ИМ — инфаркт миокарда

КШ — кардиогенный шок

ЛЖ — левый желудочек

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОЧР — относительная частота развития

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ШПВ НДРМ — широкое применение вмешательств, направленных на достижение реперфузии миокарда

В течение более 25 лет применение β-блокаторов оставалось компонентом базовой терапии для лечения больных с инфарктом миокарда (ИМ). В соответствии с рекомендациями Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по тактике ведения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST прием β-блокаторов, начатый в течение первых 24 ч после его развития, относится к рекомендациям I класса, а внутривенное введение β-блокаторов у больных с артериальной гипертонией или сохраняющейся ишемией миокарда — к рекомендациям IIa класса [1]. В связи с этим вполне закономерно, что эксперты центров по обслуживанию страховых компаний США Medicare и Medicaid, Национального комитета США по гарантиям качества, Национального форума по качеству и Объединенной комиссии по аккредитации учреждений здравоохранения включили в критерии оценки качества лечения использование β-блокатора в момент выписки из стационара больного, перенесшего ОИМ.

Следует, однако, отметить, что большинство данных, подтверждающих обоснованность применения β-блокаторов при ИМ, были получены в период, когда в клинической практике не использовались вмешательства, направленные на достижение реперфузии, а также не применялась современная лекарственная терапия, включая статины и антиагреганты [2—4]. Для ответа на вопрос об эффективности использования β-блокаторов на современном этапе требовались дополнительные исследования [5—8]. Более того, отсутствовало однозначное мнение о длительности применения препаратов, относящихся к этому классу, после перенесенного И.М. Так, в соответствии с рекомендациями Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, продолжительность приема β-блокаторов после перенесенного ИМ должна составлять не менее 3 лет [9], в то время как в рекомендациях Европейского общества кардиологов длительная терапия считается показанной только у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [10].

1) оценить влияние современного лечения больных с ИМ (вмешательства, направленные на достижение реперфузии, применение аспирина и статинов) на связь между применением β-блокаторов и риском развития неблагоприятных исходов у больных с ИМ; 2) оценить роль внутривенного введения β-блокаторов в ранние сроки после развития ИМ; 3) оценить необходимую продолжительность применения β-блокаторов.

Систематический поиск соответствующих РКИ, результаты которых были опубликованы до февраля 2013 г., проводили в базах данных PUBMED, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), а также базе данных Google Scholar по ключевым терминам «β-blockers» и «myocardial infarction», а также по названиям определенных β-блокаторов. Причем поиск не ограничивали только источниками, опубликованными на каком-либо определенном языке.

В анализ включали РКИ с участием не менее 100 больных с ИМ, в ходе которых сравнивали эффекты применения β-блокаторов и контроля (плацебо, отсутствие применения β-блокаторов или применение другой активной терапии). Критерии исключения РКИ из мета-анализа: 1) исследования, в ходе выполнения которых сравнивали эффекты применения двух разных β-блокаторов; 2) исследования по оценке эффективности применения β-блокатора у больных с сердечной недостаточностью (СН) или систолической дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ (в частности, РКИ CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction) [11], так как эффективность применения β-блокатора в этой группе больных была доказана [12].

Поиск и отбор РКИ выполнялся независимо двумя исследователями. Риск наличия систематических ошибок оценивали с помощью критериев Кокрановского сотрудничества по следующим показателям: метод определения последовательности включения больных в исследование; соблюдение слепого метода при распределении больных в группы вмешательства; соблюдение двойного слепого метода для больных, персонала, принимающего участие в исследовании, и для экспертов, оценивающих результаты исследования; полнота данных о развитии неблагоприятных клинических исходов; наличие других источников систематических ошибок. Считали, что РКИ, у которых был высокий или неопределенный риск систематических ошибок, соответствующих первым 3 критериям, имеют высокий риск таких ошибок, а в остальных случаях считалось, что РКИ имеют низкий риск систематических ошибок.

Эффективность применения β-блокаторов оценивали с помощью основного показателя общей смертности, а также дополнительных показателей смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты внезапной смерти, частоты развития повторного ИМ, частоты развития стенокардии, СН, кардиогенного шока (КШ), инсульта, а также частоты стойкого прекращения применения исследуемого препарата. Если в отчете о РКИ приводились данные о частоте развития неблагоприятных исходов при длительном наблюдении за больными после завершения основной фазы рандомизированного исследования, то в анализ включали только данные, полученные в ходе основной фазы исследования, в ходе которой у больных применялась тактика лечения в соответствии с результатами рандомизации.

Ранее были получены данные о том, что смертность больных после перенесенного ИМ быстро и прогрессивно снижается в течение первых 48 ч после развития болей в грудной клетки [13]. В связи с этим исследования были разделены на РКИ, в которые были включены больные с ОИМ (рандомизированные в течение первых 48 ч после развития клинических проявлений ИМ), и РКИ, в которые были включены больные, перенесшие ОИМ (рандомизированные более чем через 48 ч после развития клинических проявлений ИМ). Кроме того, исследования разделяли в зависимости от периода их выполнения: исследования считались выполненными в период широкого применения вмешательств, направленных на достижение реперфузии миокарда (ШПВ НДРМ), если такие вмешательства выполнялись более чем у 50% больных с помощью тромболитической терапии или с помощью механической реваскуляризации и при частом использовании аспирина и статинов. Считалось, что все остальные РКИ выполнялись в период до ШПВ НДРМ.

В соответствии с рекомендациями Кокрановского сотрудничества и рекомендациями по представлению результатов мета-анализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), анализ выполняли исходя из допущения, что у всех больных применилось назначенное лечение. Все виды статистического анализа выполняли с помощью стандартного пакета программ STATA 9.0 (STATA Corp, Техас).

В ходе выполнения анализа рассчитывали частоту развития неблагоприятных исходов на 100 человеко-месяцев с последующим преобразованием ее в логарифмическую форму относительной частоты развития (ОЧР) неблагоприятных исходов при использовании одной тактики лечения по сравнению с другой.

Анализ выполняли раздельно для больных с ОИМ и больных, ранее перенесших ИМ, после стратификации исследований в зависимости от периода выполнения исследований (т.е. в период до ШПВ НДРМ и в период широкого применения таких вмешательств). Для основного показателя различия между двумя стратами (в зависимости от частоты применения вмешательств, направленных на достижение реперфузии) оценивали с помощью теста на взаимодействие. Причем статистически значимыми считались взаимодействия при p<0,10, что указывало на существенные различия по эффекту применения β-блокаторов между двумя стратами. Если тест на взаимодействие для основного показателя был статистически значимым, все другие неблагоприятные клинические исходы интерпретировали раздельно для каждой из двух страт. Кроме того, выполняли дополнительный анализ, в ходе которого оценивали влияние внутривенного введения β-блокаторов в ранние сроки после возникновения клинических проявлений ИМ на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Наконец, выполнялось несколько анализов исходов, развившихся в определенные сроки после вмешательства (в течение первых 30 дней после развития ИМ, в период между 30 днями и 1 годом после развития ИМ и в период более 1 года после развития ИМ) для оценки продолжительности периода, в течение которого сохраняются преимущества применения β-блокаторов. В ходе выполнения анализов исходов, развившихся в определенные сроки после вмешательства, летальные исходы в соответствующий период включались в него как незавершенные случаи, т. е. в анализ, выполненный для периода между 30 днями и 1 годом после развития ИМ, не включали данные о больных, которые умерли в течение первых 30 дней после развития ИМ.

В ходе выполнения последовательного анализа, выполняемого с помощью пакета программ (TSA версия 0.9 Beta), предполагали получить данные о СОР развитии неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, на 10%. Такой анализ сходен по методологии с промежуточным анализом, который выполняется в ходе клинических исследований, в которых предполагается оценивать границы эффекта исследуемых вмешательств для решения вопроса о досрочном прекращении исследования в связи с более высокой эффективностью или, наоборот, отсутствием эффекта.

Для проверки надежности полученных результатов выполняли разные анализы чувствительности: 1) анализ, включающий РКИ по оценке эффективности применения β-блокаторов у больных с ОИМ и больных, перенесших ИМ; 2) анализ, в который не включали исследования по сравнительной оценке эффективности применения β-блокаторов и другой активной терапии; 3) традиционный мета-анализ с оценкой числа больных, у которых развились неблагоприятные исходы, а не относительной частоты развития таких исходов на человеко-месяц; 4) анализ, ограниченный только исследованиями, в которые были включены 400 больных или более; 5) анализ, в который не включали исследование COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial); 6) анализ, выполненный с учетом качества исследований. Кроме того, был выполнен мета-регрессионный анализ для оценки связи между числом больных в каждом исследовании, которым выполняли вмешательства с целью достижения реперфузии в процентах, и отношением риска для оценки влияния применения β-блокаторов по сравнению с контролем на смертность.

Всего найдено 60 РКИ, в которые в целом были включены 102 003 больных, наблюдавшиеся в течение в среднем 10 мес (диапазон от периода пребывания в стационаре до 4 лет), при общем объеме наблюдения 640 891 человеко-месяца. Данные, полученные в ходе наблюдения, продолжительность которого превышала 1 год, были представлены в 14 РКИ, включавших в целом 20 418 больных. В целом в анализ было включено 40 РКИ, в ходе которых эффекты применения β-блокаторов оценивали у больных с ОИМ, а остальные 20 РКИ включали больных, перенесших ИМ.

Большая часть РКИ (48 исследований, включавших 31 479 больных) были выполнены в период до ШПВ НДРМ и только 12 РКИ выполнялись в период ШПВ НДРМ (в целом в такие РКИ были включены 48 806 больных). Исследования, выполнявшиеся до периода ШПВ НДРМ в основном имели высокий риск систематических ошибок (36 и 48 РКИ), в то время как в период ШПВ НДРМ число исследований с высоким риском таких ошибок было существенно меньше (6 из 12 РКИ).

В исследованиях, включавших больных с ОИМ, отмечалось статистически значимое взаимодействие (p=0,02 для взаимодействия; причем в период до ШПВ НДРМ применение β-блокаторов приводило к статистически значимому снижению смертности (ОЧР=0,87 при 95% ДИ от 0,78 до 0,98) в отсутствие такого снижения в период применения β-блокаторов (ОЧР=0,98 при 95% ДИ от 0,92 до 1,05).

В период до ШПВ НДРМ применение β-блокаторов сопровождалось снижением смертности от осложнений ССЗ (ОЧР=0,87 при 09% ДИ от 0,78 до 0,98), частоты развития ИМ (ОЧР=0,78 при 95% ДИ от 0,62 до 0,97) и стенокардии (ОЧР=0,88 при 95% ДИ от 0,82 до 0,95) в отсутствие статистически значимых различий для риска внезапной смерти (ОЧР=0,77 при 95% ДИ от 0,56 до 1,05), развития СН (ОЧР=1,06 при 95% ДИ от 0,97 до 1,16), КШ (ОЧР=1,03 при 95% ДИ от 0,87 до 1,21) или инсульта (ОЧР=2,96 при 95% от 0,47 до 18,81). В период ШПВ НДРМ применение β-блокаторов сопровождалось снижением частоты развития ИМ (ОЧР=0,72 при 95% ДИ от 0,62 до 0,83; ЧБНЛ=209) и стенокардии (ОЧР=0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,98; ЧБНЛ=26), но статистически значимым увеличением частоты развития СН (ОЧР=1,10 при 95% от 1,05 до 1,16; ЧБНЛ=79), КШ (ОЧР=1,29 при 95% ДИ от 1,18 до 1,41; ЧБНЛ=90) и стойкого прекращения применения β-блокатора (ОЧР=1,64 при 95% ДИ от 1,55 до 173) в отсутствие статистически значимого влияния на смертность от осложнений ССЗ (ОЧР=1,00 при 95% ДИ от 0,91 до 1,09), частоту внезапной смерти (ОЧР=0,94 при 95% ДИ от 0,86 до 1,01) или развития инсульта (ОЧР=1,09 при 95% ДИ от 0,91 до 1,30). Результаты анализа РКИ, включавших больных, перенесших ИМ, в целом оказались сходными.

Для РКИ, выполненных в период до ШПВ НДРМ, отмечалось статистически значимое взаимодействие с внутривенным введением β-блокаторов (p=0,09 для взаимодействия); причем преимущества применения β-блокаторов по влиянию на общую смертность были обусловлены эффектами, установленными в ходе выполнения РКИ, в которых β-блокатор вводился внутривенного в ранние сроки после развития клинических проявлений ИМ (ОЧР=0,83 при 95% ДИ от 0,75 до 0,92), но не в ходе выполнения РКИ, в которых больные принимали β-блокаторы (ОЧР=0,99 при 95% ДИ от 0,83 до 1,19). Точно также раннее внутривенное введение β-блокаторов сопровождалось положительным влиянием на смертность от осложнений ССЗ (ОЧР=0,88 при 95% ДИ от 0,78 до 0,99), частоту внезапной смерти (ОЧР=0,59 при 95% ДИ от 0,38 до 0,91), развития ИМ (ОЧР=0,78 при 95% ДИ от 0,62 до 0,98), стенокардии (ОЧР=0,88 при 95% ДИ от 0,82 до 0,95) в отсутствие влияния на частоту развития СН (ОЧР=1,07 при 95% ДИ от 0,97 до 1,18) и КШ (ОЧР=1,06 при 95% ДИ от 0,89 до 1,27). В период ШПВ НДРМ раннее внутривенное введение β-блокаторов сопровождалось снижением частоты развития ИМ (ОЧР 0,72 при 95% ДИ от 0,62 до 0,84) и стенокардии (ОЧР=0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,99), но увеличением частоты развития СН (ОЧР=1,10 при 95% ДИ от 1,05 до 1,16) и КШ (ОЧР=1,29 при 95% ДИ от 1,18 до 1,41) в отсутствие влияния на общую смертность (ОЧР=0,98 при 95% ДИ от 0,92 до 1,05), смертность от осложнений ССЗ, частоту внезапной смерти и частоту развития инсульта.

Результаты анализа частоты развития неблагоприятных исходов в определенные сроки после вмешательства свидетельствовали о том, что в период до ШПВ НДРМ применение β-блокаторов сопровождалось статистически значимым преимуществом в течение 30 дней после развития ИМ по влиянию на общую смертность, смертность от осложнений ССЗ и частоту развития стенокардии. В период между 30 днями и 1 годом после развития ИМ такое преимущество отмечалось по влиянию на общую смертность, смертность от осложнений ССЗ, частоту внезапной смерти и развития ИМ. И даже более чем через 1 год после развития ИМ использование β-блокаторов сопровождалось снижением общей смертности и частоты внезапной смерти. Однако в период ШПВ НДРМ применение β-блокаторов не сопровождалось преимуществом по сравнению с контролем в большинстве таких периодов за исключением снижения частоты развития ИМ и стенокардии в течение первых 30 дней после развития ИМ, но приводило к статистически значимому увеличению частоты развития СН, КШ и стойкого прекращения приема препарата в течение первых 30 дней, а также к увеличению частоты развития СН и стойкого прекращения приема препарата в период между 30 днями и 1 годом после развития ИМ.

Результаты последовательного анализа свидетельствовали о том, что кумулятивная кривая Z пересекала границы бесполезности, и это убедительно свидетельствовало об отсутствии снижения риска смерти при использовании β-блокаторов по сравнению с контролем хотя бы на 10% в период ШПВ НДРМ.

Результаты анализа чувствительности существенно не отличались от результатов основного анализа. Кроме того, не отмечалось преимуществ при использовании β-блокаторов по влиянию на смертность в период ШПВ НДРМ даже после исключения из анализа исследования COMMIT (ОЧР=0,76 при 955 ДИ от 0,48 до 1,21; p=0,25). Более того, положительное влияние применения β-блокаторов на смертность в группе больных с ОИМ было обусловлено эффектами, установленными в ходе выполнения РКИ с высоким риском систематических ошибок, т. е. в исследованиях низкого методологического качества (ОЧР=0,82 при 95% ДИ от 0,72 до 0,94; p=0,005) в отсутствие преимуществ использования β-блокаторов по влиянию на смертность и частоту развития ИМ в РКИ с низким риском систематических ошибок, т. е. в исследованиях высокого методологического качества (ОЧР=0,96 при 95% ДИ от 0,91 до 1,02; p=0,18). По данным мета-регрессионного анализа, выраженность положительного влияния применения β-блокаторов на смертность уменьшалась с увеличением доли больных, у которых выполнялись вмешательства, направленные на достижение реперфузии (p=0,056).

В условиях современной клинической практики лечения больных с ИМ применение β-блокаторов не оказывает положительного влияния на смертность, но приводит к снижению частоты развития повторного ИМ и стенокардии (в течение непродолжительного периода после развития ИМ), сопровождается увеличением частоты развития СН, КШ и стойкого прекращения приема препарата. По мнению авторов мета-анализа, необходимо пересмотреть рекомендации по применению β-блокаторов у больных, перенесших ИМ.

В ходе выполнения мета-анализа было установлено, что у больных с ИМ имеется статистически значимое взаимодействие между выполнением вмешательств, направленных на достижение реперфузии миокарда, и влиянием применения β-блокаторов на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Так, если в период до ШПВ НДРМ применение β-блокаторов сопровождалось снижением частоты развития таких исходов, включая смерть (в основном такие данные были получены при внутривенном введении β-блокаторов в ранние сроки после развития ИМ), то выраженность положительных эффектов применения препаратов этого класса уменьшалась в период ШПВ НДРМ со снижением лишь частоты развития ИМ и стенокардии (только в течение непродолжительного периода наблюдения после ИМ), но при увеличении частоты развития СН, КШ и стойкого прекращения приема препарата в отсутствие положительного влияния на смертность. Результаты мета-анализа оставались устойчивыми и по данным нескольких анализов чувствительности, которые выполняли для проверки надежности результатов.

Почему в период ШПВ НДРМ применение β-блокаторов было менее эффективным? По мнению авторов мета-анализа, теоретически это может быть обусловлено несколькими причинами: 1) отсутствием достаточной статистической мощности РКИ, выполненных в период ШПВ НДРМ, для выявления различий между группами по частоте развития неблагоприятных исходов; 2) изменением субстрата, на который действуют β-блокаторы, за счет выполнения вмешательств, направленных на достижение реперфузии, или применения современной лекарственной терапии. Число больных (n=31 479), включенных в РКИ, выполненных в период до ШПВ НДРМ, обеспечивало 92% статистическую мощность анализа для выявления отношения рисков 0,95 для преимуществ применения β-блокаторов и 1,5 для выявления отрицательных эффектов их использования. Однако число больных, включенных в РКИ, выполненных в период ШПВ НДРМ (n=48 806), обеспечивало еще большую статистическую мощность анализа, достигающую 99%, для выявления таких же отношений рисков. Таким образом, статистическая мощность анализа РКИ, выполненных в период ШПВ НДРМ, для выявления различий по частоте развития неблагоприятных исходов была выше, чем в период до ШПВ НДРМ. Более того, результаты анализа последовательности свидетельствовали о надежности данных об отсутствии снижения смертности за счет применения β-блокаторов хотя бы на 10%.

Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования ISIS-1, в котором только 5% больных при выписке принимали антиагреганты и ни в одном случае не выполнялись вмешательства, направленные на достижение реперфузии; применение атенолола по сравнению с контролем приводило к снижению смертности от осложнений сосудистых заболеваний [2]. Напротив, в ходе выполнения исследования COMMIT все больные принимали аспирин, у 50% применялась двухкомпонентная антиагрегантная терапия, а у 75% — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и у 54% выполнялась фибринолитическая терапия. Результаты исследования COMMIT свидетельствовали о том, что применение метопролола не было эффективнее плацебо по влиянию на основные показатели: смертность в течение 30 дней и комбинированный показатель смертности, частоты развития ИМ или остановки кровообращения, несмотря на то что объем выборки был в 3 раза больше, чем в исследовании ISIS-1, а статистическая мощность была выше, чем в исследовании ISIS-1 [5]. Различия между этими РКИ состояли в более частом выполнении вмешательств, направленных на достижение реперфузии, и применении современной активной лекарственной терапии. Достижение реперфузии и применение такой терапии изменяют патологический субстрат у больных с ИМ. В период до ШПВ НДРМ отсутствие вмешательств, направленных на достижение реперфузии, и применения современной лекарственной терапии могли обусловливать образование более выраженных рубцов, создавая субстрат для повторного входа волны возбуждения и развития смертельных желудочковых аритмий. В таких случаях применение β-блокаторов оказывается полезным для профилактики внезапной смерти, которая была основной причиной смерти в период до ШПВ НДРМ. В период ШПВ НДРМ быстрое достижение реперфузии приводит к уменьшению вероятности формирования большого рубца. Более того, применение современной лекарственной терапии и устройств также эффективно для снижения риска смерти от аритмий, что дополнительно уменьшает роль β-блокаторов [14]. Предполагается, что применение β-блокаторов за счет отрицательного инотропного действия может снижать сократимость миокарда и в условиях «оглушения» миокарда, обусловленного ИМ, вызывать развитие СН и КШ. Если в период до ШПВ НДРМ клинический эффект профилактики желудочковых аритмий за счет применения β-блокаторов был важнее увеличения риска развития СН и КШ, то в период ШПВ НДРМ соотношение положительных и отрицательных эффектов β-блокаторов переставало быть в целом благоприятным.

Результаты нескольких исследований свидетельствовали о том, что применение вмешательств, направленных на достижение реперфузии, а также применение аспирина и статинов приводят к уменьшению размера инфаркта [15—18]. Кроме того, в ходе выполнения исследования ISIS-2 применение как стрептокиназы, так и аспирина способствовало профилактике остановки кровообращения, обусловленной фибрилляцией желудочков [19]. Таким образом, имеется много данных, подтверждающих изменение субстрата аритмий при использовании таких вмешательств у больных с ИМ.

На основании имеющихся данных авторы мета-анализа предполагают, что при развитии у больного, перенесшего ИМ, большого рубца (например, в случае позднего обращения за медицинской помощью или больших размерах инфаркта), которые предрасполагают к развитию СН или желудочковых аритмий, применение β-блокаторов остается высокоэффективным для профилактики неблагоприятных исходов (что и было подтверждено в ходе выполнения нескольких клинических исследований, включавших больных с СН [12, 20, 21]), а также желудочковых аритмий и внезапной смерти. На основании результатов РКИ, выполненных в период до ШПВ НДРМ, можно было бы предположить, что применение β-блокаторов будет также эффективно у больных с ИМ, которых лечили консервативно (т.е. в отсутствие выполнения вмешательств, направленных на достижение реперфузии). Однако в ходе выполнения исследования COMMIT [5] применение β-блокатора не приводило к снижению смертности независимо от применения или неприменения фибринолитической терапии, что подчеркивает большую роль использования современной лекарственной терапии у больных, которых лечат консервативно. Кроме того, следует учитывать, что применение β-блокаторов в течение 30 дней после развития ИМ приводит к снижению риска развития повторного ИМ и стенокардии, но такие эффекты следует сопоставлять с возможным увеличением риска развития СН и КШ.

Следует отметить, что мета-анализ не лишен определенных недостатков. Так, данные, полученные в период ШПВ НДРМ, в основном получены в ходе выполнения исследования COMMIT. В то же время результаты анализа чувствительности с исключением исследования COMMIT также свидетельствовали об отсутствии положительного влияния применения β-блокаторов на смертность в период ШПВ НДРМ. Разделение периодов выполнения РКИ на фоне ШПВ НДРМ и в отсутствие ШПВ НДРМ не основывалось на установлении определенной даты, а в ходе выполнения исследований отмечалась широкая вариабельность использования лекарственных средств и выполнения вмешательств, направленных на достижение реперфузии. Следует отметить, что авторами мета-анализа в ходе выполнения анализа чувствительности учитывалась доля больных в процентах в каждом РКИ, которым выполняли вмешательства, направленные на достижения реперфузии; причем при выполнении мета-регрессионного анализа такие данные учитывались как непрерывные показатели, а не в виде искусственного разделения РКИ в зависимости от выполнения их в период ШПВ НДРМ или период до ШПВ НДРМ. Авторы мета-анализа не смогли разделить эффекты выполнения вмешательств, направленных на достижения реперфузии, и эффекты, связанные с применением современной лекарственной терапии, так как в мета-анализе учитывали данные отдельных РКИ, а не индивидуальные данные об участниках таких РКИ. Однако следует отметить, что несмотря на статистически значимую эффективность применения β-блокаторов в РКИ, выполненных в период до ШПВ НДРМ, для большинства таких исследований был высоким риск систематической ошибки.

Таким образом, результаты мета-анализа, выполненного для оценки эффективности применения β-блокаторов, свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между периодом ШПВ НДРМ и связью между применением β-блокаторов, а также риском развития неблагоприятных клинических исходов: в РКИ, выполненных в период до ШПВ НДРМ, применение β-блокаторов приводило к статистически значимому снижению частоты развития таких исходов, включая смертность, но в РКИ, выполненных в период ШПВ НДРМ, такие эффекты не выявлялись. По мнению авторов мета-анализа, полученные данные позволяют считать, что при использовании современной тактики лечения больных с ИМ обосновано кратковременное использование β-блокаторов (в течение 30 дней после развития ИМ) с целью снижения риска развития повторного ИМ и стенокардии, но следует учитывать, что применение β-блокаторов приводит к увеличению риска развития СН, КШ и стойкого прекращения приема препарата в отсутствие положительного влияния на смертность. По мнению авторов, следует пересмотреть существующие рекомендации по применению β-блокаторов у больных с ИМ, особенно в случае применения современных подходов к лечению.