АВК — антагонисты витамина К

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболии в сосуды большого круга кровообращения

Пероральный антикоагулянт дабигатрана этексилата, пролекарство дабигатрана, применяется для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной природы. Эффективность применения дабигатрана у больных с ФП была подтверждена в ходе выполнения крупного РКИ RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate) [1]. При этом было отмечено увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина. Такие данные стали основанием для выполнения дополнительного анализа, результаты которого свидетельствовали об отсутствии увеличения частоты госпитализаций по поводу впервые развившейся стенокардии или частоты выполнения реваскуляризации миокарда при приеме дабигатрана. Более того, полученные данные указывали на преимущества приема дабигатрана по сравнению с варфарином по влиянию на комбинированный показатель частоты развития инсульта, ИМ, смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития эмболии легочной артерии, эмболий в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) и тяжелого кровотечения: частота развития неблагоприятных исходов, включенных в такой показатель в группе приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки, группе приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и группе варфарина достигала 73,4; 71,1 и 79,1 случая на 1000 человеко-лет соответственно [2]. Результаты относительно недавно выполненного систематического обзора и мета-анализа, выполненного для оценки безопасности и эффективности применения так называемых новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), т. е. антикоагулянтов, не относящихся к классу антагонистов витамина К (АВК), у больных с ФП свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности и смертности от осложнений ССЗ, а также комбинированного показателя частоты развития инсульта и ЭСБКК. Причем в целом не было отмечено различий между применением НПАК и варфарина по частоте развития И.М. Однако включение в такой анализ данных обо всех НПАК, а также ограничение его только данными о больных с ФП не позволяет оценить риск развития ИМ, связанный с применением определенного НПАК [3].

В ходе выполнения ранее выполненных мета-анализов оценивали риск развития ИМ при использовании дабигатрана. В этот анализ были включены 7 РКИ, которые выполнялись для проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно по сравнению с варфарином, а результаты исследования свидетельствовали о статистически значимом ПОР ИМ на 33% при приеме дабигатрана, что соответствовало ПАР на 0,27% [4]. К сожалению, в этот мета-анализ были включены первоначально представленные результаты исследования RE-LY, которые приводились в первой публикации, и не учитывались дополнительные случаи развития ИМ, о которых было сообщено позднее [5]. Следует также отметить, что в этот мета-анализ были включены только 7 РКИ и не учитывались исследования, в которых не удалось подтвердить гипотезу о не меньшей эффективности дабигатрана (т.е. исследования RE-MOBILIZE [6]). Результаты относительно недавно опубликованного мета-анализа, в который были включены эти дополнительные данные, а также данные, полученные в ходе наиболее современных исследований, вновь свидетельствовали в целом о статистически значимом увеличении риска развития ИМ на 30%. В ходе выполнения такого мета-анализа учитывались также результаты исследований по оценке эффективности и других НПАК, и в первую очередь апиксабана и ривароксабана. Как бы там ни было, даже если при выполнении такого анализа и была выполнена стратификация риска с учетом показаний к приему препарата, не предоставлялась информация о риске развития ИМ в зависимости от дозы дабигатрана или препарата сравнения [7]. Более того, большая часть относительно недавно выполненных исследований (в частности, RE-COVER II и RE-ALIGN [8, 9]) не была включена в такой мета-анализ.

Таким образом, не был дан ответ на вопрос о том, следует ли считать, что применение дабигатрана приводит к увеличению риска развития ИМ или просто менее эффективно по сравнению с варфарином или другими препаратами для профилактики такого неблагоприятного исхода. В настоящее время как у сотрудников регуляторных органов, так у врачей имеется потребность в получении надежных данных о возможном увеличении риска развития ИМ при применении дабигатрана в высоких или низких дозах по сравнению с использованием других антикоагулянтов или плацебо. Необходимость выполнения более детального анализа по оценке влияния приема дабигатрана на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) подчеркивалась и одним из авторов статьи, посвященной анализу частоты развития осложнений, связанных с ишемией миокарда, которые отмечались в ходе выполнения исследования RE-LY [2].

Оценить риск развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины при приеме дабигатрана.

Поиск соответствующих РКИ, результаты которых были опубликованы до 8 декабря 2013 г., проводили в базах данных PubMed, Scopus, и Cochrane Database—Trials Results по ключевым терминам «dabigatran», «dabigatran etexilate», «BIBR 1048», «randomized controlled trial», «randomized clinical trial», «randomized trial», «randomised controlled trial», «randomised clinical trial» или «randomised trial». Поиск ограничивали статьями, опубликованными на английском языке. Кроме того, проводили поиск резюме-сообщений, представленных на международных конгрессах (American Heart Association, International Society on Thrombosis and Haemostasis, and American Society of Haematology). Кроме того, просматривали ссылки в ранее выполненных мета-анализах РКИ дабигатрана [4, 10]. Данные для анализа получали из публикаций РКИ, так как выполнение мета-анализа, включающего индивидуальные данные о больных, было невозможным из-за отсутствия доступа к данным о каждом участнике РКИ. Таким образом, был выполнен всесторонний мета-анализ, который основывался на данных, представленных в литературе или доступных определенных регистрах (регистре ClinicalTrial.gov и регистре, поддерживаемом компанией Boerhinger Ingelheim).

Для включения в мета-анализ клинические исследования должны были удовлетворять следующим критериям: 1) должны были быть РКИ; 2) продолжительность наблюдения должна была быть одинаковой во всех группах; 3) в контрольной группе больные должны были применять плацебо или препарат сравнения в случае приемлемости. Таким образом, в исследованиях, включавших больных с ФП неклапанной природы и больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) или эмболией легочной артерии, в группе сравнения применялся варфарин. При этом в исследованиях, по оценке эффективности приема дабигатрана для профилактики ВТЭ у больных, которым выполняли протезирование тазобедренного или коленного сустава, в качестве препарата сравнения использовался эноксапарин, и, наконец, плацебо использовали в исследованиях, включавших больных с острым коронарным синдромом (ОКС), у которых применялись антиагреганты, или больных, у которых исследуемый препарат применялся для профилактики рецидива ВТЭ после завершения первого периода терапии антикоагулянтами.

Для всех изучаемых клинических исходов (т.е. ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины) использовали определение, которое применялось в соответствующих исследованиях. Обязательным для включения в мета-анализ было только наличие данных о частоте развития И.М. За исключением исследований RE-DEEM, RE-COVER и RE-MEDY и дополненных данных исследования RE-LY в отчетах о включенных в мета-анализ исследований не была представлена информация о подтверждении диагноза развития ИМ или других осложнений ССЗ [2, 5, 11—13]. Таким образом, в отсутствие уточнения характера неблагоприятного исхода случаи развития ОКС или тяжелых осложнений заболевания сердца учитывались как случаи развития И.М. Если клинические исходы подтверждались, то случаи смертельного ИМ не добавляли к случаям развития ИМ, так как они уже учитывались как случаи развития ИМ в исследованиях, включенных в мета-анализ (например, в исследовании RE-LY случаи смертельного ИМ учитывались как случаи ИМ, которые привели к смерти в течение 30 дней) [2]. В исследовании RE-DEEM учитывали только данные о случаях несмертельного ИМ, так как в показатель смертности от осложнений ССЗ в этом исследовании были включены случаи смерти от осложнений заболевания сердца, за исключением ИМ [11]. При уточнении характера неблагоприятного исхода другие осложнения ССЗ учитывали как случаи развития нестабильной стенокардии; остановки кровообращения; смерти от осложнений заболевания сердца, включая внезапную смерть; смерти от аритмии; развития недостаточности желудочков сердца после перенесенного ранее ИМ; выполнения коронарного шунтирования или чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Следует отметить вариабельность критериев тяжелого кровотечения, которое применялось в разных исследованиях. В связи с этим в ходе выполнения анализа использовали определение тяжелого кровотечения, которое применялось в каждом исследовании.

При получении данных о каждом исследовании учитывали следующее: 1) схему исследования и другую информацию (в частности, год публикации); 2) характеристики участников исследования (включая число больных, возраст и пол); 3) характеристики вмешательства (включая его тип, а также продолжительность, режим применения исследуемого препарата в группе контроля и группе дабигатрана); 4) данные о частоте развития ИМ; 5) о частоте развития других осложнений ССЗ; 6) о частоте развития тяжелого кровотечения и 7) данные об общей смертности, если они были доступны. В тех случаях, когда в отчетах о выполнении исследований отсутствовала информация о частоте развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений или общей смертности, авторы связывались с исследователями для получения отсутствующей информации.

Был выполнен также дополнительный анализ с учетом препарата сравнения и применения двух доз дабигатрана, которые одобрены к использованию в Европейском Союзе у больных с ФП неклапанной природы (т.е. 150 мг 2 раза в сутки и 110 мг 2 раза в сутки). В ходе выполнения основного анализа использовали объединенные данные о разных группах больных, включенных в одно исследование, а при выполнении дополнительного анализа учитывали только данные о больных, принимавших дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки или по 110 мг 2 раза в сутки, которые сравнивали с данными о больных контрольной группы. Группой контроля считали группу, в которой у больных применялась терапия, отличная от дабигатрана.

С целью оценки обоснованности включения РКИ в анализ два исследователя независимо друг от друга оценивали качество исследований с использованием стандартной шкалы Jadad, в которой учитываются следующие критерии: метод определения случайной последовательности включения больных в группы вмешательства при рандомизации; метод, с помощью которого обеспечивалось применение двойного слепого метода; наличие подробной информации о больных, стойко прекративших применение исследуемых препаратов, а также о случаях потери контакта с больным. Каждому критерию соответствует 1 балл и еще по 1 баллу добавляется в случае высокого качества подходов к рандомизации и обеспечению двойного слепого метода; максимальная оценка по шкале достигает 5 баллов. При оценке по шкале Jadad более 2 баллов считалось, что РКИ имеет высокое качество, а при оценке 2 балла и менее — низкое качество.

Был выполнен анализ с использованием как модели постоянных эффектов, так и модели случайных эффектов для того, чтобы получить соответствующие результаты в случае вероятности выраженной гетерогенности исследований. При выполнении анализа с использованием модели постоянных эффектов с помощь метода Пето рассчитывали ОШ и 95% ДИ, так как в ходе выполнения включенных в мета-анализ исследований развилось небольшое число неблагоприятных клинических исходов. Использование такого метода позволяет рассчитывать ОШ даже в тех случаях, когда в одной из групп неблагоприятные клинические исходы не развиваются. Следует отметить, что в мета-анализ не включали исследования, в которых ни в одной из групп не развивались изучаемые клинические исходы, так как в таких случаях невозможно рассчитать ОШ с помощью метода Пето. Для модели случайных эффектов использовали основной метод расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям. Все значения p были двусторонними. В случае применимости выполняли односторонний анализ чувствительности путем удаления из анализа по очереди данных одного из исследований для оценки стабильности результатов.

Статистическую гетерогенность исследований оценивали с помощью статистики Q Кокрановского сотрудничества и количественно выражали с помощью значений I², которые указывали на долю вариабельности исследований, которая была с большей вероятностью обусловлена гетерогенностью, а не ошибками формирования выборки. Учитывая небольшое число исследований, включенных в мета-анализ, критерий Q Кокрановского сотрудничества становится ограниченно эффективным для оценки гетерогенности. В таких случаях для установления гетерогенности используют значение p<0,10 вместо обычной точки разделения p=0,05. Показатель I² в меньшей степени зависит от числа исследований. Значения I² около 25, 50 или 75% указывает на низкую, среднюю и высокую гетерогенность соответственно. На основании такого подхода к определению гетерогенности авторы считали обоснованным применение модели постоянных эффектов и модели случайных эффектов в зависимости от приемлемости их использования. Причем при гетерогенности более 50% при использовании статистики I² или менее 0,10 при применении критерия Q считалось обоснованным выполнение анализа с помощью модели случайных эффектов.

Оценку систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, выполняли с помощью воронкообразного графика и критерия Эггера (при p<0,05 такую систематическую ошибку считали статистически значимой). Систематической ошибки, связанной с реально опубликованными результатами, оценивали с помощью методов ранговой корреляции Бегга и Мазумдара. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Comprehensive Meta-Analysis версия 2.2.046 (Biostat).

В целом в 3 базах данных был просмотрен 501 реферат: в базе данных PubMed, Scopus и Cochrane Database—Trials Results — 70, 401 и 48 рефератов соответственно. Два сообщения были отобраны из резюме сообщений, представленных в течение предшествующих 2 лет на международных конгрессах (1 сообщение, представленное на конгрессе Американской ассоциации кардиологов, и 1 сообщение, представленное на конгрессе Американского общества гематологов). Полный текст одной статьи, посвященной результатам исследования RE-COVER II, первоначально доложенным на конгрессе, был опубликован после даты завершения включения исследований в мета-анализ. В связи с этим в анализ включали данные, представленные в статье, а не реферате для обеспечения более полной и уточненной информации о результатах исследования [14]. После рассмотрения рефератов 35 статей были включены в дальнейший анализ. После выявления повторных публикаций результатов исследований и установления несоответствия критериям включения для окончательного анализа были отобраны 13 статей (в целом отобранные публикации содержали данные о 14 РКИ; одна публикация содержала результаты 2 РКИ), которые удовлетворяли критериям включения, так как в них были группа сравнения, сходная продолжительность лечения во всех группах, в одной из групп применялся дабигатран, а в контрольной группе — препарат сравнения. В отчетах о 2 из 14 РКИ не было приемлемого указания числа больных с ИМ [8, 15, 16]. Только в 4 РКИ сообщалось о случаях развития других осложнений ССЗ [2, 11—13]. В отчетах о 3 из 14 РКИ отсутствовала информация о смертности [16—18]. В связи с тем что от исследователей не была получена дополнительная информация, такие РКИ не были включены в анализ частоты развития ИМ и общей смертности. Данные о частоте развития тяжелых кровотечений были представлены в отчетах обо всех исследованиях. Следует отметить, что отчеты обо всех РКИ были опубликованы в рецензируемых журналах в виде статей [6, 9, 11—22]. Краткие данные об этих исследованиях были размещены на сайте регистра клинических исследований, который поддерживается компанией Boerhinger Ingelheim [23].

Оценка по шкале Jadad у всех исследований достигала 5 баллов, за исключением исследований PETRO, RE-LY и RE-DEEM [11, 18, 21]. В отчете об исследовании PETRO не был описан метод, применявшейся для генерации случайной последовательности включения при рандомизации. Кроме того, несмотря на указание на использование двойного слепого метода, качество его обеспечения было неприемлемым (отсутствие слепого метода в группе применения варфарина). В отчете об исследовании RE-LY указывалось использование двойного слепого протокола при применении двух доз дабигатрана, но варфарин применялся без использования слепого метода. В отчете об исследовании метод применения слепого метода не был описан.

Данные о частоте развития ИМ были доступны в отчетах о 12 РКИ [2, 6, 9, 11—14, 18—20, 22]. В целом ИМ при приеме дабигатрана и применении контроля у 1,16 и 0,72% больных соответственно (ОШ=1,34 при 95% ДИ от 1,08 до 1,65; I²=0, Q-критерий p=0,577). По данным анализа, включавшего только РКИ, в которых в группе контроля применялся варфарин, частота развития ИМ в группах приема дабигатрана и группах применения варфарина достигала 1,31 и 0,79% (ОШ=1,41 при 95% ДИ от 1,11 до 1,80; I²=23%, Q-критерий p=0,261). Прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался более выраженным увеличением риска развития ИМ (ОШ=1,45 при 95% ДИ от 1,11 до 1,91; I²=14%, Q-критерий p=0,328). При сравнении риска развития ИМ в случае приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и приема варфарина ОШ=1,43 (при 95% от 1,08 до 1,89; I²=43%, Q-критерий p=0,152). При сравнении риска развития ИМ при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина ОШ=1,33 (при 95% ДИ от 0,99 до 1,77; I²=0%, Q-критерий p=0,760). В целом результаты одностороннего анализа чувствительности свидетельствовали о сходных результатах независимо от того, какое исследование исключалось из анализа основного анализа; причем результаты существенно не изменялись даже после исключения из анализа исследования RE-LY. По данным, полученным при выполнении всех односторонних анализов, сохранялось статистически значимое увеличение риска развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

Данные о частоте развития других осложнений ССЗ были представлены только в 4 РКИ (в частности, в исследованиях RE-DEEM, RE-LY, RE-COVER и RE-MEDY). Частота таких осложнений в группах приема дабигатрана и группах сравнения достигала 5,18 и 4,76% соответственно. Результаты одностороннего анализа чувствительности были сходными независимо от того, какое РКИ удаляли из анализа.

Частота развития тяжелых кровотечений в группах приема дабигатрана и группах контроля достигала 3,51 и 3,59% соответственно. Применение дабигатрана по сравнению с контролем сопровождалось статистически значимым снижением риска развития таких кровотечений (ОШ=0,88 при 95% ДИ от 0,79 до 0,99; I²=24%, Q критерий p=0,192). При приеме дабигатрана и применении варфарина частота развития тяжелых кровотечений достигала 4,79 и 4,86% соответственно (ОШ=0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; I²=0%, Q-критерий p=0,495). В целом применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с контролем не приводило к статистически значимому увеличению частоты развития тяжелых кровотечений. Для сравнения риска развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки ОШ=0,82 (при 95% ДИ от 0,71 до 0,95; I²=77%, Q-критерий p=0,036). Однако при использовании модели случайных эффектов для расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям, ОШ=1,41 (при 95% ДИ от 0,33 до 5,97), что свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий.

В целом в ходе анализа чувствительности были получены сходные результаты независимо от того, какое исследование было исключено из анализа, за исключением исследований RE-LY, RE-MEDY и RE-MOBILIZE: после исключения из анализа этих РКИ тенденция к снижению риска развития тяжелых кровотечений сохранялась, но различия переставали быть статистически значимыми. Результаты всех односторонних анализов чувствительности свидетельствовали о сохранении статистически значимого снижения риска развития тяжелых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином, кроме анализа, в ходе которого удаляли исследование RE-LY.

Данные об общей смертности были доступны в отчетах об 11 РКИ [2, 6, 8, 11—13, 19, 20, 22]. В ходе выполнения исследования в целом в группах дабигатрана и группах контроля умерли 4,07 и 3,92% больных соответственно. Прием дабигатрана по сравнению с контролем сопровождался статистически значимым снижением общей смертности (ОШ=0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 1,00; I²=11%, Q-критерий p=0,339).

Был выполнен также анализ для сравнения общей смертности при приеме дабигатрана и применении варфарина, в ходе которого было установлено, что при использовании таких препаратов умерли 5,84 и 5,49% больных соответственно (ОШ=0,90 при 95% ДИ от 0,8 до 1,01; I²=0, Q-критерий p=0,813). Причем при сравнении эффектов приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и варфарина отмечено статистически значимое снижение общей смертности (ОШ=0,88 при 95% ДИ от 0,78 до 1,00; I²=0, Q-критерий p=0,636). При сравнении эффектов приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и приема варфарина не отмечалось статистически значимого снижения общей смертности (ОШ=0,90 при 95% ДИ от 0,79 до 1,02; I²=57%, Q-критерий p=0,126). Результаты анализа, выполненного с использованием модели случайных эффектов, в целом не изменили результаты: снижение смертности при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина не достигало уровня статистической значимости.

В целом результаты односторонних анализов чувствительности свидетельствовали о сходных данных независимо от того, какие исследования исключали из анализа, за исключением исследования RE-LY и RE-DEEM. После их удаления тенденция к снижению общей смертности сохранялась, но различия переставали достигать уровня статистической значимости. Результаты всех анализов чувствительности свидетельствовали о сохранении тенденции к снижению общей смертности при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии систематической ошибки, связанной с опубликованными результатами.

Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что прием дабигатрана сопровождается статистически значимым увеличением риска развития ИМ. В случае использования данных об увеличении риска развития ИМ при приеме дабигатрана следует учитывать в целом преимущества применения такого препарата по влиянию на риск развития тяжелого кровотечения и общую смертность.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по тактике ведения больных с ФП, применение НПАК, не относящихся к классу АВК, считается предпочтительнее приема АВК у большинства больных с ФП неклапанной природы [24]. В рекомендациях Американской коллегии специалистов по лечению заболеваний органов грудной клетки и Канадского общества специалистов по лечению ССЗ сходная тактика также считается наиболее обоснованной [25, 26]. В настоящее время разрабатываются подходы к выбору оптимального перорального антикоагулянта. В отсутствие результатов исследований, в ходе которых выполнялось прямое сравнение эффективности и безопасности разных НПАК, трудно сделать вывод о преимуществах того или иного НПАК. Следует, однако, отметить, что из всех НПАК только применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки, апиксабана по 5 мг или 2,5 мг 2 раза в сутки или эдоксабана по 60 мг 1 раз в сутки в ходе выполнения проспективных РКИ III фазы приводило к снижению риска развития инсульта или ЭСБКК по сравнению с приемом варфарина [5, 21, 27, 28]. Тем не менее какие бы показания не были к использованию антикоагулянтов, у больных, применяющих НПАК, могут быть сопутствующие заболевания, в частности ИБС. В связи с этим следует напомнить, что в ходе выполнения исследования RE-LY отмечалось небольшое увеличение числа случаев развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином [21]. Это стало основанием для некоторых врачей отдавать предпочтение применению АВК или других НПАК (т.е. ривароксабана, апиксабана или эдоксабана) у больных, перенесших ОКС. Обоснованность такой тактики широко обсуждалась. Так, в соответствии с рекомендациями Канадского общества специалистов по лечению ССЗ [29], следует соблюдать осторожность при использовании дабигатрана при лечении больных с ФП, у которых имеется высокий риск развития осложнений ИБС. Впрочем, в рекомендациях 2012 г. позиция экспертов по поводу опасения применения дабигатрана в таких случаях изменилась с учетом дополнительных результатов исследования RE-LY [2]. Напротив, в обновленном варианте рекомендаций по тактике ведения больных с ФП Американской коллегии кардиологов и Американского общества специалистов по лечению аритмий 2011 г., а также в обновленном варианте рекомендаций Американской ассоциации кардиологов 2012 г. и Европейского общества кардиологов 2012 г. по тактике ведения больных с ФП не отражены опасения по поводу приема дабигатрана [24, 26, 29—31].

После одобрения использования дабигатрана в ходе недавно выполненного в Дании в условиях «реальной клинической практики» обсервационного когортного исследования были получены результаты, свидетельствующие о том, что прием дабигатрана по сравнению с варфарином сопровождается снижением общей смертности, частоты развития внутричерепного кровоизлияния, эмболии легочной артерии и ИМ [32]. Однако сами авторы этого исследования указывали, что его недостаток был обусловлен зависимостью от информации о назначении препарата, а также тем, что выбор типа терапии мог быть обусловлен характеристиками больных, что могло влиять на частоту развития неблагоприятных исходов. По мнению экспертов [33], несмотря на то что анализ базы данных может быть полезным для ответа на определенные вопросы, «золотым стандартом» для определения эффективности и безопасности лекарственных препаратов остается тщательный анализ всех доступных РКИ. Результаты ранее выполненного этими экспертами мета-анализа, который включал 5 РКИ по сравнительной оценке применения дабигатрана и варфарина, свидетельствовали об увеличении риска развития ИМ на 48% при использовании дабигатрана. Однако авторы этого анализа выполняли стратификацию с учетом дозы и препаратов сравнения, а методы выполнения анализа не были представлены. Другой мета-анализ, выполненный K. Uchino и соавт. [4], также имел существенные недостатки, обусловленные отсутствием дифференцированного анализа в зависимости от препарата сравнения. Кроме того, в этот мета-анализ были включены неполные данные исследования RE-LY, которые были необходимы для анализа основного показателя, а также не были включены результаты наиболее современных РКИ (RE-MEDY, RE-SONATE, RE-ALIGN и RE-COVER II). К тому же, авторы этого мета-анализа решили не включать в анализ исследование RE-MOBILIZE. Следует, однако, отметить, что результаты относительно недавно опубликованного мета-анализа, в который были включены дополнительные данные об участниках исследования RE-LY, подтвердили такое увеличение риска развития ИМ. Кроме того, в ходе выполнения этого мета-анализа была выполнена стратификация в зависимости от показаний к приему антикоагулянтов [7]. Тем не менее, в отчете об этом мета-анализе отсутствовала определенная информация об увеличении риска развития ИМ при использовании дабигатрана в зависимости от препарата сравнения.

По мнению S. Hohnloser и соавт. [2], было необходимо выполнение более детального анализа влияния приема дабигатрана на частоту развития осложнений ИБС в зависимости от препарата сравнения. Таким образом, применение стратификации в зависимости от дозы дабигатрана и препарата сравнения в ходе выполнения данного мета-анализа указывает на надежность полученных данных о статистически значимом увеличении риска развития ИМ при применении дабигатрана. Увеличение риска в основном было отмечено при использовании в качестве препарата сравнения варфарина (увеличение риска на 41% при выполнении анализа с помощью модели постоянных эффектов). Кроме того, результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что при использовании в ходе выполнения РКИ наивысшей разрешенной дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза в сутки) отмечалось увеличение риска развития ИМ на 45%. По поводу влияния на риск развития ИМ применения менее высокой дозы дабигатрана (по 110 мг 2 раза в сутки) не удалось получить определенные данные, учитывая небольшое число исследования, в которых применялась такая доза. Следует, однако, отметить, что и при использовании такой дозы дабигатрана отмечалась тенденция к увеличению риска развития ИМ (на 33%), которая достигала пограничной статистической значимости (p=0,057). Пытаясь объяснить выявленную связь между приемом дабигатрана и увеличением риска развития ИМ авторы мета-анализа предполагают, что она могла быть обусловлена либо менее высокой эффективностью приема дабигатрана по сравнению с варфарином для профилактики ИМ, либо тем, что применение дабигатрана может приводить к развитию ИМ.

Результаты многих исследований свидетельствовали о том, что прием АВК может быть полезным при лечении больных с ИБС [34, 35]. Так, были получены данные о более высокой эффективности приема варфарина как изолированно, так и в сочетании с аспирином по сравнению с изолированным применением аспирина для снижения риска развития комбинированного показателя частоты возникновения таких неблагоприятных исходов, как смерть, несмертельный повторный ИМ или инсульт, обусловленный тромбоэмболией, у больных, перенесших острый ИМ [35]. Результаты ранее выполненного систематического анализа свидетельствовали о том, что прием варфарина по сравнению с другими антикоагулянтами или сочетанным приемом клопидогрела по 75 мг/сут и аспирина 300 мг/сут может снижать риск развития ИМ [36]. Следует также отметить, что в рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов 2013 г. по тактике лечения больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST отмечена возможность применения варфарина для снижения риска развития таких неблагоприятных исходов после перенесенного ИМ [37].

В то же время результаты обобщенного анализа программы SPORTIF [38], в ходе выполнения которой сравнивали эффективность применения ксимелагатрана с использованием варфарина у больных с ФП неклапанной природы, свидетельствовали о сходной частоте развития ИМ в обеих группах. Однако отмечалась гетерогенность результатов исследований, а данные, полученные в ходе выполнения исследования SPORTIF-III, позволяли предположить, что прием ксимелагатрана приводит к увеличению риска развития ИМ [39]. Учитывая такие данные, нельзя было исключить возможность профилактики ИМ за счет приема варфарина у больных с ФП неклапанной природы. Тем не менее, по мнению экспертов [40], необходимы дальнейшие исследования для подтверждения такого эффекта варфарина.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований считается оптимальным подходом к проверке гипотезы об увеличении риска развития ИМ за счет применения дабигатрана. К сожалению, имеются результаты только одного крупного плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности приема дабигатрана у больных с ИБС, и эти результаты не позволяют сделать определенный вывод. Так, в ходе выполнения исследования RE-DEEM в группе дабигатрана по сравнению с группой плацебо было больше больных с ИМ, но различия между группами не достигали уровня статистической значимости. В исследовании RE-SONATE, включавшем больных с ВТЭ, в группе дабигатрана и группе плацебо отмечалась сходная частота развития ИМ.

По мнению авторов мета-анализа, если предположить, что прием дабигатрана может вызвать развитие ИМ, то в любом случае следует признать, что механизмы, объясняющие связь между приемом дабигатрана и увеличением риска развития ИМ, скорее всего, опосредованные. Известно, что активация тромбоцитов и повышение их агрегации участвуют в развитии тромбоза коронарных артерий. Следовательно, одним из факторов, способствующих развитию ИМ при приеме дабигатрана, может быть прямое или непрямое влияние на активацию тромбоцитов. В ходе выполнения исследования II фазы PETRO концентрация 11-дегидротромбоксана В2 — маркера активации тромбоцитов, статистически значимо увеличивалась при использовании любых доз дабигатрана. Следует, однако, отметить, что в ходе выполнения других исследований дабигатран ex vivo не влиял на индуцируемую агрегацию тромбоцитов и подавлял агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином-α [41, 42].

Авторы мета-анализа считают, что наиболее вероятное объяснение может состоять в том, что разрыв атеросклеротической бляшки способствует быстрому образованию большого количества тромбина. Поскольку дабигатран действует как стехиометрический ингибитор тромбина, местная концентрация его в таких случаях превышает концентрацию, при которой имеющегося в участке повреждения сосуда дабигатрана будет достаточно для его подавления.

Результаты различных исследований по оценке эффектов прямых и непрямых ингибиторов тромбина не позволяли сделать однозначный вывод о том, что увеличение риска развития ИМ характерно для всех препаратов, относящихся к классу ингибиторов тромбина. Так, в ходе выполнения крупных исследований III фазы по оценке эффектов применения бивалирудина и гирудина были получены данные о том, что такие препараты могут быть эффективной альтернативой гепарину при лечении больных с ОКС; причем использование таких препаратов сопровождалось снижением риска развития ИМ [43]. В то же время результаты менее крупного исследования II фазы ESTEEM по оценке эффектов применения ксимелагатрана — одновалентного прямого ингибитора тромбина, оказались противоречивыми [40, 44]. Так, несмотря на статистически значимое снижение комбинированного показателя общей смертности, частоты развития инсульта, ИМ и повторных осложнений, связанных с ишемией, изолированного снижения частоты развития ИМ не отмечалось.

Ранее предполагалось, что если прием дабигатрана может приводить к развитию ИМ, то он также должен увеличивать и риск развития нестабильной стенокардии. Тем не менее на основании выполненного анализа авторы не выявили увеличения частоты развития других осложнений ССЗ. В то же время, по мнению авторов, выявление «других осложнений ССЗ» может быть затруднено из-за случаев неспецифических причин болей в грудной клетке, что уменьшает вероятность выявления истинного повышения риска развития таких осложнений, так как неспецифические боли вряд ли могут быть связаны с применением дабигатрана.

Следует отметить, что результаты мета-анализа, выполненного с использованием модели постоянных эффектов, свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития тяжелых кровотечений и общей смертности при применении дабигатрана по сравнению с к?