимых различий между группами по смертности от осложнений ССЗ и общей смертности, что совпадало с результатами исследований по сравнительной оценке эффектов интенсивного и стандартного режима применения статинов [5—9]. Следует, однако, отметить статистически значимое снижение частоты развития ИМ и ишемического инсульта в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо.

Выраженность положительного эффекта сочетанного применения симвастатина и эзетимиба совпадает с таковой в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности статинов со сходным снижением частоты развития осложнений ССЗ при определенном снижении концентрации ХС ЛПНП [1, 2, 26—37]. Используя подход СТТ и оцениваемые ими клинические исходы [3, 4], авторы настоящего исследования установили, что при различиях между группами (по данным анализа с подстановкой пропущенных данных) по концентрации ХС ЛПНП на 0,33 ммоль/л частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижалась на 7,2%, а это соответствует эффектам, достигаемым за счет применения статинов. Отношение риска для клинических преимуществ при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л с помощью эзетимиба в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT достигало 0,80; по данным авторов мета-анализа СТТ, при использовании статинов такое отношение риска составляло 0,78 [3, 4]. Такие результаты исследования IMPROVE-IT не могут служить доказательством того, что достигнутый эффект обусловлен только снижением концентрации ХС ЛПНП, так как определенную роль могли играть изменения уровня в крови и других липопротеинов, а также вч-СРБ. Следует, однако, отметить, что совпадение с результатами мета-анализа СТТ, в ходе выполнения которого анализировали эффекты гиполипидемических препаратов, относящихся к разным классам, может служить дальнейшим подтверждением связи между снижением концентрации липидов в крови и улучшением прогноза. Данные о том, то применение гиполипидемического препарата, не относящегося к классу статинов, также может снижать риск развития осложнений ССЗ, косвенно подтверждают гипотезу, согласно которой снижение концентрации ХС ЛПНП приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ. Однако, по мнению авторов исследования, особенно важно, что полученные данные свидетельствуют о том, что эффективным может быть снижение концентрации ХС ЛПНП не только за счет использования статинов. Следует отметить, что такие результаты особенно важны в связи с тем, что в ходе нескольких ранее выполненных исследований не удалось выявить статистически значимые преимущества добавления к статинам гиполипидемических препаратов, относящихся к другим классам [11—14].

В соответствии с клиническими рекомендациями, действовавшими в период включения больных в исследование, лечение гипрехолестеринемии основывалось на достижении целевых уровней ХС ЛПНП в крови [20, 21], которые выбирались в зависимости от оценки риска развития осложнения ССЗ у каждого больного. В течение последних 2 десятилетий в ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения статинов были отмечены клинические преимущества достижения более низкой концентрации ХС ЛПНП [1—9]. На основании результатов таких исследований для больных с ОКС в качестве целевого стали рекомендовать уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л [20, 21]. Однако оставалось неизвестным, приведет ли к дополнительным клиническим преимуществам дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП до менее 1,8 моль/л. Результаты исследования позволяют предположить наличие такого дополнительного преимущества, которое было сходным как у больных с более низким, так и более высоким уровнем ХС ЛПНП при включении в исследование.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами ни по одному из заранее определенных показателей безопасности или по частоте стойкого прекращения исследуемого препарата из-за развития нежелательных явлений, несмотря на более высокую частоту применения симвастатина по 80 мг в группе плацебо по сравнению с группой эзетимиба. Частота развития геморрагического инсульта была выше, хотя и статистически незначимо, в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо; такие данные совпадают с результатами сравнения эффектов статинов с плацебо [3, 4]. Несмотря на ранее обсуждаемые проблемы безопасности, связанные с применением эзетимиба [38, 39], в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT не отмечено статистически значимых различий по частоте развития рака или смертности от рака в течение 7 лет наблюдения, а также отсутствовали статистически значимые различия по частоте развития рабдомиолиза или миопатии.

Авторы отмечают несколько ограничений данного исследования. Во-первых, в исследование включили больных с ОКС, так что полученные результаты в большей отражают эффекты добавления эзетимиба статину именно у таких больных. Следует, однако, отметить, что период лечения продолжался в течение 6 лет, а различия между группами начинали проявляться после первого года наблюдения, т.е. в период, когда у большинства больных было хроническое течение заболевания. Во-вторых, симвастатин применяли по 40 и 80 мг в качестве базовой терапии (такая терапия характеризуется как умеренный или интенсивный режим применения статинов соответственно) с использованием верхней границы концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л (в среднем) в соответствии с рекомендациями, действовавшими в период включения больных в исследование [20, 21]. Несмотря на то что исследовался именно такой режим терапии, современные данные указывают на такую же связь между снижением концентрации ХС ЛПНП и клиническими преимуществами при использовании разных статинов и в различных дозах [4]. Возможно, как предполагалось [40], более выраженные преимущества применения эзетимиба могли быть достигнуты в том случае, если бы исходный уровень ХС ЛПНП был выше. Наконец, 42% больных, досрочно прекратили прием исследуемого препарата по любой причине, при одинаковой частоте такого показателя в обеих группах. Такая общая частота, которая соответствует частоте примерно 7% в год, сходна или меньше, чем в некоторых ранее выполненных исследованиях [6—7], но следует отметить, что исследование IMPROVE-IT продолжалось особенно долго. Тем не менее даже при такой частоте стойкого прекращения исследуемого препарата отмечалось статистически значимое преимущество терапии; если бы степень соблюдения предписанного режима терапии была выше, можно было бы предполагать еще более выраженную клиническую эффективность.

Таким образом, результаты исследования IMPROVE-IT свидетельствуют о том, что добавление эзетимиба к терапии статином у больных с ОКС, которые находятся в стабильном состоянии и имеют рекомендуемую концентрацию ХС ЛПНП, приводит к дополнительному снижению риска развития осложнений ССЗ. Выраженность снижения риска развития таких исходов в целом совпадает с таковой при применении статинов, причем даже в диапазоне низких концентраций ХС ЛПНП, которые отмечались в исследовании, в отсутствие увеличения частоты развития побочных или токсических эффектов терапии.