БА1В1-ПО — белок 1В1 — переносчик органических анионов
БПЭХ — белок — переносчик эфиров холестерина
ВГН — верхняя граница нормы
ГАТ — глицинамидинотрансфераза
КК — креатинкиназа
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ПОН — полимофризм одного нуклеотида
ПЭ — побочные эффекты
СД — сахарный диабет
СЖК — секвестранты желчных кислот
СПМ-СПС — симптомы поражения мышц, связанные с приемом статинов
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ФЛВ — фармакокинетические лекарственные взаимодействия
ХС — холестерин
PCSK9 — пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9-го типа
Предпосылки к опубликованию согласованного мнения
Применение статинов считается одним из главных подходов к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и обычно безопасно и хорошо переносится [1]. В ходе выполнения РКИ частота развития побочных эффектов (ПЭ), включая жалобы на боли в мышцах, была сходной в группах приема статина и группах плацебо [2—4]; причем результаты сравнения с частотой развития ПЭ при использовании других средств, часто применяемых для профилактики осложнений ССЗ, в частности ингибиторов ангитензинпревращающего фермента [5] или β-блокаторов [6], свидетельствовали в пользу статинов. Однако применение статинов вызывает редкий ПЭ, который обозначают термином «миозит», определяя его как развитие симптомов поражения мышц в сочетании с существенным повышением концентрации креатинкиназы (КК) в крови.
КК представляет собой фермент, который выделяется из поврежденных миоцитов, и повышение его концентрации в крови более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) отмечается с частотой от 1 на 1000 до 1 на 10 000 человек в год [7] в зависимости от применяемого статина, его дозы и наличия или отсутствия других факторов риска. В течение последнего десятилетия несколько обсервационных исследований были посвящены оценке ряда других ПЭ статинов, включая жалобы, связанные с поражением мышц и опорно-двигательного аппарата, дискомфорт в органах желудочно-кишечного тракта, повышенную утомляемость, повышение концентрации печеночных ферментов, развитие периферической нейропатии, бессонницы и симптомов нейрокогнитивных расстройств. Кроме того, в ходе выполнения РКИ было отмечено небольшое увеличение риска развития сахарного диабета (СД) [8—10].
В отличие от РКИ, данные о больных, включенных в регистры, а также клинический опыт свидетельствуют о том, что 7—29% больных предъявляют жалобы на развитие симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов (СПМ-СПС) [11—15]. Такие симптомы обычно сопровождаются нормальной или слегка повышенной концентрацией КК в крови. СПМ-СПС, вероятно, во многом обусловливают высокую частоту прекращения приема статинов, которая может достигать 75% в течение 2 лет после начала терапии [16]. Действительно, у 65% больных, которые ранее принимали статины, основной причиной несоблюдения предписанного режима приема статина или прекращения его приема было развитие ПЭ, в основном СПМ-СПС [13]. Такое несоблюдение предписанного режима приема статина или прекращение его приема может оказывать существенное влияние на эффективность профилактики ССЗ. Это можно было предположить на основании данных о более высокой смертности больных пожилого возраста, у которых статины применялись с целью вторичной профилактики, при высокой степени соблюдения предписанного режима терапии по сравнению с низкой (смертность достигала 24 и 16% соответственно; стандартизованное отношение риска 1,25; p=0,001) [17]. Были также получены сходные данные о снижении риска развития осложнений ССЗ на 15% при высокой степени соблюдения предписанного режима по сравнению с низкой степенью [18].
Имеется очень большая гетерогенность клинических проявлений симптомов поражения мышц, что находит отражение в использовании разных определений таких симптомов в литературе. Боли в мышцах, в том числе ноющего характера, ригидность мышц, болезненность или судороги (которые часто обозначают как «миалгии» [19]), которые связаны с приемом статинов, обычно бывают симметричными, но могут быть локализованными, а также могут сопровождаться мышечной слабостью; любой из таких эффектов развивается преимущественно в отсутствие повышения концентрации К.К. Как указывалось ранее, частота сообщений о развитии симптомов поражения мышц в ходе выполнения рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований всегда ниже, чем по результатам анализа данных об участниках регистров или обсервационных исследований; при этом частота развития миалгии в ходе выполнения РКИ сходна в случае применения статина и плацебо [2—4, 20, 21]. Предполагается, что больные с сопутствующими заболеваниями и повышеным риском развития СПМ-СПС могут быть недостаточно представлены в РКИ. Кроме того, оценка частоты развития симптомов поражения мышц с помощью специальных анкет никогда не была включена в протоколы РКИ. В то же время отсутствие плацебо в ходе выполнения обсервационных исследований делает невозможным установить причинно-следственную связь между приемом статинов и развитием симптомов поражения мышц. По данным, имеющимся у экспертов, исследование STOMP (Effects of Statins on Muscle Performance) остается единственным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, специально разработанным для оценки влияния приема статинов на частоту развития СПМ-СПС и переносимость физических нагрузок [22]. В это исследование были включены 420 участников, ранее не применявших статины; этих больных распределяли в группу приема аторвастатина по 80 мг/сут или плацебо в течение 6 мес. В ходе выполнения исследования в группе аторвастатина и группе плацебо миалгии развились у 9,4 и 4,6% больных соответственно (p=0,054). Это позволяет предположить, что частота жалоб на развитие СПМ-СПС была существенно меньше, чем определяемая по данным обсервационных исследований. В ходе выполнения исследования STOMP не было отмечено статистически значимых различий между группами по показателям мышечной силы или переносимости физических нагрузок между группой применения статина и группой плацебо. В нескольких РКИ проводили опрос участников для выявления симптомов поражения мышц [20]. Причем и результаты других исследований свидетельствовали о сходной частоте жалоб, обусловленных поражением мышц [4, 20, 23, 24]. Однако следует отметить, что даже небольшое увеличение частоты развития миалгии будет обусловливать высокую распространенность такого ПЭ, учитывая большое число людей, принимающих статины.
Что касается тактики лечения, авторы ссылаются на данные H. Zhang и соавт. [14] о том, что 90% лиц, которые сообщили о развитии СПМ-СПС при приеме определенного статина, могли переносить прием другого статина и продолжать терапию в течение более 12 мес. Такие данные позволяют предположить, что симптомы, которые связывали с приемом статина, могли быть обусловлены другими причинами, а также, что нельзя распространять данные о непереносимости определенного статина на другие препараты, относящиеся к этому классу. Сходные результаты были получены W. Mampuya и соавт. [25]. Более того, по данным обсервационного исследования, выполненного в Дании в период с 1995 по 2010 г., увеличение числа назначений статинов само по себе сопровождается увеличением частоты несоблюдения предписанного режима их приема, а также прекращением их применения [26, 27]. На такие тенденции могут влиять несколько факторов. Распространение информации о статинах и их ПЭ, а также более широкое назначение статинов с целью первичной профилактики, т. е. в тех случаях, когда преимущества статинов не столь очевидны для пациентов, также может влиять на увеличение частоты несоблюдения предписанного режима приема статинов или прекращение их применения.
В настоящем документе, представляющем собой согласованное мнение экспертов Европейского общества по изучению атеросклероза, авторы делают обзор научной информации о механизмах развития миопатии, вызванной статинами, а также дают рекомендации врачам по тактике диагностики и лечения больных с СПМ-СПС. Авторы избегают термина «непереносимость статинов», так как он неспецифичен для определения СПМ-СПС. Данный документ может способствовать применению оптимальной терапии, направленной на снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с целью максимального снижения риска развития осложнений ССЗ у больных с СПМ-СПС.
Оценка симптомов поражения мышц и установление диагноза поражения мышц, связанного с приемом статинов
Несмотря на то что группы экспертов, включая экспертов Американской ассоциации кардиологов и Американской коллегии кардиологов [28], а также Национальной ассоциации липидологов [19], представили определение термина СПМ-СПС, которое основано на результатах оценки выраженности симптомов и степени повышения концентрации КК в крови, гораздо меньше внимания уделялось клиническим диагностическим критериям. Действительно, установить определенный диагноз СПМ-СПС трудно, так как симптомы носят субъективный характер и остуствует диагностический тест, который мог бы служить «золотым стандартом». Следует отметить отсутствие обоснованной анкеты для оценки симптомов поражения мышц, несмотря на предложенный подход к количественной оценке выраженности симптомов поражения мышц в баллах, который применялся в ходе выполнения исследования STOMP, а также обсервационного исследования PRIMO [19]. Следовательно, по мнению авторов, установление с определенной долей вероятности диагноза СПМ-СПС должно основываться на характере симптомов поражения мышц, повышении концентрации КК в крови и их временно́й связи с началом или прекращением приема статина, а также возобновления терапии. Причем авторы предупреждают, что предлагаемое клиническое определение может быть неприемлемым для целей регуляторных органов.
В отсутствие стандартизованной классификации СПМ-СПС эксперты предлагают объединить все жалобы, обусловленные поражением мышц (например, боли, слабость или судороги) в понятие «мышечные симптомы», подразделяя их в зависимости от наличия или отсутствия повышения концентрации КК в крови (см. таблицу). Боли и слабость в мышцах характерны для СПМ-СПС и обычно бывают симметричными, локализуются в проксимальных и крупных мышечных группах, включая мышцы бедра и ягодиц, икроножные мышцы и мышцы спины. Дискомфорт и слабость обычно развиваются рано (в течение 4—6 нед после начала приема статина [22]), но могут возникнуть и через много лет после начала терапии. Развитие новых симптомов может отмечаться при увеличении дозы статина или после начала приема препарата, который взаимодействует со статином. Следует отметить, что симптомы поражения мышц чаще развиваются у физически активных лиц [11]. В случае перерыва в приеме статина из-за развития СПМ-СПС при возобновлении приема того же самого статина симптомы поражения мышц обычно развиваются быстрее.
В большинстве случаев СПМ-СПС не сопровождаются существенным повышением концентрации КК в крови [24, 29]. Частота развития СПМ-СПС, при которых концентрация КК повышена более чем в 10 раз по сравнению с ВГН (обычно такое поражение мышц обозначают как миопатию), достигает примерно 1 случая на 10 000 человек в год при применении стандартной дозы статина (например, симвастатина по 40 мг/сут). Риск развития миопатии варьирует при использовании разных статинов и увеличивается не только при увеличении дозы статина, но и при наличии факторов, которые обусловливают повышение концентрации статина в крови (например, генетические факторы, определенная этническая принадлежность, лекарственные взаимодействия, характеристики больного) [30]. Подробно факторы, влияющие на концентрацию статина в крови, представлены в блоке 1.
Рабдомиолиз представляет собой тяжелую форму поражения мышц, которая сопровождается очень высокой концентрацией КК в крови и развитием миоглобинемии и/или миоглобинурии и, соответственно, повышенным риском развития почечной недостаточности. Частота развития рабдомиолиза при использовании статинов составляет 1 случай на 100 000 человек в год [7] (С учетом редкого повышения уровня КК в крови при применении статинов не рекомендуется в качестве стандартной тактики наблюдение за концентрацией КК). Следует отметить, что даже при определении повышенного уровня КК в крови в отсутствие клинических проявлений поражения мышц тактика не определена.
Причинно-следственная связь симптомов поражения мышц с приемом статинов становится более вероятной в тех случаях, когда повышенная концентрация КК снижается после прекращения приема статина или лекарственного средства, с которым статин мог взаимодействовать, или когда симптомы поражения мышц существенно регрессируют в течение нескольких недель после прекращения приема статина и/или опять развиваются в течение 1 мес после возобновления приема препарата. Продолжительность периода до развития СПМ-СПС также зависит от применяемой дозы статина и периода между прекращением приема статина и его возобновлением. Для подтверждения диагноза СПМ-СПС предлагают выполнение индивидуальных клинических исследований с использованием активного препарата и плацебо [31], но в реальной амбулаторной практике, по мнению экспертов, выполнение таких исследований невозможно.
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц, связанными с приемом статинов
Если больной предъявляет жалобы на развитие симптомов поражения мышц, врач должен оценить факторы риска, которые могут предрасполагать к развитию миопатии, связанной с приемом статинов, а также исключить вторичные причины миопатии (особенно гипотиреоз и другие такие распространенные миопатии, как ревматическая полимиалгия или высокая физическая активность) и повторно оценить показания к приему статинов. Врачу следует помнить, что другие часто назначаемые препараты, в частности противовоспалительные (кортикостероиды), нейролептики (рисперидон, галоперидол), иммунодепрессанты и противовирусные средства (ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека), гиполипидемические препараты (гемфиброзил), а также наркотические средства (алкоголь, опиоды и кокаин) также могут вызвать развитие ПЭ, обусловленных поражением мышц. Несколько факторов, включая женский пол, определенную этническую принадлежность, наличие системного заболевания, небольшие размеры тела, предрасполагают к развитию СПМ-СПС (см. блок 1); причем с увеличением числа таких факторов возрастает риск развития СПМ-СПС [9, 30, 32—34].
Кроме того, фармакокинетические лекарственные взаимодействия (ФЛВ), которые усиливают воздействие статинов, увеличивают риск развития миопатии, связанной с приемом статинов (блок 2). Сопутствующий прием статина и препаратов, которые подавляют изоферменты цитохрома P450 (CYP450), а также белка 1В1— переносчика органических анионов (БА1В1-ПО) или P-гликопротеина 1-го типа, сопровождается повышенным риском развития или усиления болей в мышцах. Полифармакотерапия, включая применение как назначенных врачом препаратов, так и принимаемых самостоятельно, а также применение препаратов, отпускаемых без рецепта (например, витамины, минералы и лекарственные травы), могут обусловливать ФЛВ со статинами. Кроме того, возможна роль и фармакогенетических факторов, которые могут влиять на концентрацию статинов в крови и на взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами.
После исключения вторичных причин развития миопатии, а также факторов, предрасполагающих к ней, эксперты предлагают повторно оценивать показания к приему статинов.
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц и повышением концентрации креатинкиназы менее чем в 4 раза по сравнению с верхней границей нормы
У большинства больных, предъявляющих жалобы на развитие симптомов поражения мышц, концентрация КК в крови соответствует норме либо слабо или умеренно повышена (менее чем в 4 раза по сравнению с ВГН) [35]. У лиц с низким риском развития осложнений ССЗ необходимо повторно оценить показания к приему статинов, а преимущества таких терапевтических изменений образа жизни, как отказ от курения, снижение артериального давления и соблюдение средиземноморской диеты необходимо сопоставлять с риском продолжения приема статина. Напротив, при высоком риске развития осложнений ССЗ или наличии СД преимущества продолжения приема статина должны сопоставляться с выраженностью симптомов поражения мышц. Временное прекращение приема статина с последующей одной или более попытками вернуться к терапии (после периода вымывания) нередко может помочь в установлении причинно-следственной связи развития симптомов поражения мышц с применением статинов. В качестве дополнительной тактики можно предложить использование другого статина, прием статина в наименьшей дозе, прерывистый прием статина (т.е. не ежедневный прием), высокоэффективного статина или применение других гиполипидемических средств (см. далее).
Тактика ведения больных с симптомами поражения мышц и повышением концентрации креатинкиназы более чем в 4 раза по сравнению с верхней границей нормы
У лиц с низким риском развития осложнений ССЗ при развитии симптомов поражения мышц, которое сопровождается повышением концентрации КК в крови более чем в 4 раза по сравнению с ВГН, следует прекратить применение статина и оценить обоснованность его назначения. Если применение статина считается важным, можно попробовать применить другой статин в меньшей дозе и наблюдать за концентрацией КК. У больных с высоким риском развития осложнений ССЗ с симптомами поражения мышц и увеличением концентрации КК более чем в 4 раза выше ВГН (но менее чем в 10 раз по сравнению с ВГН) терапия статином может быть продолжена при наблюдении за концентрацией КК, но прием статина должен быть прекращен (хотя бы временно), если концентрация КК более чем в 10 раз превышает ВГН. В таких случаях не следует возобновлять прежний режим приема статина. Если концентрация КК снижается после прекращения приема статина, следует предпринять попытку применения его в менее высокой дозе при наблюдении за концентрацией К.К. Сохранение повышенной концентрации КК может быть обусловлено имеющейся у больного миопатией (например, обусловленной гипотиреозом или метаболическими нарушениями); в таких случаях следует учитывать возможность направления больного к специалисту по нейромышечным заболеваниям.
Если концентрация КК более чем в 10 раз превышает ВГН в отсутствие определенной причины такого повышения (например, физических упражнений), прием статина следует прекратить в связи с высоким риском развития рабдомиолиза. В случае последующего снижения концентрации КК до нормы можно учитывать возможность возобновления приема менее высокой дозы другого статина при тщательном наблюдении за выраженностью симптомов поражения мышц и концентрации К.К. При предполагаемом развитии рабдомиолиза прием статина не должен возобновляться. Развитие рабдомиолиза следует предполагать при выраженных болях в мышцах, общей слабости и признаках миоглобинемии и миоглобинурии. Такие больные, а также больные, у которых имеется очень высокая концентрация КК (например, в 40 раз превышающая ВГН), должны обследоваться для исключения нарушения функции почек (им следует выполнять анализ мочи и измерять концентрацию креатинина в крови). У таких больных при лечении рабдомиолиза рекомендуются внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи в зависимости от его тяжести и наличия поражения почек [36]. Если имеются показания, для снижения уровня ХС ЛПНП могут применяться гиполипидемические средства, не относящиеся к классу статинов.
Современные подходы к лечению больных со связанными с приемом статинов симптомами поражения мышц
Если симптомы поражения мышц исчезают, а концентрация КК нормализуется после прекращения приема статина, можно учитывать возможность возобновления применения того же самого статина в меньшей дозе или перевод больного на прием другого статина. При переносимости такой терапии доза статина может быть увеличена для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови или для той концентрации ХС ЛПНП, которой можно достичь при минимальных жалобах больного на симптомы поражения мышц. Если больной не может переносить такую тактику, можно учитывать возможность приема статина через день или 2 раза в неделю с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Несмотря на методологические ограничения исследований (небольшой объем выборки, ретроспективный характер, отсутствие слепого метода и рандомизации), их результаты позволяют предположить, что прием статина через день или 2 раза в неделю позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 12—38%. Причем следует отметить, что при такой тактике статины могли принимать 70% больных, которые ранее не переносили эти препараты [37]. В целом считается обоснованным применение менее высоких доз более мощных статинов, имеющих больший период полувыведения (аторвастатин, розувастатин или питавастатин).
Если концентрация ХС ЛПНП остается выше целевой, несмотря на применение максимально переносимой дозы статина, у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ следует учитывать возможность добавления снижающего концентрацию ХС ЛПНП препарата, который не относится к классу статинов, для более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП в крови [38, 39]. Известно, что прием эзетимиба приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20%, характеризуется простым режимом дозирования и сопровождается небольшим числом ПЭ [40]. Кроме того, имеются данные о том, что добавление эзетимиба к статину приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ [41]. У больных с СПМ-СПС сочетанное применение эзетимиба и флувастатина XL приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП в крови на 46%, а переносимость такой сочетанной терапии не отличалась от изолированного приема эзетимиба [42]. Использование секвестрантов желчных кислот (СЖК) позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 15—25% в зависимсоти от типа препарата и его дозы, а у больных с СД также может снизить концентрацию глюкозы в крови [43, 44]. Режим применения колесевелама проще по сравнению с другими препаратами и он лучше переносится. Сочетанное применение СЖК и эзетимиба позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП примерно на 30—35%.
Прием фенофибрата может привести к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20% у больных с его высоким исходным уровнем в отсутствие сопутствующей гипертриглицеридемии [45]. Режим дозирования фибратов прост, а их применение характеризуется высокой безопасностью, которая была подтверждена в ходе выполнения исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes and Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), несмотря на отсутствие дополнительного снижения риска развития осложнений ССЗ, а также наличие данных об обратимом повышении концентрации креатинина в крови на фоне терапии [46, 47]. В отличие от применения гемфиброзила, при добавлении фенофибрата к статину не отмечалось увеличения риска развития рабдомиолиза [48]. Применение никотиновой кислоты также приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП на 15—20% [49], но результаты относительно недавно выполненных крупных РКИ свидетельствуют об увеличении риска развития ПЭ при приеме никотиновой кислоты в дополнение к базовой терапии статином в отсутствие статистически значимого положительного влияния на риск развития осложнений ССЗ. В связи с этим применение производных никотиновой кислоты стало неприемлемым в Европе [50, 51].
Таким образом, врачи и работники здравоохранения должны учитывать возможность применения эзетимиба в качестве препарата первого ряда, а затем уже рассматривать возможность применения СЖК или фибратов в сочетании с эзетимибом при необходимости достижения рекомендуемого снижения концентрации ХС ЛПНП.
Использование компонентов пищи, оказывающих положительное влияние на здоровье
В дополнение к диетотерапии, включающей низкое содержание насыщенных жиров в отсутствие употребления транс-насыщенных жиров, употребление неперевариваемых пищевых волокон, способных растворяться в воде (в основном подорожника по 10 г/сут), а также продуктов с добавлением растительных стеролов и станолов (по 2 г/сут) также позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП примерно на 7 и 10% соответственно [52, 53].
Употребление компонентов диеты Portfolio, включающей растительные стеролы, соевый белок, неперевариваемые пищевые волокна, способные растворяться в воде и орехи, позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 20—25% [54]. По мнению экспертов, такой подход к снижению концентрации ХС ЛПНП у больных с СПМ-СПС приемлем как при изолированном использовании, так и в сочетании с приемом статинов или гиполипидемических препаратов, относящихся к другим классам.
Использование дополнительных средств
Имеется ряд дополнительных терапевтических средств, включая пищевые добавки, содержащие убихинон (коэнзим Q
Красный дрожжевой рис (Monascus purpureus) представляет собой ферментированный продукт, употребление которого в ходе выполнения непродолжительного РКИ [61] позволяло снизить концентрацию ХС ЛПНП на 20—30%. Такой эффект очасти обусловлен наличием монаколина К — вещества, сходного с ловастатином, подавляющего синтез ХС в печени, а также растительных стеролов, которые снижают абсорбцию Х.С. Несмотря на то что недавно полученные данные позволяют предположить эффективность и хорошую переносимость такого подхода к снижению концентрации ХС ЛПНП [62], остается ряд нерешенных проблем, включая отсутствие надежных доказательств эффективности и переносимости красного риса при его длительном употреблении, а также отсутствие стандартизации его использования. Это обусловливает вариабельность биодоступности разных препаратов, содержащих красный рис, а также возможность токсических эффектов, обусловленных содержанием примесей. Более того, употребление красного риса также может вызывать развитие СПМ-СПС вследствие содержания вещества, сходного со статинами. По мнению экспертов, для того чтобы рекомендовать употребление красного риса с целью снижения риска развития осложнений ССЗ, необходимо досконально проверить эффекты его применения в ходе тщательно разработанных длительных РКИ.
Применение новых гиполипидемических средств у больных с обусловленными приемом статинов симптомами поражения мышц
К новым перспективным гиполипидемическим препаратам относятся ингибиторы фермента пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) и ингибиторы белка — переносчика эфиров холестерина (БПЭХ). Такие препараты предлагают в качестве альтернативы применению статинов у больных со стойкими СПМ-СПС.
Ингибиторы фермента пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9)
PCSK9 представляет собой циркулирующий в крови белок, который связывается с рецепторами ЛПНП и обусловливает их деградацию [63]. Впервые этот белок был обнаружен в 2003 г., и была установлена его связь с гиперхолестеринемией, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. Подавление PCSK9 стало одним из терапевтических подходов к снижению концентрации ХС ЛПНП у человека [64, 65]. Клиническая разработка моноклональных антител человека развивается очень быстро, в наибольшей степени — таких препаратов, как эволокумаб, алирокумаб и бокоцизумаб. Результаты всех исследований по оценке эффектов таких препаратов свидетельствуют о выраженном снижении концентрации ХС ЛПНП на 50—60% за счет их использования у больных с разными характеристиками [64, 65], включая больных, которые не переносят статины [66—68]. Причем применение ингибиторов PCSK9 сопровождалось низкой частотой развития симптомов поражения мышц; это подтверждается предположение о том, что применение статинов, а не снижение концентрации ХС ЛПНП обусловливает развитие миопатии. В ходе выполнения клинических исследований, включавших в целом более 6000 больных, у которых терапия применялась в течение 3—12 мес, переносимость подкожно вводимых ингибиторов PCSK9 была очень хорошей при очень небольшой частоте реакций в месте инъекции и в отсутствие статистически значимых изменений биохимических показателей функции печени или повышения концентрации КК [69, 70]. В настоящее время продолжаются 4 крупных РКИ по оценке влияния применения препаратов такого класса на риск развития осложнений ССЗ, а первые результаты таких исследований предполагается получить в 2017 г. [71—74].
Ингибиторы белка — переносчика эфиров холестерина
БПЭХ участвуют в процессе обмена триглицеридов и эфиров ХС между липопротеинами. Ингибиторы БПЭХ могут существенно повышать уровень ХС липопротеинов высокой плотности в крови. В наибольшей степени разработаны 2 препарата, относящиеся к такому классу: анацетрапиб и эвацетрапиб, которые в равной степени снижают концентрацию ХС ЛПНП на 25—40% [75, 76]. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП включает увеличение фракционной скорости удаления аполипопротеина В ЛПНП из крови, хотя молекулярная основа для такого эффекта до сих пор неясна. Следует отметить, что применение ингибиторов БПЭХ не оказывало ПЭ, обусловленных токсическим влиянием на мышцы. В настоящее время продолжаются 2 крупных клинических исследования по оценке влияния применения анацетрапиба и эвацетрапиба на риск развития осложнений ССЗ у больных с высоким риском развития таких осложнений [77, 78].
Возможные механизмы развития миопатии, вызванной приемом статинов
Механизмы развития СПМ-СПС и миопатии, обусловленной приемом статинов, остаются недостаточно понятными, несмотря на несколько предполагаемых механизмов [79]. Наибольший интерес привлекают два возможных механизма: изменения утилизации энергии клетками и нарушение функции митохондрий [80—95]. На фоне применения статинов отмечали патологическое изменение функции митохондрий, которое сопровождалось уменьшением содержания в клетках коэнзима Q
На основании таких наблюдений можно предполагать, что прием статинов приводит к снижению функции митохондрий, уменьшает образование энергии и нарушает деградацию мышечных белков, т. е. к изменениям, каждое из которых может влиять на развитие симптомов поражения мышц [99]. Следует, однако, отметить, что подтверждение такой гипотезы затруднено в связи с трудностью вызвать развитие миопатии в ходе выполнения доклинических исследований [100—103]. Только недавно удалось отметить развитие миопатии/миозита у мышей с генетически обусловленным дефицитом липина-1, фосфатазы фосфатидной кислоты, которая была связана с нарушением аутофагии и наличием патологически измененных митохрондрий [104]. С помощью такой модели выраженность миопатии/миозита могла усиливаться за счет сопутствующего применения статина; было установлено, что как дефицит липина-1, так и применение статинов могли задерживать образование аутолизосом.
Предполагается, что наличие стойкой миопатии отражает развитие структурных повреждений мышц [81]. Результаты анализа биоптатов мышц у небольшого числа больных с СПМ-СПС и нормальной концентрацией КК позволяют предположить, что в развитии поражения мышц играют роль патологические изменения функции митохондрий [80, 81]. В то же время в ходе выполнения других исследований, включавших больных с СПМ-СПС и повышенной концентрацией КК, не удалось установить патологические структурные изменения в миоцитах [82]. Предполагается также, что в редких случаях прием статинов может провоцировать развитие идиопатического воспалительного миозита или некротизирующей миопатии, обусловленноой иммунными механизмами. Так, прием статинов увеличивает риск развития антител к 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазе, который зависит от длительности применения статина и его дозы, а также увеличиается у мужчин, больных СД и лиц с генетической предрасположенностью [35, 105]. В целом, несмотря на определенные результаты доклинических исследований, в настоящее время патофизиологические звенья развития СПМ-СПС остаются неустановленными.
Генетическая предрасположенность к развитию связанных с приемом статинов симптомов поражения мышц
Несмотря на то что генетическое тестирование у больных с миопатией, связанной с приемом статинов, выполняется нечасто, при наличии вариантных генов, кодирующих транспортеры как в печени, так и скелетных мышцах, имеется несколько явных генетических маркеров, которые обусловливают повышение концентрации статина в крови, что связано с развитием токсического влияния на мышцы [106—109]. Наиболее сильные связи были отмечены с полимофризмом одного нуклеотида (ПОН) SLCO1B1, который кодирует БА1В1-ПО [110]. В ходе выполнения исследования полногеномного поиска ассоциаций вариантов SLCO1B1 SEARCH был установлен дефектный ПОН rs4149056 при сильной равновесной связи с ПОН c.521T_C, которая у гомозиготов была связан?