Предпосылки к проведению исследования
Появляется все больше данных о том, что активация вегетативной нервной системы играет важную роль в развитии аритмий, которые расширяют представление о традиционном мнении о «вагусной» или «адренергической» фибрилляции предсердий (ФП). Вероятно, не изолированная стимуляция симпатического или парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, а в целом последовательная активация обоих отделов в большинстве случаев способствует развитию пароксизмов Ф.П. Дополнительные подтверждения такой гипотезы были получены в исследованиях, результаты которых позволяли предположить о том, что воздействие на автономную систему, в особенности на ее симпатический отдел, может оказывать благоприятный терапевтический эффект у больных с Ф.П. Так, в ходе выполнения таких исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что подавление симпатического тонуса приводит к статистически значимому уменьшению уязвимости предсердий к стимулам, провоцирующим развитие ФП, и рецидиву ФП после выполнения аблации. Ранее авторами было выполнено перекрестное исследование в одной группе больных, результаты которого позволяют предположить о том, что фармакологическое подавление симпатического отдела центральной нервной системы сопровождается снижением частоты эпизодов аритмии у больных с пароксизмальной формой ФП.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что подавление активности центрального отдела симпатической нервной системы с помощью приема препарата центрального действия моксонидина приведет к снижению риска развития рецидива ФП после выполнения изоляции легочных вен по поводу устойчивой к антиаритмической терапии пароксизмальной формы ФП у больных с артериальной гипертонией (АГ).
Структура исследования
Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами; медиана продолжительности наблюдения 410 дней (25-й и 75-й процентили, 346 и 471 дней соответственно).
Больные
В исследование включали больных с АГ, у которых имелась пароксизмальная форма ФП (не менее 2 подтвержденных эпизодов в течение предшествующих 12 мес при их спонтанном прекращении в течение 7 дней или выполнении кардиоверсии в течение менее 48 ч). Хотя бы один зарегистрированный эпизод ФП должен был развиваться на фоне применения антиаритмических препаратов, относящихся к Ic или III классу. Для целей данного исследования АГ диагностировали при наличии в анамнезе леченой АГ или впервые диагностированной АГ (артериальное давление — АД более 140/90 мм рт.ст. по данным более 2 измерений, выполненных в течение 2 дней). Критерии исключения: возраст моложе 25 лет и старше 80 лет, наличие тромбов в левом предсердии (ЛП), диаметр ЛП более 49 мм, гиперчувствительность к моксонидину, синдром слабости синусного узла или синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II или III степени, брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин в покое), рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 40 м/мин на 1,73 м2 поверхности тела, наличие в анамнезе ангионевротического отека, клинические проявления сердечной недостаточности или сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка — ЛЖ (менее 40%), стабильная или нестабильная стенокардия, перемежающаяся хромота или заболевание периферических артерий в анамнезе, паркинсонизм, эпилептические припадки, глаукома, депрессия в анамнезе или прием антидепрессантов, беременность или кормление грудью, неспособность или нежелание соблюдать предписанный режим терапии или подписать информированное согласие.
Вмешательство
После вводного периода, на протяжении которого в течение 1 мес стабилизировали применяемую до начала исследования терапию, и за 1 нед до предполагаемой аблации больных рандомизированно распределяли в группу приема моксонидина (группа моксонидина) или группу плацебо. В группе моксонидина больные начинали прием исследуемого препарата по 0,2 мг 1 раз в сутки; через 3 нед при хорошей переносимости суточную дозу моксонидина увеличивали до 0,4 мг (по 0,2 мг 2 раза в сутки). Применение антиаритмических препаратов I или III класса не допускалось в ходе выполнения исследования, за исключением случаев фармакологической кардиоверсии у больных, которые обращались по поводу рецидива ФП в течение 3-месячного периода после выполнения аблации (так называемый постаблационный период, или «blanking period»), в течение которого эффекты вмешательства не оценивали.
Больные посещали исследовательский центр 1 раз в месяц. При каждом посещении исследовательского центра выполняли полное клиническое и физическое обследование, регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) и выполняли 48-часовое амбулаторное (холтеровское) мониторирование ЭКГ. Кроме того, больным рекомендовали связываться с исследовательским центром и обследоваться в любой момент в случае развития клинических проявлений, которые могут быть обусловлены аритмией. В ходе выполнения аблации у всех больных выполнялась изоляция легочных вен с вмешательством в области антрума. Целью аблации считали достижение блокады входа и выхода во всех легочных венах. После начальной аблации время ожидания достигало 20—30 мин, после чего в случае возобновления проведения между венами и предсердием выполняли повторную аблацию. При наличии в анамнезе подтвержденного устойчивого типичного трепетания предсердий до выполнения аблации выполняли дополнительную аблацию кавотрикуспидального перешейка. У всех больных в период выполнения аблации применялась соответствующая антикоагулянтная терапия; такая терапия продолжалась в течение 3 мес после вмешательства. В последующем решение о продолжении антиагулянтной терапии принималось в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной показатель: продолжительность периода до развития рецидива ФП после завершения 3-месячного постаблационного периода. Рецидив Ф.П. должен был быть подтвержден на ЭКГ, зарегистрированной либо в покое, либо при холтеровском мониторировании (для установления диагноза рецидива ФП по данным холтеровского мониторирования требовалось, чтобы продолжительность эпизода ФП составляла 30 с или более). Эпизоды трепетания предсердий или другие предсердные тахикардии, развивавшиеся по механизму макро-«re-entry», также учитывались как рецидив аритмии (для упрощения такие аритмии также учитывались как рецидив ФП). Дополнительные показатели безопасности: 1) общая смертность; 2) госпитализация по любой причине; 3) изменения оценки по 17-пунктовой шкале для оценки выраженности депрессии HDRS-17 (17-item Hamilton Depression Rating Scale) в период между включением в исследование и посещением исследовательского центра через 3 мес после рандомизации.
Методы статистического анализа
Размер выборки, который достигал 148 больных в каждой группе, рассчитывали для обеспечения 80% статистической мощности исследования при двустороннем уровне альфа 0,05 для выявления снижения риска развития рецидива ФП на 30% и допущении о том, что средняя выживаемость без развития рецидива ФП будет достигать 6 мес и продолжении увеличения частоты его развития в течение 18 мес. Для оценки выживаемости без развития рецидива ФП применяли анализ Каплана—Мейера, а сравнения такой выживаемости между группами выполняли с помощью лог-рангового критерия (анализ основного показателя). Непрерывные данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение и сравнивали их с помощью критерия t, если их распределение статистически значимо не отличалось от нормального (характер распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова). В случае существенного отличия распределения от гауссового непрерывные данные сравнивали с помощью непараметрических тестов (критерии U Манна—Уитни или Крускала—Уоллиса). Качественные показатели представляли в виде процентов и числа больных с соответствующим признаком, а сравнение групп по таким показателям выполняли с помощью точного критерия Фишера. Для проверки независимости связи определенных показателей на исходы создавали регрессионные модели Кокса. Непрерывные данные вводили в такие модели в виде квартилей. Для оценки влияния терапии на изменения оценки по шкале HDRS-17 через 3 мес после аблации применяли ковариационный анализ для учета исходной оценки по шкале. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS 17 (SPSS Inc, Чикаго, штат Иллинойс, США). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия.
Основные результаты
Из 300 больных, включенных в исследование, 4 отказались от выполнения изоляции легочных вен и 5 прекратили участие в исследовании в течение постаблационного периода. Таким образом, в анализ были включены данные о 291 больном. Группы больных существенно не различались по исходным демографическим и клиническим характеристикам. В целом не выявлено статистически значимых различий между группами по уровню АД (по данным измерения в исследовательском центре в ходе выполнения исследования). Не отмечалось также статистически значимых различий между группами и по уровню АД по данным самостоятельного измерения больными дома и по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД.
В ходе выполнения исследования (после завершения 3-месячного постаблационного периода) в целом рецидив ФП отмечался у 93 (32%) больных: в группе моксонидина и группе плацебо у 25,9 и 38,2% больных соответственно (стандартизованное отношение риска 0,56 при 95% ДИ от 0,37 до 0,86; p=0,007).
Вероятность развития рецидива ФП была выше у больных пожилого возраста, а также имевших более высокий индекс массы тела (ИМТ), большее число эпизодов ФП в течение последнего года, а также более высокий уровень АД при включении в исследование. Отмечалась также связь между размером ЛП, ФВ ЛЖ и диастолической функцией ЛЖ, частотой развития рецидива ФП (по данным оценки с помощью показателя E/e′; причем связь между диастолической функцией ЛЖ и риском развития рецидива ФП переставала достигать уровня статистической значимости по данным анализа, выполненного с учетом диаметра ЛП; p=0,449). У больных с рецидивом ФП в ходе выполнения процедуры аблации отмечались более выраженные повреждения тканей (вероятно, это было отражением трудностей в достижении электрической изоляции вен, что должно быть связано с более высокой вероятностью развития рецидива ФП).
Результаты анализа основного показателя указывали на раннее расхождение кривых Каплана—Мейера, отражающих выживаемость без развития рецидива ФП, между группами. Средняя продолжительность периода до развития рецидива ФП (по данным анализа Каплана—Мейера) в группе моксонидина достигала 467 дней (при 95% ДИ от 445 до 489 дней), а в группе плацебо — 409 дней (при 95% ДИ от 381 до 437 дней; p=0,006 для лог-рангового критерия).
Результаты анализа чувствительности, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера при допущении о том, что у всех больных, которые были рандомизированы, но данные о которых не были включены в основной анализ (n=9), развился рецидив ФП, если они были распределены в группу моксонидина (к моменту исключения из исследования), и не развился рецидив ФП, если они были распределены в группу плацебо, также свидетельствовали о сохранении статистически значимых различий между группами по выживаемости без развития рецидива ФП (p=0,017 для лог-рангового критерия).
Устойчивый эффект применения моксонидина сохранялся в подгруппах больных с разными клинически значимыми характеристиками, включая пожилой возраст по сравнению с молодым (p=0,076 для взаимодействия между возрастом и эффектом лечения; причем у более пожилых больных отмечалась тенденция к меньшей эффективности применения моксонидина, но отличие от более молодых больных не достигало уровня статистической значимости), а также мужской пол по сравнению с женским (p=0,569), более высокий ИМТ по сравнению с более низким (p=0,665), а также наличие сахарного диабета по сравнению с его отсутствием (p=0,551). Не отмечено также взаимодействия между центром, в котором больного отбирали для участия в исследование, и эффектом лечения (p=0,913).
Результаты анализа дополнительного показателя безопасности свидетельствовали о сходной частоте развития включенных в него неблагоприятных исходов (смерть от любой причины и госпитализация по поводу любой причины) в двух группах: в группе моксонидина и группе плацебо такие исходы развились у 2,8 и 2,9% больных соответственно (95% ДИ от –0,24 до 3,99).
Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением исследуемого препарата, статистически значимо не различалась между группами, за исключением развития ксеростомии, которая чаще отмечалась в группе моксонидина по сравнению с группой плацебо (у 15,6 и 7,6% больных соответственно; p=0,044).
Результаты оценки по шкале HDRS-17 были сходными в двух группах при включении в исследование и в целом немного снижались через 3 мес после рандомизации (с 8,8±4,2 до 8,2±4,4 балла; p<0,001 по данным парного сравнения 291 больного) в отсутствие статистически значимых различий между группами. Результаты анализа оценки по шкале HDRS-17, который выполнялся с учетом исходных данных; различия между группами через 3 мес после рандомизации оставались статистически незначимыми (p=0,533 для стандартизованного анализа).
Тяжелые осложнения, связанные с выполнением аблации у больных, которым было выполнено вмешательство (n=296), включали 3 случая (у 1% больных) развития тампонады сердца, при которой потребовался перикардиоцентез (у 1 больного в дальнейшем осложнение привело к развитию респираторного дистресс-синдрома, что обусловило необходимость интубации и длительного пребывания в отделении интенсивной терапии), 3 случая (у 0,7% больных) развития преходящего нарушения мозгового кровообращения и 1 случай (у 0,3% больных) осложнения в месте сосудистого доступа (большая гематома бедра, при которой требовалось переливание крови, и развитие псевдоаневризмы бедренной артерии, леченной инъекцией тромбина). Смертельных осложнений в ходе выполнения вмешательства не отмечалось.
Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса, который выполнялся с учетом таких факторов, как возраст, ИМТ, число эпизодов ФП в течение предшествующего года, ФВ ЛЖ, диаметр ЛП, число радиочастотных повреждений, а также уровень систолического АД при включении в исследование, свидетельствовали о наличии независимой связи между распределением в группу моксонидина и отсутствием рецидива ФП (причем каждый из указанных ковариатов был независимо связан с рецидивом ФП): стандартизованное отношение рисков для больных, включенных в группу моксонидина, достигало 0,30 (при 95% ДИ от 0,19 до 0,49; p<0,001). Кроме того, для исключения так называемой сверхподгонки результатов выполняли анализ с помощью более ограниченной модели Кокса, которая позволяла устранить ковариаты, для которых была установлена статистически значимая связь с другими показателями, остававшимися в модели. К таким ковариатам (в дополнение к распределению в группу моксонидина) относились только возраст, ИМТ, число эпизодов ФП и диаметр ЛП (выраженный в квартилях). В ходе выполнения такого анализа не было выявлено существенных изменений по сравнению с результатами анализа, выполненного с помощью менее ограниченной модели Кокса (стандартизованное отношение риска для распределения в группу моксонидина по сравнению с группой плацебо достигало 0,35 при 95% ДИ от 0,22 до 0,55).
Выводы
Прием моксонидина по сравнению с плацебо сопровождался менее высокой частотой развития рецидивов ФП после выполнения аблации по поводу устойчивой к лечению ФП у больных с А.Г. Полученные данные позволяют предположить, что отмеченное влияние приема моксонидина на частоту развития рецидивов ФП не зависит от его антигипертензивного действия.