АГ — артериальная гипертония

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

МТ — масса тела

ОТ — окружность талии

рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой фильтрации

САД — систолическое артериальное давление

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Распространенность ожирения в США достигает уровня эпидемии; причем примерно у 70% взрослых лиц в этой стране наблюдается избыточная масса тела (МТ) или ожирение [1]. Имеется связь между ожирением и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая атеросклероз и артериальную гипертонию (АГ) [2]. Несмотря на наличие независимой связи между ожирением и риском развития сердечной недостаточности (СН) [3, 4], известно также, что при ожирении выживаемость больных с установленным диагнозом СН может быть выше [5—9], и это часто обозначают как «парадокс, связанный с ожирением» [10].

Одно из возможных объяснений такого парадокса состоит в том, что больные с СН, у которых увеличивается или не изменяется МТ, могут составлять подгруппу со сниженным катаболизмом, который может быть обусловлен отличиями по выраженности активации нервных и гормональных систем, а также воспаления и по особенностям метаболизма. Таким образом, эти больные могут отличаться от тех, у кого снижается М.Т. Данные о том, что сохранение или увеличение МТ обусловливает защитное действие у больных с другими хроническими заболеваниями, включая те, при которых выражен катаболизм, в частности при синдроме приобретенного иммунодефицита, болезнях почек и раке, подтверждают такую гипотезу [11]. Следовательно, спонтанное снижение МТ (развитие кахексии при крайней выраженности снижения МТ) после развития СН может указывать на тяжесть СН, и поэтому сопровождаться более высокой смертностью [12].

Однако оставалось неясным, следует ли считать снижение МТ после развития СН единственным механизмом «парадокса, связанного с ожирением», или имеются другие механизмы его развития, например наличие ожирения до развития СН, которое обеспечивает больший метаболический резерв до начала клинических проявлений СН, что и обусловливает более высокую выживаемость после развития СН.

Оценить связь между наличием ожирения до развития клинических проявлений СН и смертностью больных после развития СН.

Популяционное когортное исследование, включавшее данные об участниках продолжающегося в США обсервационного исследования ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), у которых развилась СН; продолжительность наблюдения 10 лет.

Продолжающееся популяционное когортное исследование ARIC; включает 15 792 человек, в основном мужчины и женщины европеоидной и негроидной расы в возрасте от 45 до 64 лет при включении в исследование (в период между 1987 и 1989 гг.), которые были отобраны в 4 регионах США: округ Форсайт, штат Северная Каролина; пригород Миннеаполиса, штат Миннесота; округ Вашингтон, штат Мэриленд; г. Джексон, штат Миссисипи. Стандартизованное физическое исследование и анкетирование с помощью персонала выполнялось исходно (визит № 1) и затем примерно 1 раз в 3 года (визит № 4 в период между 1996 и 1998 гг.). Продолжается наблюдение за участниками исследования с помощью ежегодного опроса по телефону и в период госпитализаций; кроме того, получают информацию о том, жив ли участник. Из анализа исключали данные об участниках, у которых отсутствовали антропометрические данные (n=33), о больных с явной СН при первом обследовании (n=751) и об участниках с пропущенными данными о наличии или отсутствии СН при первом обследовании (n=289). В исследование не включали лиц, которые не были отнесены к европеоидной или негроидной расе (n=48), а также лица негроидной расы, которые жили не в г. Джексон и не округе Форсайт (n=120), учитывая их небольшое число.

Для диагностики СН использовали следующие подходы: 1) ежегодный опрос участников, в ходе которого оценивали число госпитализаций в период между обследованиями (отклик составил от 93 до 96%); 2) обзор выписок из местных стационаров; 3) изучение свидетельств о смерти, выданных органами здравоохранения, а также Национального индекса случаев смерти. Развитие С.Н. определяли как первый случай любой госпитализации, если при выписке использовался диагностический код СН, начинающийся с цифр «428» (т.е. от 428.0 до 428.9) в соответствии с клиническим вариантом Международной классификации болезней 9-го пересмотра (ICD-9), в любой позиции, а также при выдаче свидетельства о смерти, в котором указан код ICD-9, начинающийся с «428», или код ICD-10 «I50» (СН или коды от I50.0 до I50.9) в любой позиции. В ходе выполнения данной части исследования случаи развития СН регистрировались до 31 декабря 2004 г. либо до даты последнего контакта с участником или до даты смерти.

Участники приходили в исследовательский центр утром натощак, все измерения выполняли после переодевания больного в чистую стандартную одежду. МТ измеряли с помощью шкалы, которая ежедневно устанавливалась на ноль и калибровалась ежеквартально. Индекс массы тела (ИМТ) до развития СН определялся как ИМТ, который измеряли при посещении исследовательского центра за 6 мес или более до даты развития СН. ИМТ до развития СН считался нормальным, если он соответствовал диапазону от 18,5 до 25 кг/м², избыточную МТ констатировали при ИМТ в диапазоне от 25 до 30 кг/м², а ожирение — при ИМТ 30 кг/м² и более. Данные о больных с низкой МТ (ИМТ <18,5 кг/м²) не включали в анализ, учитывая небольшое число больных с таким ИМТ, а также возможное влияние сопутствующих заболеваний, которые могли обусловить развитие кахексии.

При каждом посещении исследовательского центра уточняли демографические характеристики и оценивали наличие сопутствующих заболеваний. Возраст больных оценивали в момент развития СН, а сведения о поле, расовой принадлежности и уровне образования брали из данных, полученных при анкетировании больных с участием персонала при включении в исследование ARIC. Сопутствующие заболевания, включая АГ, наличие в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и инсульта учитывали при подтверждении их во время любого посещения исследовательского центра до развития С.Н. Наличие в анамнезе ИМ констатировали на основании сообщения больного о ранее диагностировавшемся врачом ИМ или электрокардиографических признаках, указывающих на ИМ, перенесенный в отсутствие клинических проявлений. ИБС диагностировали при наличии в анамнезе ИМ, а также реваскуляризации миокарда или операции коронарного шунтирования. АГ диагностировали при наличии одного из следующих критериев: 1) уровень систолического артериального давления (САД) 140 мм рт.ст. и более или диастолического артериального давления 90 мм рт.ст. и более по данным измерения с помощью ртутного сфигмоманометра с нуль-установителем; 2) недавний прием антигипертензивных препаратов. СД диагностировали либо на основании сообщения больного о ранее диагностировавшемся врачом СД, а также при недавнем применении гипогликемических средств или повышении уровня глюкозы в крови натощак до 7 ммоль/л и более или не натощак до 11 ммоль/л. Кроме того, во время последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения исследования ARIC, который предшествовал развитию СН, учитывали характер употребления алкоголя, уровень САД, концентрацию в крови креатинина, общего холестерина и тип страхования здоровья. Считалось, что участник исследования курил, если он сообщал о том, что продолжает курить во время последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения исследования ARIC, который предшествовал развитию С.Н. Наличие рака в анамнезе устанавливали в том случае, если участник указывал на рак в анамнезе во время любого посещения исследовательского центра как до посещения, которое предшествовало последнему посещению до установления диагноза СН, так и включая такое посещение. Данные для любых показателей, пропущенные во время последнего посещения исследовательского центра, которое предшествовало установлению диагноза СН, заменяли данными, полученными во время других предшествующих посещений. Функцию почек количественно выражали с помощью рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Данные представляли как среднее ± стандартное отклонение. Пропущенные данные составляли менее 0,8%. Для оценки различий по определенным характеристикам между 3 группами использовали критерий χ² для качественных признаков и дисперсионный анализ для непрерывных данных. Для оценки прогностической значимости ИМТ, измеренного до развития СН, в качестве основного показателя использовали время до смертельного исхода после развития СН. В каждой из 3 групп выполняли анализ выживаемости с помощью метода Каплана—Мейера и сравнивали продолжительность периода до смерти после развития СН с помощью лог-рангового критерия. Поскольку число больных с эпизодом развития клинических проявлений СН было небольшим после 10 лет наблюдения, то после этого периода наблюдения данные включали в анализ как неполные (цензурированные) наблюдения. Модели пропорциональных рисков Кокса использовали для оценки связи между группой определенного ИМТ и выживаемостью. Учитывая отклонение от допущения о пропорциональности, для отражения негомогенности рисков в модель включали такой показатель, зависимый от времени, как произведение основного показателя в группах определенного ИМТ и логарифма времени. В стандартизованную модель в качестве ковариат добавляли возраст, пол, расу, наличие или отсутствие в анамнезе ИМ, АГ, ИБС, СД, инсульта, рака, употребления алкоголя, курения, характеристики медицинского страхования, уровень образования, САД и рСКФ. Учитывая предположение о том, что курение и наличие рака в анамнезе могли быть связаны с определенным ИМТ и смертностью, а также, что статистическая стандартизация может быть недостаточной для учета продолжительности, интенсивности и времени курения, выполняли анализ в подгруппе больных с учетом наличия или отсутствия курения и рака. Кроме того, поскольку результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о возможности разного влияния ожирения и избыточной МТ на смертность больных с СН в связи с наличием или отсутствием СД, был выполнен анализ в подгруппах больных с учетом наличия или отсутствия С.Д. Во всех случаях статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина).

В исследование были включены 1487 больных с СН, которые были разделены на группы нормальной МТ, избыточной МТ и ожирения в зависимости от ИМТ, измеренного не позднее чем за 6 мес до развития СН. В целом среди больных с СН было 54% мужчин, 66% больных относились к европеоидной расе, средний возраст в момент установления диагноза СН составлял 67 лет. До развития СН у большинства больных была либо избыточная МТ, либо ожирение, которые отмечались у 35 и 47% больных соответственно. ИМТ был определен в среднем за 4,3±3,1 года до установления диагноза СН во время последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения исследования ARIC, которое происходило не позднее чем за 6 мес до развития С.Н. Исходные характеристики больных с СН 3 групп в зависимости от ИМТ до развития СН представлены в таблице. По сравнению с больными с нормальным ИМТ больные с СН и ожирением были моложе, чаще принадлежали к негроидной расе, а также у них были меньшая вероятность иметь медицинское страхование и менее высокий уровень образования. У больных с СН и избыточной МТ и ожирением была большая распространенность таких сопутствующих заболеваний, как СД и АГ, а также более высокий уровень САД. Отмечалась связь между курением и менее высоким ИМТ. Не выявлено статистически значимых различий между 3 группами определенного ИМТ по продолжительности периода между последним измерением МТ и развитием СН.

В течение 10 лет наблюдения в целом умерли 43% больных с С.Н. Выживаемость больных с СН и избыточной МТ и ожирением была выше, чем у больных с СН и нормальной М.Т. Со временем кривые выживаемости для больных с ожирением имели тенденцию к схождению с кривыми, отражающими выживаемость в других группах, и через 7,5 года пересекались с кривыми выживаемости группы с избыточной М.Т. Однако кривые выживаемости для больных с избыточной МТ оставались параллельными кривым выживаемости больных с нормальной М.Т. По сравнению с больными с нормальным ИМТ отмечалось статистически значимое увеличение выживаемости больных с избыточной МТ (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,62 до 0,96) и ожирением (отношение риска 0,75 при 95% ДИ от 0,61 до 0,91). Как и предполагалось исходя из анализа кривых Каплана—Мейера, взаимодействие между группой определенного ИМТ и логарифмом времени не достигало уровня статистической значимости для группы с избыточной МТ (p=0,74), но было статистически значимым для группы с ожирением (p=0,02), поэтому данные о взаимодействии были включены в такие модели. Следует отметить, что результаты анализа, выполненного с учетом ковариат, подтвердили независимую прогностическую значимость избыточной МТ и ожирения для повышения выживаемости по сравнению с нормальным ИМТ.

Был также выполнен анализ чувствительности, из которого исключали данные о больных, умерших от первых проявлений С.Н. Результаты такого анализа также подтвердили статистически значимо более высокую выживаемость больных с СН и избыточной МТ (стандартизованное отношение риска 0,72 при 95% ДИ от 0,57 до 0,90; p=0,37 для взаимодействия с логарифмом времени), а также с СН и ожирением (стандартизованное отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,56 до 0,86; p<0,001 для взаимодействия с логарифмом времени) по сравнению с больными с СН и нормальным ИМТ.

Кроме того, выполнялся анализ в подгруппах больных с СН в зависимости от курения, наличия в анамнезе рака, а также наличия или отсутствия С.Д. Результаты такого анализа свидетельствовали о положительных тенденциях при наличии избыточной МТ или ожирения по сравнению с нормальной МТ до развития СН не только у всех больных в целом, но и в подгруппах больных с определенными характеристиками, хотя в ходе выполнения анализа в подгруппах не все различия достигали уровня статистической значимости.

Впервые получены данные о том, что наличие избыточной МТ или ожирения до развития СН сопровождается менее высокой смертностью больных после установления диагноза СН по сравнению с больными с СН, у которых до развития СН был нормальный ИМТ. Таким образом, снижением МТ вследствие выраженной СН нельзя полностью объяснить защитное действие более высокого ИМТ у больных с СН.

Результаты исследования свидетельствовали о том, что у большинства больных с развившейся СН в общей популяции до развития СН имелась избыточная МТ или ожирение. Кроме того, впервые получены данные о том, что у больных, имевших избыточную МТ или ожирение до развития СН, выживаемость после развития СН выше, чем у больных, имевших нормальный ИМТ. Такая связь оставалась независимой от демографических характеристик больных и наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. Более того, такая тенденция сохранялась независимо от курения, наличия в анамнезе рака или СД.

Полученные в ходе выполнения исследования данные о связи между более высоким ИМТ до развития СН и повышением выживаемости больных после развития СН позволяют предположить, что у больных с ожирением имеется более высокий метаболический резерв по сравнению с больными с СН, имеющими нормальную МТ. Именно это и обеспечивает преимущества по выживаемости, когда вследствие СН начинает развиваться кахексия. Результаты нескольких исследований позволяли предположить наличие «парадокса, связанного с ожирением», у больных с хронической СН или остро развившейся декомпенсацией СН, т.е. повышение выживаемости у больных с более высоким ИМТ, который оценивался на фоне развившейся СН [5, 7—9, 13—17]. Следует отметить, что результаты ни одного из ранее выполненных исследований не указывали на наличие «парадокса, связанного с ожирением», на основании оценки ИМТ (или показателях, эквивалентных ИМТ) до развития СН. Более того, в ходе выполнения очень небольшого числа исследований наблюдение продолжалось в течение более 5 лет [18, 19]. Поскольку в ходе ранее выполненных исследований учитывали ИМТ больных с уже установленным диагнозом СН, их результаты не позволяли оценить роль снижения МТ в период между развитием СН и измерением ИМТ либо как маркера более выраженной стадии СН, либо как показателя, который обусловливает преимущества в выживаемости больных, у которых до развития СН имелось ожирение или избыточная МТ. Данное исследование представляет собой дальнейший шаг в изучении «парадокса, связанного с ожирением», так как в ходе его выполнения впервые была установлена независимая статистически значимая связь между более высоким ИМТ до развития СН и преимуществом в выживаемости в ходе длительного (в течение 10 лет) наблюдения.

Предлагается несколько возможных механизмов, объясняющих указанный «парадокс, связанный с ожирением», включая то, что СН представляет собой заболевание, которое сопровождается повышенным катаболизмом, приводящим к кахексии, а ожирение и избыточная МТ могут обусловливать улучшение прогноза за счет более высокого метаболического резерва [12, 20]. Другая гипотеза состоит в том, что ожирение изменяет естественное течение СН за счет нервных и гормональных механизмов. Известно, что более высокая концентрация липопротеинов в крови может нейтрализовать бактериальные липополисахариды и за счет этого уменьшить ответную патологическую реакцию выработки цитокинов, которые отрицательно влияют на течение СН [21—24]. Жировая ткань может вырабатывать большие количества растворимых рецепторов фактора некроза опухоли, которые служат резервуаром для оказывающего отрицательное действие фактора некроза опухоли [25]. Концентрация циркулирующих стволовых клеток также выше у больных с ожирением [26]. Более того, у больных с ожирением снижен уровень адипонектина в крови и уменьшена ответная реакция ренин-ангиотензиновой системы и вегетативного отдела симпатической нервной системы, т.е. имеются оба фактора, которые сопровождаются улучшением выживаемости больных с СН [21, 27]. Другое объяснение этого феномена может состоять в том, что больные с ожирением или избыточной МТ могут раньше обращаться за медицинской помощью и СН у них в таких случаях диагностируется на более ранних стадиях, так как клинические проявления СН у них усугубляются большой МТ, в частности одышка и отеки (т.е. «парадокс, связанный с ожирением», может быть обусловлен систематической ошибкой, связанной с отсрочкой установления диагноза СН). Более того, очевидно, что у больных с ожирением имеется большая распространенность таких сопутствующих заболеваний, как АГ и СД, что подтверждается результатами данного исследования и также может обусловливать повышенный риск развития СН.

Другое возможное объяснение «парадокса, связанного с ожирением», состоит в том, что высокая распространенность АГ, а также просто более высокий уровень артериального давления у лиц с избыточной МТ и ожирением позволяет использовать более высокие дозы лекарственных препаратов, влияющих на течение СН. Следует отметить, что защитное действие ожирения в наибольшей степени проявлялось в первые годы после установления диагноза СН со статистически значимым взаимодействием между группой определенного ИМТ и временем; это позволяет предположить, что в более поздние сроки наблюдения осложнения сопутствующих ожирению заболеваний могли уменьшать такое защитное действие ожирения и обусловливать более выраженное снижение выживаемости. Такие данные могут быть ожидаемыми, если систематическая ошибка, связанная с несвоевременным установлением диагноза СН у больных с нормальным ИМТ, влияет на полученные результаты, т.е. систематическая ошибка, обусловленная более ранним установлением диагноза СН у больных с ожирением в связи с усугублением клинических проявлений СН за счет ожирения. В отличие от данного исследования, в ходе выполнения большинства других исследований по оценке «парадокса, связанного с ожирением», у больных с установленным диагнозом СН продолжительность наблюдения за больными была меньше, обычно менее 5 лет. Причем результаты ранее выполненных исследований не свидетельствовали об уменьшении со временем защитного действия избыточной МТ.

Несмотря на то что наличие в анамнезе рака и курения сопровождались меньшим ИМТ и более высокой смертностью, возможно, за счет влияния вмешивающихся факторов на связь между ИМТ и выживаемостью, результаты анализа в подгруппах позволяют предположить, что полученные данные независимы от курения, а также от наличия или отсутствия рака в анамнезе.

В ходе ранее выполненных исследований, в которых оценивали связи между ожирением и риском развития осложнений ССЗ, использовались разные показатели ожирения, включая ИМТ, окружность талии (ОТ), отношение ОТ к окружности бедер и количество жировой ткани в организме в процентах [22, 28]. В то время как отношение ОТ к окружности бедер и собственно ОТ считаются более надежными прогностическими факторами центрального ожирения, ИМТ отражает общее ожирение [29, 30]. На основании ранее выполненных анализов данных об участниках исследования ARIC [31], которые подтвердили мнение о том, что ожирение и избыточная МТ относятся к независимым факторам риска развития СН, сделан вывод, что сила и характер связи между показателями ожирения или избыточной МТ и развитием СН были сопоставимы при использовании любого из трех показателей ожирения. Кроме того, поскольку в большинстве ранее выполненных исследований, в которых оценивали связь между ожирением и осложнениями ССЗ, в качестве показателя ожирения применяли ИМТ, мы также в данном исследовании использовали ИМТ в качестве показателя ожирения.

В соответствие с современными рекомендациями по лечению больных с СН Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов не считается обоснованным снижение МТ у больных с ожирением и СН, так как отсутствуют данные, подтверждающие эффективность подобного вмешательства у таких больных [32]. Несмотря на то что полученные в ходе выполнения исследования данные позволяют предположить более высокую выживаемость больных с избыточной МТ или ожирением до развития СН по сравнению с больными, у которых до развития СН была нормальная МТ, остается неизвестным, приведет ли к положительным эффектам снижение МТ до определенного уровня у больных с ожирением и СН. Ответ на такой вопрос может быть получен только в ходе выполнения РКИ, в которых будет оцениваться эффективность снижения МТ до определенного уровня у больных с ожирением и СН.

Следует отметить, что по мнению самих авторов, данное исследование не было лишено определенных недостатков. Во-первых, ограничения данного исследования определяются тем, что оно было обсервационным когортным. В таких исследованиях всегда сохраняется возможность действия неучитываемых остаточных вмешивающихся факторов. Кроме того, в ходе выполнения исследования выявление случаев СН основывалось на кодах ICD-9. В связи с этим в исследование были включены только госпитализировавшиеся больные с СН и больные с СН, первое проявление которой закончилось смертельным исходом, так как у авторов не было возможности анализировать данные об амбулаторных больных с СН. В то же время следует отметить, что при подтверждении случаев госпитализации в период выполнения исследования в 2005 г. было установлено, что чувствительность и прогностическая значимость положительного результата для кодов ICD-9, начинающихся с «428» в любой позиции для СН, которая затем классифицировалась с помощью записей в медицинской документации по критериям исследования ARIC, достигала 0,95 и 0,77 соответственно при объединенном анализе случаев остро развившейся декомпенсации СН и хронической СН (для сравнения: при использовании критериев Фрамингемского исследования такие показатели достигали 0,83 и 0,78 соответственно) [33]. Кроме того, учитывая длительный период между измерением ИМТ и развития СН (в среднем 4,2 года), можно предполагать небольшую вероятность включения в исследование больных с СН, у которых снижение МТ было обусловлено СН.

Более того, результаты обсервационных популяционных исследований свидетельствовали о том, что 74% амбулаторных больных с СН госпитализируются в течение 1,7 года [34]. Поскольку специфичность диагноза СН у больных с ожирением может быть ниже, чем у больных с нормальной МТ, нельзя исключить наличие систематической ошибки, связанной с неправильной диагностикой. Кроме того, не представлялось возможным учитывать уровень тренированности больных, что, как известно, меняет связь между ИМТ и прогнозом у больных с СН [35, 36]. Данные о смертельных случаях впервые развившейся СН получали из свидетельств о смерти, что могло обусловливать как переоценку, так и недооценку истинного числа смертельных случаев впервые развившейся СН. В ходе выполнения исследования не учитывали лекарственную терапию, применяемую после развития СН, и не было возможности учитывать возможные различия такой терапии у больных с СН, имеющих ИМТ, соответствующий определенной категории МТ. Кроме того, тип СН (СН с сохраненной или сниженной фракцией выброса левого желудочка) оставался неустановленным.

Как бы там ни было, результаты исследования свидетельствуют о том, что у большинства больных с СН в популяции до развития СН имелась избыточная МТ или ожирение. При развитии СН у больных с избыточной МТ или ожирением их смертность ниже, чем у больных, у которых до развития СН был нормальный ИМТ. Такие результаты позволяют предположить, что в значительной степени «парадокс, связанный с ожирением», обусловлен наличием ожирения до развития СН. Следовательно, маловероятно, что кахексия, обусловленная заболеванием сердца, вследствие выраженной СН может считаться единственным механизмом, объясняющим «парадокс, связанный с ожирением», у больных с установленным диагнозом СН. По мнению авторов исследования, необходимо подтверждение полученных в этом исследовании результатов и в ходе выполнения других исследований, в которые должны быть включены больные и с другими характеристиками.