Отдаленные результаты применения антигипертензивной и гипогликемической терапии: результаты длительного наблюдения за участниками рандомизированного клинического исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifie

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4): 30-36

Просмотров : 96

Загрузок : 4

Как цитировать

Отдаленные результаты применения антигипертензивной и гипогликемической терапии: результаты длительного наблюдения за участниками рандомизированного клинического исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifie. Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4):30-36.
. Evidence-based Cardiology. 2014;(4):30-36.

a:2:{s:4:"TEXT";s:69526:"

АГ ― артериальная гипертония

АГТ — антигипертензивная терапия

АД ― артериальное давление

ГТ — гипогликемическая терапия

ИМ ― инфаркт миокарда

ИРАТ ― интенсивный режим антигипертензивной

терапии

ИРГТ ― интенсивный режим гипогликемической

терапии

СГТ ― стандартная гипогликемическая терапия

СД ― сахарный диабет

ССЗ ― сердечно-сосудистые заболевания

HbA1c — гликированный гемоглобин

Предпосылки к проведению исследования

Результаты ранее выполненных исследований, в которых проводилось длительное наблюдение за участниками РКИ, включавших больных с сахарным диабетом (СД), свидетельствовали о длительном сохранении эффекта, обусловленного более интенсивным снижением уровня глюкозы в крови в ходе выполнения основной части исследования. В то же время в отдаленные сроки наблюдения после завершения РКИ не отмечался положительный эффект более интенсивного режима антигипертензивной терапии (ИРАТ) по влиянию на различные клинические исходы, включая смерть и развитие макрососудистых осложнений [1―3]. Так, результаты обсервационного исследования EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), представлявшее собой продолжение РКИ DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), в которое были включены молодые больные с СД 1-го типа в отсутствие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), артериальной гипертонии (АГ) или гиперхолестеринемии, свидетельствовали о том, что достигнутые за счет более выраженного снижения уровня глюкозы в крови преимущества по влиянию на риск развития макрососудистых осложнений, а также стойкие преимущества по частоте развития микрососудистых осложнений сохранялись в отдаленные сроки после завершения РКИ, в ходе которого достигалось различие между группами по концентрации глюкозы в крови [1]. В ходе длительного наблюдения за участниками РКИ UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) после его завершения также отмечали сохраняющиеся в отдаленные сроки наблюдения положительные эффекты более выраженного снижения уровня глюкозы в крови у больных с впервые установленным диагнозом СД 2-го типа [2]. В группе больных, которые ранее были включены в группу интенсивного режима гипогликемической терапии (ИРГТ), по сравнению со стандартной терапией (СГТ) в ходе длительного наблюдения было отмечено сохранение преимуществ по влиянию на риск развития микрососудистых осложнений. При этом первоначально статистически незначимое влияние ИРГТ на риск смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) становилось статистически значимым [2]. Напротив, результаты длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS свидетельствовали об отсутствии сохранения положительных эффектов более выраженного снижения артериального давления (АД), которые отмечались в основной части РКИ [3].

В ходе выполнения РКИ ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) оценивали эффективность снижения АД и более выраженного снижения уровня глюкозы в крови в качестве СГТ у широкого круга больных с СД 2-го типа [4, 5]. Применение комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла и индапамида, по сравнению с плацебо сопровождалось статистически значимым снижением основного комбинированного показателя частоты развития тяжелых макро- или микрососудистых осложнений. Кроме того, отмечалось снижение общей смертности, смертности от осложнений ССЗ и частоты развития нефропатии [4]. Более интенсивное снижение уровня глюкозы в крови сопровождалось снижением риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития тяжелых макро- или микрососудистых осложнений, что в основном достигалось в первую очередь за счет снижения частоты развития новых случаев нефропатии или ее утяжеления [5]. Преимущества по влиянию на частоту развития нефропатии или ее утяжеления включали снижение риска развития терминальной стадии болезни почек, но не снижение риска смерти от осложнения болезни почек [6]. Однако не было установлено отчетливого защитного или отрицательного влияния более выраженного снижения уровня глюкозы в крови на общую смертность или риск развития тяжелых макрососудистых осложнений [5].

Цель исследования

Проверить гипотезу о сохранении преимуществ двух вмешательств, изучавшихся в РКИ ADVANCE в отдаленные сроки после его завершения.

Структура исследования

Проспективное обсервационное исследование, включавшее данные о выживших участниках РКИ исследования ADVANCE; продолжительность наблюдения 10 лет.

Материал и методы исследования

Подробности протокола исследования РКИ ADVANCE были опубликованы ранее [7] (см. Доказательная кардиология 2007;4:5—14). Вкратце напомним, что в исследование РКИ ADVANCE в период с 2001 по 2003 г. в 215 исследовательских центрах, расположенных в 20 странах, были включены 11 140 больных в возрасте 55 лет или старше с СД 2-го типа и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития осложнений ССЗ. Исследование проводилось по факторному протоколу 2×2. Больные рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределялись в группы приема комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг), или соответствующего плацебо, который применялся 1 раз в сутки. Через 3 мес дозу компонентов исследуемого препарата увеличивали в 2 раза: периндоприла до 4 мг и индапамида до 1,25 мг; увеличивали и дозу соответствующего плацебо. В соответствии с факторным протоколом 2×2 также без использования слепого метода больные были рандомизированно распределены в группу ИРГТ, основанной на приеме гликлазида MR, при котором желаемым считался уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5% и менее, а также в группу СГТ, при которой желаемый уровень HbA1c и режимы гипогликемической терапии (ГТ) определялся в соответствии с местными рекомендациями. Определенный уровень АД не был критерием включения в исследование, а также не было принято определенного целевого уровня А.Д. Остальная терапия в ходе выполнения исследования, включая антигипертензивные и гипогликемические препараты, применялась по усмотрению лечащего врача. Последнее посещение исследовательского центра в ходе выполнения части рандомизированного исследования по сравнительной оценке применения антигипертензивной терапии (АГТ) состоялось в июне 2007 г., т. е. в момент, когда медиана продолжительности наблюдения достигала 4,4 года. После этого АГТ применялась в соответствии с обычной практикой [4]. Часть РКИ, в ходе которой сравнивались режимы ГТ, продолжалась еще в течение 6 мес для обеспечения достаточной статистической мощности исследования с учетом достижения меньшего числа различий между группами по концентрации HbA1c по сравнению с предполагаемыми. Последнее посещение исследовательского центра в этой части РКИ состоялось в январе 2008 г., когда медиана продолжительности наблюдения достигала 5 лет [5]. После этого все больные прекращали терапию, которая определялась результатами рандомизации, и в дальнейшем лечение проводилось лечащим врачом в условиях обычной клинической практики.

Исследование ADVANCE-ON представляло собой обсервационное исследование, в которое были включены все выжившие участники исследования ADVANCE. Исследование ADVANCE-ON было предпринято по инициативе исследователей, которые разрабатывали его протокол, выполняли анализ и интерпретировали результаты независимо от финансирующих организаций, включая коммерческую финансирующую организацию (Servier International). Представители Servier International могли комментировать окончательный вариант статьи, но не влияли на принятие решения о направлении статьи на публикацию. Члены комитета по написанию статьи (т.е. все авторы) и член комитета по управлению исследованием, среди которых не было представителей финансирующей компании, несли окончательную ответственность за содержание статьи и решение о направлении ее для публикации.

Через 2 года после последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения РКИ ADVANCE все исследовательские центры были приглашены для участия в обсервационном исследовании. Из 215 центров 172 (80%) дали согласие на участие в этом исследовании. После одобрения протокола исследования членами локальных этических комитетов в каждом центре все выжившие больные были приглашены для участия в исследование ADVANCE-ON. В январе 2010 г., через 1 год после начала исследования, предполагалось первое посещение больными исследовательского центра. Во время первого после завершения РКИ посещения исследовательского центра все больные подписывали информированное согласие и заполняли стандартизованную анкету, в которой отмечали развитие всех изучаемых клинических исходов и все применяемые лекарственные препараты. Случайно были отобраны 2000 больных, из которых была сформирована подгруппа, в которой больных приглашали для первого после завершения РКИ посещения исследовательского центра для сдачи крови с целью определения в крови уровня HbA1c, глюкозы натощак, креатинина, а также для определения соотношения альбумина и креатинина в моче, измерения АД и массы тела. Такая подгруппа была тщательно подобрана по числу больных, которые были включены в исследование в разных регионах и в группы определенной тактики лечения в ходе выполнения РКИ. В ходе выполнения анализа данных о больных, которые были включены в эту подгруппу, предполагалось проверить, сохраняются ли достигнутые в ходе выполнения РКИ различия между группами по изучаемым показателям и в отдаленные сроки после его завершения. Для больных, о которых имелись данные об их смерти после завершающего визита в ходе выполнения РКИ, регистрировали причину и дату смерти. Если больной отказывался от посещения исследовательского центра или не мог прийти, с ним связывались по телефону, посещали его на дому или получали о нем информацию от врача первичного звена здравоохранения, других работников здравоохранения или ближайших родственников. Во время посещения исследовательского центра через год наблюдения больные заполняли анкету, в которой указывали применяемые лекарственные препараты и перенесенные неблагоприятные исходы, которые изучались в ходе выполнения исследования. Кроме того, во время последнего посещения исследовательского центра в период между 1 января 2013 г. и 28 февраля 2014 г. предполагалась оценка уровня в крови HbA1c, глюкозы натощак и концентрации креатинина, соотношения альбумина и креатинина в моче, а также измерения массы тела и АД, независимо от того, выполнялась ли оценка таких показателей во время первого посещения исследовательского центра.

В ходе выполнения данного обсервационного исследования в качестве основных показателей использовали общую смертность и частоту развития тяжелых осложнений ССЗ (комбинированный показатель, применявшийся в ходе выполнения РКИ, который включал частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как несмертельный ИМ, несмертельный инсульт и смерть от любой причины, связанной с ССЗ). В качестве дополнительных показателей использовали смертность от осложнений ССЗ, частоту развития смертельного и несмертельного ИМ, смертельного или несмертельного инсульта, тяжелых микрососудистых осложнений с клиническими проявлениями (комбинированный показатель частоты развития терминальной стадии болезни почек, которую диагностировали по потребности в терапии, замещающей функцию почек; смертности от осложнений заболеваний почек; потребности в фотокоагуляции сетчатки или слепоты любого глаза, которая была связана с СД), а также отдельные компоненты такого комбинированного показателя и частоту развития тяжелой гипогликемии. В ходе выполнения обсервационного исследования не представлялось возможным использовать такой показатель, применявшийся в РКИ, как «частота развития тяжелых микрососудистых осложнений» и «частота новых случаев развития нефропатии или ее утяжеления», так как в ходе выполнения обсервационного исследования концентрацию креатинина в крови и альбумина в моче оценивали только в подгруппе участников. Клинические исходы, развившиеся в ходе выполнения обсервационного исследования, регистрировали только на основании сообщений исследователей, работавших в исследовательских центрах, в соответствии с заранее определенными критериями и подтверждались централизованно.

Все виды статистического анализа выполнились в соответствии с результатами рандомизированного распределения больных в определенную группу в ходе выполнения РКИ. Эффект лечения оценивали с помощью кривых кумулятивной выживаемости и моделей пропорциональных рисков Кокса. Данные о больных, которые не наблюдались до конца исследования, были включены в анализ как незавершенные (цензурированные) наблюдения; при этом использовали данные, полученные в момент развития первого соответствующего неблагоприятного исхода; в день смерти больного; в день последнего посещения исследовательского центра (в случае, если больной был жив) или для больных, о которых не было известно, живы ли они к концу исследования (28 февраля 2014 г.); данные, полученные в последний день, когда было известно, что больной жив. Отношения рисков рассчитывали для всего периода выполнения РКИ и всего периода наблюдения исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Кроме того, выполняли анализ данных о частоте развития неблагоприятных исходов, которые отмечались только в период наблюдения после завершения РКИ. В конце каждого календарного года в ходе выполнения обсервационного исследования рассчитывали несколько отношений риска и 95% Д.И. Каждое отношение риска рассчитывали с помощью моделей пропорционального риска Кокса, в которые включали данные, которые получали до окончания каждого календарного года. В ходе выполнения анализа в заранее определенных подгруппах больных оценивали взаимодействие между более выраженным снижением уровня глюкозы в крови и более выраженным снижением АД, а также гомогенность эффекта лечения с помощью добавления данных о взаимодействии в соответствующие модели Кокса. Был также выполнен анализ чувствительности для всего периода наблюдения, в который были включены только данные, полученные в исследовательских центрах, имевших возможность наблюдать не менее 85% выживших больных.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2. Все критерии были двусторонними, а статистически значимыми считались различия при p<0,05. В соответствии с протоколом исследования не проводился учет дополнительных факторов для множественной проверки; в связи с этим полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Результаты

Из 10 261 участника РКИ, которые были живы к моменту завершения части исследования по оценке эффективности разных режимов АГТ, и из 10 082 больных, которые оставались живы после завершения части исследования по оценке эффективности различных режимов ГТ, 8494 (т.е. 83 и 84% больных соответственно) были включены в обсервационное исследование. Из 7279 больных, которые были живы к концу обсервационного исследования, 5131 (70%) посетили исследовательский центр в течение последнего года наблюдения.

Медиана продолжительности периода между последним посещением исследовательского центра в ходе выполнения части РКИ с оценкой эффективности разных режимов АГТ и разных режимов ГТ составляла 3,5 и 2,9 года. Медиана продолжительности наблюдения в ходе выполнения РКИ, обсервационного исследования и общей продолжительности наблюдения достигала 4,4, 5,9 и 9,9 года соответственно для сравнения режимов АГТ и 5, 5,4 и 9,9 года соответственно для сравнения режимов ГТ.

Исходные характеристики больных (до рандомизации), в целом включенных в исследуемую когорту, и больных, включенных в когорту, изучаемую в ходе обсервационного исследования, выполняемого после завершения РКИ, в целом были сходными за исключением некоторых различий, обусловленных тем, что у больных, наблюдавшихся в обсервационном исследовании, сам факт того, что они выжили в период выполнения РКИ, обусловливал более благоприятные характеристики. Исходные характеристики больных, которые были включены в подгруппу измерения биохимических показателей во время первого и последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения обсервационного исследования, также были сходными с характеристиками всей когорты больных в целом. Кроме того, исходные характеристики больных, которые посетили исследовательский центр в течение последнего года выполнения обсервационного исследования, были сходными с характеристиками больных, которые в течение последнего года не пришли для обследования.

После завершения части РКИ с оценкой разных режимов АГТ частота применения исследуемого препарата (т.е. комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла и индапамида, или плацебо к таким препаратам), а также других антигипертензивных препаратов и других лекарственных средств была сходной у больных, которые первоначально были распределены в группу приема периндоприла—индапамида и группу приема плацебо. Частота использования антигипертензивных препаратов снижалась к первому после завершения РКИ посещению исследовательского центра, но затем увеличивалась к последнему посещению центра в ходе выполнения обсервационного исследования, несмотря на то что примерно у 20% больных не применяли АГТ.

После завершения части РКИ, в которой сравнивались разные режимы ГТ, различия по частоте использования пероральных гипогликемических препаратов и инсулина в группе больных, первоначально распределенных в группу ИРГТ и группу стандартной гипогликемической терапии (СГТ), уменьшались, несмотря на сохранение некоторых различий между группами по этому показателю. Частота применения инсулина увеличивалась в большей степени в группе СГТ по сравнению с группой более интенсивной терапии, в то время как частота применения препаратов сульфонилмочевины, включая гликлазид с модифицированным высвобождением действующего вещества, со временем снижалась в обеих группах.

Среднее различие между группами по уровню АД, отмечавшееся в ходе выполнения исследования ADVANCE (5,6/2,2 мм рт.ст.; p<0,001), переставало быть отчетливым через 6 мес после завершения части РКИ, выполняемой для оценки эффективности более ИРАТ: АД, зарегистрированное к моменту последнего посещения исследовательского центра в ходе части РКИ, в которой сравнивали разные режимы ГТ (т.е. через 6 мес после последнего посещения исследовательского центра в ходе части РКИ, в которой сравнивали разные режимы АГТ), в группе периндоприла—индапамида достигало 137/74 мм рт.ст., а в группе плацебо — 136/74 мм рт.ст. В течение всего периода наблюдения в ходе выполнения обсервационного исследования уровень АД оставался сходным в группах исходно разных режимов АГТ.

Среднее различие между группами по уровню HbA1c (0,67%; p<0,001), отмечаемое в ходе выполнения исследования ADVANCE, переставало быть явным во время первого после завершения РКИ посещения исследовательского центра (в среднем через 2,9 года после завершения РКИ) и составляло лишь 0,08% (при 95% ДИ от –0,07 до 0,22%; p=0,29), а уровни HbA1c оставались сходными в конце обсервационного исследования (в группе ИРГТ и группе СГТ они достигали 7,2 и 7,4% соответственно).

Группы больных, включенных в часть РКИ по сравнению разных режимов АГТ, существенно не различались по распространенности других факторов риска. Группы больных, включенных в часть РКИ по сравнительной оценке разных режимов ГТ, несколько различались по уровню систолического АД на 1,6 мм рт.ст., но выраженность такого различия уменьшалась в ходе выполнения РКИ и переставала быть статистически значимой при первом после завершения РКИ посещении исследовательского центра (различие в этот момент составляло 1,2 мм рт.ст.; р=0,17) и при последнем посещении исследовательского центра в ходе выполнения обсервационного исследования (различие в этот момент составляло 0,9 мм рт.ст.; p=0,14). При последнем посещении исследовательского центра в ходе обсервационного исследования средняя масса тела, концентрация креатинина в крови и отношение альбумина и креатинина в моче были сходными в группе ИРГТ и группе СГТ.

В ходе выполнения РКИ по оценке эффективности разных режимов АГТ умерли 879 больных и у 1000 развилось тяжелое макрососудистое осложнение. В период выполнения обсервационного исследования умерли еще 1386 больных и у 1166 развились тяжелые осложнения макрососудистых заболеваний. У больных, первоначально распределенных в группу периндоприла—индапамида, отмечалось статистически значимое, но несколько меньшее, чем в ходе выполнения РКИ, кумулятивное преимущество по общей смертности, которое сохранялось до конца периода наблюдения в целом (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,84 до 0,99; p=0,03). Такие результаты в целом совпадали с данными, полученными в ходе выполнения РКИ, о снижении общей смертности на 14% в группе периндоприла—индапамида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,86 при 95% ДИ от 0,75 до 0,98; p=0,03). Результаты анализа в подгруппах, включая подгруппу больных, у которых применялся ИРГТ или СГТ, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых кумулятивных эффектов определенных характеристик больных на общую смертность (p>0,20 для взаимодействия по данным анализа во всех подгруппах). Не отмечено кумулятивных преимуществ применения периндоприла—индапамида по влиянию на риск развития тяжелых осложнений макрососудистых заболеваний в отсроченный период, а отношения риска для комбинированного показателя были сходными с таковыми в конце РКИ и в конце общего периода наблюдения в целом, несмотря на то что не было отмечено статистически значимых различий ни в один из периодов наблюдения.

В ходе выполнения части РКИ по сравнительной оценке разных режимов ГТ умер 1031 больной и у 1147 развились тяжелые осложнения макрососудистых заболеваний. В ходе наблюдения за участниками этой части РКИ после ее завершения еще умерли 1234 больных и у 1019 развились тяжелые осложнения макрососудистых заболеваний. Не было отмечено кумулятивных преимуществ ИРГТ по влиянию как на общую смертность, так и риск развития тяжелых осложнений макрососудистых заболеваний. Такие результаты совпали с результатами РКИ. Результаты анализа в подгруппах, включая подгруппу больных, у которых применялся более ИРАТ или плацебо, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых кумулятивных эффектов определенных характеристик больных на общую смертность (p>0,10 для взаимодействия по данным анализа во всех подгруппах).

В ходе выполнения обсервационного исследования у больных, участвовавших в части РКИ по оценке эффективности более ИРАТ, дополнительно от осложнений ССЗ умерли 520 больных, а ИМ и инсульт развился у 393 и 538 больных соответственно. Достигнутое в ходе выполнения РКИ снижение риска смерти от осложнений ССЗ в группе периндоприла—индапамида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,82 при ДИ 95% от 0,68 до 0,98; p=0,03) уменьшалось, но продолжало достигать уровня статистической значимости в конце общего периода наблюдения в целом (отношение риска 0,88 при ДИ 95% от 0,77 до 0,99; p=0,04). Не было отмечено и кумулятивных преимуществ по влиянию на какой-либо дополнительный показатель, включая клинические проявления тяжелых микрососудистых осложнений.

В ходе выполнения обсервационного исследования в когорте больных, которые участвовали в РКИ по сравнительной оценке разных режимов ГТ, дополнительно развилось 349 микрососудистых осложнений с клиническими проявлениями. В такой когорте не было отмечено кумулятивных преимуществ по влиянию на частоту развития микрососудистых осложнений с клиническими проявлениями или тяжелых осложнений заболеваний глаз, связанных с СД. В ходе выполнения обсервационного исследования у больных, которые в РКИ были включены в группу ИРГТ, отмечалось статистически значимое кумулятивное преимущество по влиянию на частоту развития терминальной стадии болезни почек (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,34 до 0,85; p=0,007), несмотря на регистрацию небольшого числа таких исходов. Не было отмечено кумулятивных преимуществ по влиянию на смертность от осложнений болезней почек или на другие дополнительные показатели, включая смертность от осложнений ССЗ, риск развития ИМ или инсульта.

Результаты анализа не выявляли статистически значимого взаимодействия между эффектами снижения уровня глюкозы в крови и снижения уровня АД на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной или дополнительные показатели (p>0,10 для взаимодействия для всех сравнений). Результаты анализа кумулятивных эффектов, в который были включены только данные, полученные в исследовательских центрах с возможностью наблюдения не менее 85% выживших больных, не изменились в когорте больных, у которых оценивали эффекты ИРГТ, а результаты в когорте больных, у которых изучались эффекты АГТ, оказались сходными с результатами основного анализа. Однако снижение частоты развития тяжелых макрососудистых осложнений, отмечаемое в группе периндоприла—индапамида, которое не достигало статистической значимости по данным анализа всей когорты (p=0,06), становилось статистически значимым при ограничении анализа только данными о больных, которые наблюдались в исследовательских центрах с возможностью наблюдения хотя бы 85% выживших больных (p=0,03). Напротив, снижение риска смерти от осложнений ССЗ, которое достигало статистической значимости в когорте в целом (p=0,04), становилось статистически незначимым при включении в анализ только данных о больных, наблюдавшихся в исследовательских центрах с возможностью наблюдения не менее 85% выживших больных (p=0,06).

При включении в анализ только данных, полученных в ходе выполнения обсервационного исследования, не отмечалось снижение риска развития какого-либо неблагоприятного исхода в группе больных, которые в ходе выполнения РКИ были включены в группу периндоприла—индапамида, по сравнению с больными группы плацебо. Результаты анализа данных, полученных только в ходе обсервационного исследования, также свидетельствовала об отсутствии статистически значимого снижения риска развития неблагоприятных исходов у больных, которые в ходе выполнения РКИ были включены в группу ИРГТ по сравнению со СГТ. Несмотря на то что частота развития тяжелой гипогликемии в целом была низкой, в группе ИРГТ по сравнению со СГТ она увеличивалась; причем различие между группами в ходе выполнения исследования по частоте развития такого исхода достигало статистической значимости, но различия не достигали уровня статистической значимости при включении в анализ только данных, полученных в ходе обсервационного исследования.

Выводы

Преимущества, достигнутые в ходе выполнения РКИ за счет применения более ИРАТ, в ходе длительного наблюдения после завершения РКИ уменьшались, но оставались отчетливыми в конце исследования. Не удалось установить преимуществ ИРГТ по сравнению со СГТ по влиянию на смертность и риск развития макрососудистых осложнений.

Комментарий

Результаты длительного наблюдения за участниками РКИ ADVANCE в целом в течение 10 лет, включая период выполнения РКИ и период наблюдения после его завершения, свидетельствовали о несколько меньшем, но сохраняющем статистическую значимость снижении общей смертности и смертности от осложнений ССЗ, которое было обусловлено применением АГТ комбинированным препаратом, содержащим постоянные дозы периндоприла и индапамида, дополнительно в течение 4,5 года (среднее различие по уровню АД между группой периндоприла—индапамида и группой плацебо в период выполнения РКИ достигало 5,6/2,2 мм рт.ст.). Напротив, не было отмечено статистически значимых преимуществ применения ИРГТ в течение 5 лет наблюдения (среднее различие по уровню HbA1c между группой ИРГТ и группой СГТ в ходе выполнения РКИ составляло 0,67%). В ходе выполнения анализа заранее определенных отдельных компонентов комбинированного показателя микрососудистых осложнений отмечалось устойчивое преимущество ИРГТ по влиянию на риск развития терминальной стадии болезни почек, но не было получено данных о дополнительных преимуществах по влиянию на риск развития тяжелых осложнений заболеваний глаз.

Напомним, что результаты длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS свидетельствовали об отсутствии устойчивых преимуществ более выраженного снижения АД, достигнутого в ходе выполнения РКИ, по влиянию на частоту развития макрососудистых осложнений и смертность. Несмотря на то что результаты представленных данных об эффектах более выраженного снижения АД при длительном наблюдении за участниками исследования ADVANCE отличаются от соответствующих результатов исследования UKPDS, они в целом совпадают с данными о снижении смертности, полученными в ходе длительного наблюдения за участниками РКИ антигипертензивных препаратов после их завершения, в которые были включены больные с высоким риском развития осложнений ССЗ [8―12]. Действительно, сравнение числа неблагоприятных исходов, развившихся в ходе выполнения РКИ и в течение периода наблюдения после завершения РКИ, позволяют предположить, что кумулятивное снижение смертности в группе периндоприла—индапамида в основном было обусловлено сохранением тех положительных эффектов, которые были достигнуты в РКИ. Нельзя исключать, что при более длительном наблюдении больных после завершения РКИ выраженность таких положительных эффектов могла уменьшаться, как это отмечалось в ходе длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS. Перенос эффекта, достигнутого в РКИ, на отдаленный период наблюдения и постепенное уменьшение выраженности преимуществ подтверждает обоснованность мнения о важности продолжения АГТ для полной реализации ее действия.

Результаты длительного наблюдения за участниками исследований DCCT—EDIC и UKPDS после завершения РКИ свидетельствовали о сохранении преимуществ более интенсивного снижения уровня глюкозы в крови, достигнутых в ходе выполнения РКИ, по влиянию на частоту развития макрососудистых осложнений и смертность [1, 2]. Результаты анализа данных о длительном наблюдении за участниками исследования ADVANCE не выявили таких преимуществ снижения уровня глюкозы в крови в отдаленные сроки после завершения РКИ. В ходе проведения данного исследования преимущества, достигнутые в ходе выполнения РКИ за счет ИРГТ, в основном были обусловлены снижением частоты развития новых случаев нефропатии или утяжелением имевшейся нефропатии за счет уменьшения частоты прогрессирования альбуминурии или развития тяжелых болезней почек, при которых требовалась терапия, замещающая функцию почек [5, 6]. В ходе выполнения исследования не было возможности получить результаты биохимических анализов (концентрации креатинина в крови и отношения альбумина и креатинина в моче), которые необходимы для оценки такого неблагоприятного исхода, как частота развития или утяжеления нефропатии у всех больных, включенных в обсервационное исследование, так что какие-либо выводы можно было сделать только на основании отдельных показателей, в частности на частоте развития терминальной стадии болезни почек или смерти от осложнений болезни почек. Результаты анализа свидетельствовали о том, что в ходе выполнения РКИ данная тактика обеспечивала преимущества, снижая риск развития терминальной стадии болезни почек, не влияя на смертность от осложнений заболевания почек; это может отражать сохранение эффектов, отмеченных в период РКИ. Возможно, отмечаемые в ходе всего периода наблюдения и обсервационного исследования небольшие различия по уровню АД между группой ИРГТ и группой СГТ могли обусловить до 25% положительного эффекта, который отмечался в РКИ [5]. Учитывая небольшое число больных, у которых развилась терминальная стадия болезни почек (в группе ИРГТ и группе СГТ такой исход развился у 29 и 53 больных соответственно), авторы считают, что преимущества по этому показателю следует интерпретировать с осторожностью и изучить в будущих исследованиях.

Различия между данным и ранее выполненными исследованиями по оценке эффектов снижения уровня глюкозы в крови у больных СД могут, по крайней мере отчасти, быть объяснены различиями ответной реакции на снижение концентрации глюкозы в крови в исследуемых популяциях больных. Во-первых, у более молодых больных с СД 1-го типа (в исследовании DCCT—EDIC) [1] или у больных с впервые диагностированным СД 2-го типа (в исследовании UKPDS) [2] могла быть более высокая вероятность отдаленных преимуществ снижения уровня глюкозы в крови по сравнению с более пожилыми больными с ранее установленным диагнозом СД, которые включались в исследование ADVANCE. Во-вторых, отмечались различия между исследованиями по концентрации глюкозы в крови в период выполнения РКИ, о чем можно судить по различиям по уровню HbA1c: в ходе выполнения исследования ADVANCE различия между группами по уровню HbA1c в среднем достигали 0,67% в течение 5 лет наблюдения, но в период выполнения исследования DCCT такие различия были существенно больше (2% в среднем в течение 6,5 года наблюдения в период выполнения РКИ) и несколько больше в РКИ UKPDS (0,9% при медиане продолжительности наблюдения 10 лет) [1, 2, 5]. У больных, включенных в исследования DCCT и UKPDS, исходный уровень HbA1c (более 8,5% в обоих исследованиях) был также намного выше, чем в исследовании ADVANCE (7,5%) [1, 2, 5]. Более того, в период выполнения обсервационного исследования, включавшего участников РКИ UKPDS [2], средний уровень HbA1c продолжал снижаться в обеих группах, в то время как в ходе выполнения данного исследования уровень HbA1c оставался стабильным в группе СГТ и увеличивался в группе ИРГТ. В-третьих, продолжительность периода наблюдения за участниками исследования ADVANCE в ходе выполнения данного обсервационного исследования (в течение 5 лет) была меньше, чем в обсервационных исследованиях, в которых наблюдали за участниками РКИ EDIC и UKPDS (в течение более 10 лет в обоих исследованиях) и могла быть недостаточной для реализации соответствующих преимуществ. В-четвертых, нельзя исключить, что применение более эффективной базовой терапии для профилактики осложнений ССЗ в исследовании ADVANCE могло маскировать отдаленные эффекты ИРГТ. Наконец, возможно, риск развития осложнений других заболеваний, который у пожилых больных существенно выше, чем у молодых, не позволял полностью реализоваться положительным эффектам ИРГТ в ходе выполнения данного исследования.

Следует отметить, что данное обсервационное исследование имеет ряд недостатков, на которые указывают сами его авторы. Во-первых, следует учитывать, что в исследовании ADVANCE-ON наблюдались не все участники РКИ ADVANCE. Однако нельзя не отметить, что исходные характеристики всех больных, включенных в определенные группы в РКИ ADVANCE, которые участвовали в обсервационном исследовании после завершения РКИ и пришли в исследовательский центр в течение последнего года наблюдения, были сходными с характеристиками всех участников исследован

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail