Результаты исследования EMBRACE свидетельствуют о том, что мониторирование ЭКГ с максимальной продолжительностью 30 дней применимо в качестве части стандартной тактики обследования больных, перенесших инсульт, который считался «криптогенным», и позволяет выявить ФП (которая ранее не была диагностирована по данным 24- или 48-часового мониторирования ЭКГ, выполненного после инсульта) у 1 из 6 обследованных больных. Применение такой тактики было эффективнее, чем стандартное обследование, при котором больным выполняли одно дополнительное 24-часовое мониторирование ЭКГ в сочетании с клиническим наблюдением, и позволяло в 5 раз повысить частоту выявления ФП, которая увеличивалась в течение 30 дней наблюдения. Более того, длительное мониторирование ЭКГ почти в 2 раза увеличивало долю больных, у которых в последующем применялась АГТ с целью вторичной профилактики инсульта. По мнению авторов, это свидетельствовало о том, что применяемая тактика обследования приводила к клинически значимым изменениям терапии, которая могла предотвратить развитие повторного инсульта. Такие данные в сочетании с полученными ранее результатами обсервационных исследований о связи между субклиническими проявлениями ФП и инсультом неясной этиологии [10—13], а также результаты РКИ, подтверждающие обоснованность мониторирования ЭКГ в течение 7 дней в острой фазе инсульта [15], могут считаться основанием для принятия решения о более интенсивной тактике обследования с целью выявления ФП у больных, перенесших инсульт или ПНМК с неустановленной причиной.

Обследование больных после перенесенного инсульта или ПНМК представляется очень важным, так как результаты такого обследования могут повлиять на тактику лечения. Цель исследования состояла в выявлении больных, имеющих высокий риск развития повторного инсульта, у которых может быть эффективным применение АГТ, но в условиях реальной клинической практики такие больные принимают только антиагреганты, если у них не выявляется ФП. В случае подтверждения наличия ФП настоятельно рекомендуется применение АГТ независимо от пароксизмального или устойчивого характера аритмии, так как риск развития инсульта, как считалось до последнего времени, при этом может быть сходным [16—18], а применение антикоагулянтов в любом случае имеет преимущества при любом типе ФП [16, 19,20]. Следует отметить, что недавно в ходе выполнения вторичного анализа данных об участниках исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation — Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) [21] были получены данные о том, что риск развития инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения ниже при пароксизмальной форме ФП, чем при постоянной форме (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,7 до 0,86), но такие данные ни в какой мере не указывают на отсутствие эффекта от применения антикоагулянтов при постоянной форме ФП или сомнения в обоснованности их применения в таких случаях. Мнение о том, что даже короткие эпизоды ФП у больных, перенесших инсульт или ПНМК, могут иметь клиническое значение, основано на все увеличивающемся потоке данных о том, что наличие коротких и не проявляющихся клинически эпизодов ФП может рассматриваться как прогностический фактор развития в последующим пароксизмов ФП и независимый фактор риска развития повторного инсульта [22]. В ходе выполнения исследования ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial) наличие любой субклинической предсердной тахиаритмии продолжительностью более 6 мин становилось прогностическим фактором развития ФП с клиническими проявлениями (отношение риска 5,6) и инсульта или эмболий в сосуды большого круга кровообращения (отношение риска 2,5) [4]. По данным, полученным в ходе выполнения исследования MOST (Mode Selection Trial), любой эпизод выраженного учащения ритма предсердий продолжительностью более 15 мин был надежным прогностическим фактором развития ФП с клиническими проявлениями (отношение риска 5,9) и таких неблагоприятных исходов, как инсульт или смерть (отношение риска 2,8) [23]. Основной показатель частоты развития эпизода ФП продолжительностью 30 с или более в целом соответствует клиническим рекомендациям [24—27] и, хотя выбран достаточно произвольно, может иметь клиническое значение и применяться на практике при обследовании больных, перенесших инсульт или ПНМК неясной этологии.

Мнения экспертов различаются по поводу минимальной продолжительности или частоты эпизодов ФП, зарегистрированных на ЭКГ, при которых желательно применение антикоагулянтов. До получения результатов будущих исследований авторы исследования будут считать, что длительное мониторирование ЭКГ позволяет повысить обоснованность выбора тактики применения антитромботической терапии, усиливая существующие клинические рекомендации как по использованию, так и отказу от применения антикоагулянтов. В ходе выполнения данного исследования при выявлении ФП у большинства больных применялась АГТ, даже несмотря на то, что критерии продолжительности ФП не соответствовали критериям, которые использовались в ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения лекарственной терапии у больных с ФП [3]. У 70% больных группы вмешательства с ФП, которая была зарегистрирована в ходе выполнения исследования, продолжительность эпизода ФП была не менее 2,5 мин (причем продолжительность эпизодов могла достигать нескольких часов или дней, но была возможность зарегистрировать лишь эпизоды ФП только в течение первых 2,5 мин после их развития). Пороговые критерии для применения антикоагулянтов с целью вторичной профилактики ниже, чем с целью первичной профилактики, и можно предположить обоснованным использование более низкого порога для назначения антикоагулянтов в тех случаях, когда имеются высокая вероятность ФП до выполнения мониторирования [28], высокая частота предсердных эктопических комплексов по данным исходного холтеровского мониторрирования ЭКГ [29] и повышенный риск развития инсульта [30]. С учетом доступности новых пероральных антикоагулянтов эмпирическое применение антикоагулянтов в случае предполагаемой, но не подтвержденной ФП представляется привлекательной тактикой [31], которая, однако, может считаться неоднозначной [32] и создает условия для необоснованно избыточного применения антикоагулянтов в отсутствие достаточного обследования с помощью регистрации ЭКГ. Отсутствие Ф.П. по данным длительного мониторирования может свидетельствовать о целесообразности применения антиагрегантов и снизить частоту необоснованного длительного применения антикоагулянтов у больных с инсультом неясной этиологии и низким риском развития повторного инсульта, который обусловлен ФП.

Полученные в ходе исследования данные могут оказать влияние на клиническую практику и указывать на применимость вторичной профилактики инсульта в случаях доступности мониторирования ЭКГ. Результаты данного исследования EMBRACE подтверждают мнение об обоснованности длительного мониторирования ЭКГ после недавно перенесенного инсульта или ПНМК неясной этиологии у больных в возрасте 55 лет или старше с целью определения показаний к применению антикоагулянтов в случае выявления Ф.П. Авторы исследования предполагают, что существующая практика мониторирования ЭКГ только в течение 24 или 48 ч после развития инсульта или ПНМК с неустановленной причиной может быть недостаточной и должна считаться, скорее, предварительным обследованием, учитывая результаты исследования EMBRACE о низкой эффективности изолированного клинического наблюдения для выявления эпизодов ФП в такой ситуации. Важность усовершенствования подходов к выявлению ФП увеличивается с увеличением возраста больных: у таких больных возрастает распространенность ФП, а причиной развития сосудисто-мозгового заболевания реже становится поражение крупных сосудов, но чаще мелких артерий, что, вероятно, приводит к увеличению числа инсультов, связанных с явной и скрытой ФП [33].

Следует отметить, что данное исследование не лишено ряда недостатков. В частности, в ходе выполнения исследования не удалось оценить общую продолжительность ФП у каждого больного в связи с ограниченными возможностями регистрирующего ЭКГ-устройства. Кроме того, большинство больных часто прекращали мониторирование ранее 30-го дня наблюдения после первой регистрации Ф.П. Следовательно, результаты исследования отражают ту продолжительность ФП, которую можно было зарегистрировать, так что можно предположить, что общая продолжительность и частота эпизодов ФП недооценивались. Следует отметить, что применение новых устройств позволяет без ограничений регистрировать ФП.

Авторы исследования предполагают, что относительно небольшая частота выявления ФП (лишь у 16% больных) в группе вмешательства может быть обусловлена несколькими причинами. Во-первых, в исследование EMBRACE было включено небольшое число больных с большими и тяжелыми инсультами, у которых особенно часто эмболия из полостей сердца может быть причиной развития инсульта. Следует, правда, отметить, что в задачи исследования не входило включение таких больных — включали в первую очередь больных, перенесших инсульт, которые после выписки из стационара наблюдались амбулаторно, а также переносили небольшой инсульт, не приводящий к развитию инвалидности, и считались оптимальными для вторичной профилактики инсульта. Во-вторых, мониторирование ЭКГ у многих больных начиналось в относительно поздние сроки после развития инсульта (в среднем через 75 дней после развития инсульта или ПНМК), что в целом снижало чувствительность мониторирования ЭКГ для выявления Ф.П. Действительно, при более раннем начале мониторирования у большего числа больных выявлялась ФП по сравнению с мониторированием, начатом в более отдаленные сроки после развития инсульта или ПНМК. В-третьих, известно, что эффективность мониторирования ЭКГ для выявления ФП увеличивается и при его продолжительности более 30 дней, что было установлено в ходе выполнения исследований, в ходе которых больным имплантировали устройства для длительной регистрации ЭКГ [4, 11, 12, 24]. В то же время авторы исследования указывают, что выбор 30-дневного периода мониторирования был обоснованным для целей данного исследования, поскольку они предполагали, что такой период будет соответствовать верхней границе периода соблюдения предписанного режима мониторирования с помощью внешнего устройства, которое использовалось в ходе выполнения исследования, а для применения имплантируемых подкожно устройств для мониторирования ЭКГ требуется инвазивное вмешательство (хотя и минимальное), они имеют более высокую стоимость и в настоящее время неприемлемы для широкого использования в качестве стандартного метода начального обследования больных, перенесших инсульт. В-четвертых, поскольку инсульт неясной этиологии представляет собой гетерогенную группу заболеваний и не имеет строго определенных критериев, а также учитывая, что не у всех больных, включенных в исследование, выполнялась визуализация внутричерепных сосудов или чреспищеводная эхокардиография, так что в исследование могли включаться больные с другими причинами инсульта, что снижало долю больных с ФП по сравнению с группой, в которую были бы включены более тщательно обследованные больные, у которых во всех случаях был истинно «криптогенный» инсульт. Следует также отметить, что несмотря на то что эмболия в сосуды головного мозга может быть первым клиническим проявлением ФП, а выявление ФП после инсульта увеличивает вероятность того, что эмболия в сосуды головного мозга была причиной инсульта вследствие недиагностированной ранее ФП, нельзя не учитывать, что выявление ФП после инсульта не может служить доказательством причинно-следственных связей между аритмией и инсультом [34], а наличие эпизодов ФП не должно быть основанием для отказа от поиска многих других возможных причин развития инсульта [9]. Чем больше продолжительность периода между развитием инсульта и выявлением ФП, тем труднее сделать вывод о наличии причинно-следственной связи между ними [35]. Необходимо также отметить, что в ходе выполнения исследования не было сформировано контрольной группы, включавших лиц без инсульта или ПНМК в анамнезе, которые были подобраны по возрасту больным, перенесшим инсульт. Следует, однако, отметить, что даже в том случае, если выявленная ФП не имеет отношения к предшествующему развитию инсульта, она влияет на стратификацию риска и предоставляет возможность назначения антикоагулянтов с целью максимального снижения риска развития повторного инсульта. Требуется выполнение новых исследований для определения выраженности снижения риска развития повторного инсульта за счет длительного мониторирования ЭКГ, а также для оценки экономической эффективности такой тактики [15, 36, 37].

Таким образом, результаты исследования EMBRACE свидетельствуют о том, что неинвазивное амбулаторное мониторирование ЭКГ в течение 30 дней имеет преимущество перед стандартной тактикой обследования, включающей лишь относительно непродолжительное мониторирование ЭКГ, для выявления ФП у больных, перенесших инсульт или ПНМК, которые были определены как «криптогенные». Такие данные позволяют предположить, что в современной клинической практике у большого числа больных, перенесших такой инсульт или ПНМК, имеется пароксизмальная форма ФП, которая остается недиагностированной и нелеченой. Длительное мониторирование ЭКГ в таких случаях увеличивает возможность выявления одного из самых важным модифицируемых факторов риска развития повторного инсульта, а также позволяет применять соответствующие вмешательства, направленные на вторичную профилактику его развития.

АВК — антагонисты витамина К

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболии в сосуды большого круга кровообращения

Пероральный антикоагулянт дабигатрана этексилата, пролекарство дабигатрана, применяется для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной природы. Эффективность применения дабигатрана у больных с ФП была подтверждена в ходе выполнения крупного РКИ RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate) [1]. При этом было отмечено увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина. Такие данные стали основанием для выполнения дополнительного анализа, результаты которого свидетельствовали об отсутствии увеличения частоты госпитализаций по поводу впервые развившейся стенокардии или частоты выполнения реваскуляризации миокарда при приеме дабигатрана. Более того, полученные данные указывали на преимущества приема дабигатрана по сравнению с варфарином по влиянию на комбинированный показатель частоты развития инсульта, ИМ, смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития эмболии легочной артерии, эмболий в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) и тяжелого кровотечения: частота развития неблагоприятных исходов, включенных в такой показатель в группе приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки, группе приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и группе варфарина достигала 73,4; 71,1 и 79,1 случая на 1000 человеко-лет соответственно [2]. Результаты относительно недавно выполненного систематического обзора и мета-анализа, выполненного для оценки безопасности и эффективности применения так называемых новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), т. е. антикоагулянтов, не относящихся к классу антагонистов витамина К (АВК), у больных с ФП свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности и смертности от осложнений ССЗ, а также комбинированного показателя частоты развития инсульта и ЭСБКК. Причем в целом не было отмечено различий между применением НПАК и варфарина по частоте развития И.М. Однако включение в такой анализ данных обо всех НПАК, а также ограничение его только данными о больных с ФП не позволяет оценить риск развития ИМ, связанный с применением определенного НПАК [3].

В ходе выполнения ранее выполненных мета-анализов оценивали риск развития ИМ при использовании дабигатрана. В этот анализ были включены 7 РКИ, которые выполнялись для проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно по сравнению с варфарином, а результаты исследования свидетельствовали о статистически значимом ПОР ИМ на 33% при приеме дабигатрана, что соответствовало ПАР на 0,27% [4]. К сожалению, в этот мета-анализ были включены первоначально представленные результаты исследования RE-LY, которые приводились в первой публикации, и не учитывались дополнительные случаи развития ИМ, о которых было сообщено позднее [5]. Следует также отметить, что в этот мета-анализ были включены только 7 РКИ и не учитывались исследования, в которых не удалось подтвердить гипотезу о не меньшей эффективности дабигатрана (т.е. исследования RE-MOBILIZE [6]). Результаты относительно недавно опубликованного мета-анализа, в который были включены эти дополнительные данные, а также данные, полученные в ходе наиболее современных исследований, вновь свидетельствовали в целом о статистически значимом увеличении риска развития ИМ на 30%. В ходе выполнения такого мета-анализа учитывались также результаты исследований по оценке эффективности и других НПАК, и в первую очередь апиксабана и ривароксабана. Как бы там ни было, даже если при выполнении такого анализа и была выполнена стратификация риска с учетом показаний к приему препарата, не предоставлялась информация о риске развития ИМ в зависимости от дозы дабигатрана или препарата сравнения [7]. Более того, большая часть относительно недавно выполненных исследований (в частности, RE-COVER II и RE-ALIGN [8, 9]) не была включена в такой мета-анализ.

Таким образом, не был дан ответ на вопрос о том, следует ли считать, что применение дабигатрана приводит к увеличению риска развития ИМ или просто менее эффективно по сравнению с варфарином или другими препаратами для профилактики такого неблагоприятного исхода. В настоящее время как у сотрудников регуляторных органов, так у врачей имеется потребность в получении надежных данных о возможном увеличении риска развития ИМ при применении дабигатрана в высоких или низких дозах по сравнению с использованием других антикоагулянтов или плацебо. Необходимость выполнения более детального анализа по оценке влияния приема дабигатрана на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) подчеркивалась и одним из авторов статьи, посвященной анализу частоты развития осложнений, связанных с ишемией миокарда, которые отмечались в ходе выполнения исследования RE-LY [2].

Оценить риск развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины при приеме дабигатрана.

Поиск соответствующих РКИ, результаты которых были опубликованы до 8 декабря 2013 г., проводили в базах данных PubMed, Scopus, и Cochrane Database—Trials Results по ключевым терминам «dabigatran», «dabigatran etexilate», «BIBR 1048», «randomized controlled trial», «randomized clinical trial», «randomized trial», «randomised controlled trial», «randomised clinical trial» или «randomised trial». Поиск ограничивали статьями, опубликованными на английском языке. Кроме того, проводили поиск резюме-сообщений, представленных на международных конгрессах (American Heart Association, International Society on Thrombosis and Haemostasis, and American Society of Haematology). Кроме того, просматривали ссылки в ранее выполненных мета-анализах РКИ дабигатрана [4, 10]. Данные для анализа получали из публикаций РКИ, так как выполнение мета-анализа, включающего индивидуальные данные о больных, было невозможным из-за отсутствия доступа к данным о каждом участнике РКИ. Таким образом, был выполнен всесторонний мета-анализ, который основывался на данных, представленных в литературе или доступных определенных регистрах (регистре ClinicalTrial.gov и регистре, поддерживаемом компанией Boerhinger Ingelheim).

Для включения в мета-анализ клинические исследования должны были удовлетворять следующим критериям: 1) должны были быть РКИ; 2) продолжительность наблюдения должна была быть одинаковой во всех группах; 3) в контрольной группе больные должны были применять плацебо или препарат сравнения в случае приемлемости. Таким образом, в исследованиях, включавших больных с ФП неклапанной природы и больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) или эмболией легочной артерии, в группе сравнения применялся варфарин. При этом в исследованиях, по оценке эффективности приема дабигатрана для профилактики ВТЭ у больных, которым выполняли протезирование тазобедренного или коленного сустава, в качестве препарата сравнения использовался эноксапарин, и, наконец, плацебо использовали в исследованиях, включавших больных с острым коронарным синдромом (ОКС), у которых применялись антиагреганты, или больных, у которых исследуемый препарат применялся для профилактики рецидива ВТЭ после завершения первого периода терапии антикоагулянтами.

Для всех изучаемых клинических исходов (т.е. ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины) использовали определение, которое применялось в соответствующих исследованиях. Обязательным для включения в мета-анализ было только наличие данных о частоте развития И.М. За исключением исследований RE-DEEM, RE-COVER и RE-MEDY и дополненных данных исследования RE-LY в отчетах о включенных в мета-анализ исследований не была представлена информация о подтверждении диагноза развития ИМ или других осложнений ССЗ [2, 5, 11—13]. Таким образом, в отсутствие уточнения характера неблагоприятного исхода случаи развития ОКС или тяжелых осложнений заболевания сердца учитывались как случаи развития И.М. Если клинические исходы подтверждались, то случаи смертельного ИМ не добавляли к случаям развития ИМ, так как они уже учитывались как случаи развития ИМ в исследованиях, включенных в мета-анализ (например, в исследовании RE-LY случаи смертельного ИМ учитывались как случаи ИМ, которые привели к смерти в течение 30 дней) [2]. В исследовании RE-DEEM учитывали только данные о случаях несмертельного ИМ, так как в показатель смертности от осложнений ССЗ в этом исследовании были включены случаи смерти от осложнений заболевания сердца, за исключением ИМ [11]. При уточнении характера неблагоприятного исхода другие осложнения ССЗ учитывали как случаи развития нестабильной стенокардии; остановки кровообращения; смерти от осложнений заболевания сердца, включая внезапную смерть; смерти от аритмии; развития недостаточности желудочков сердца после перенесенного ранее ИМ; выполнения коронарного шунтирования или чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Следует отметить вариабельность критериев тяжелого кровотечения, которое применялось в разных исследованиях. В связи с этим в ходе выполнения анализа использовали определение тяжелого кровотечения, которое применялось в каждом исследовании.

При получении данных о каждом исследовании учитывали следующее: 1) схему исследования и другую информацию (в частности, год публикации); 2) характеристики участников исследования (включая число больных, возраст и пол); 3) характеристики вмешательства (включая его тип, а также продолжительность, режим применения исследуемого препарата в группе контроля и группе дабигатрана); 4) данные о частоте развития ИМ; 5) о частоте развития других осложнений ССЗ; 6) о частоте развития тяжелого кровотечения и 7) данные об общей смертности, если они были доступны. В тех случаях, когда в отчетах о выполнении исследований отсутствовала информация о частоте развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений или общей смертности, авторы связывались с исследователями для получения отсутствующей информации.

Был выполнен также дополнительный анализ с учетом препарата сравнения и применения двух доз дабигатрана, которые одобрены к использованию в Европейском Союзе у больных с ФП неклапанной природы (т.е. 150 мг 2 раза в сутки и 110 мг 2 раза в сутки). В ходе выполнения основного анализа использовали объединенные данные о разных группах больных, включенных в одно исследование, а при выполнении дополнительного анализа учитывали только данные о больных, принимавших дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки или по 110 мг 2 раза в сутки, которые сравнивали с данными о больных контрольной группы. Группой контроля считали группу, в которой у больных применялась терапия, отличная от дабигатрана.

С целью оценки обоснованности включения РКИ в анализ два исследователя независимо друг от друга оценивали качество исследований с использованием стандартной шкалы Jadad, в которой учитываются следующие критерии: метод определения случайной последовательности включения больных в группы вмешательства при рандомизации; метод, с помощью которого обеспечивалось применение двойного слепого метода; наличие подробной информации о больных, стойко прекративших применение исследуемых препаратов, а также о случаях потери контакта с больным. Каждому критерию соответствует 1 балл и еще по 1 баллу добавляется в случае высокого качества подходов к рандомизации и обеспечению двойного слепого метода; максимальная оценка по шкале достигает 5 баллов. При оценке по шкале Jadad более 2 баллов считалось, что РКИ имеет высокое качество, а при оценке 2 балла и менее — низкое качество.

Был выполнен анализ с использованием как модели постоянных эффектов, так и модели случайных эффектов для того, чтобы получить соответствующие результаты в случае вероятности выраженной гетерогенности исследований. При выполнении анализа с использованием модели постоянных эффектов с помощь метода Пето рассчитывали ОШ и 95% ДИ, так как в ходе выполнения включенных в мета-анализ исследований развилось небольшое число неблагоприятных клинических исходов. Использование такого метода позволяет рассчитывать ОШ даже в тех случаях, когда в одной из групп неблагоприятные клинические исходы не развиваются. Следует отметить, что в мета-анализ не включали исследования, в которых ни в одной из групп не развивались изучаемые клинические исходы, так как в таких случаях невозможно рассчитать ОШ с помощью метода Пето. Для модели случайных эффектов использовали основной метод расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям. Все значения p были двусторонними. В случае применимости выполняли односторонний анализ чувствительности путем удаления из анализа по очереди данных одного из исследований для оценки стабильности результатов.

Статистическую гетерогенность исследований оценивали с помощью статистики Q Кокрановского сотрудничества и количественно выражали с помощью значений I², которые указывали на долю вариабельности исследований, которая была с большей вероятностью обусловлена гетерогенностью, а не ошибками формирования выборки. Учитывая небольшое число исследований, включенных в мета-анализ, критерий Q Кокрановского сотрудничества становится ограниченно эффективным для оценки гетерогенности. В таких случаях для установления гетерогенности используют значение p<0,10 вместо обычной точки разделения p=0,05. Показатель I² в меньшей степени зависит от числа исследований. Значения I² около 25, 50 или 75% указывает на низкую, среднюю и высокую гетерогенность соответственно. На основании такого подхода к определению гетерогенности авторы считали обоснованным применение модели постоянных эффектов и модели случайных эффектов в зависимости от приемлемости их использования. Причем при гетерогенности более 50% при использовании статистики I² или менее 0,10 при применении критерия Q считалось обоснованным выполнение анализа с помощью модели случайных эффектов.

Оценку систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, выполняли с помощью воронкообразного графика и критерия Эггера (при p<0,05 такую систематическую ошибку считали статистически значимой). Систематической ошибки, связанной с реально опубликованными результатами, оценивали с помощью методов ранговой корреляции Бегга и Мазумдара. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Comprehensive Meta-Analysis версия 2.2.046 (Biostat).

В целом в 3 базах данных был просмотрен 501 реферат: в базе данных PubMed, Scopus и Cochrane Database—Trials Results — 70, 401 и 48 рефератов соответственно. Два сообщения были отобраны из резюме сообщений, представленных в течение предшествующих 2 лет на международных конгрессах (1 сообщение, представленное на конгрессе Американской ассоциации кардиологов, и 1 сообщение, представленное на конгрессе Американского общества гематологов). Полный текст одной статьи, посвященной результатам исследования RE-COVER II, первоначально доложенным на конгрессе, был опубликован после даты завершения включения исследований в мета-анализ. В связи с этим в анализ включали данные, представленные в статье, а не реферате для обеспечения более полной и уточненной информации о результатах исследования [14]. После рассмотрения рефератов 35 статей были включены в дальнейший анализ. После выявления повторных публикаций результатов исследований и установления несоответствия критериям включения для окончательного анализа были отобраны 13 статей (в целом отобранные публикации содержали данные о 14 РКИ; одна публикация содержала результаты 2 РКИ), которые удовлетворяли критериям включения, так как в них были группа сравнения, сходная продолжительность лечения во всех группах, в одной из групп применялся дабигатран, а в контрольной группе — препарат сравнения. В отчетах о 2 из 14 РКИ не было приемлемого указания числа больных с ИМ [8, 15, 16]. Только в 4 РКИ сообщалось о случаях развития других осложнений ССЗ [2, 11—13]. В отчетах о 3 из 14 РКИ отсутствовала информация о смертности [16—18]. В связи с тем что от исследователей не была получена дополнительная информация, такие РКИ не были включены в анализ частоты развития ИМ и общей смертности. Данные о частоте развития тяжелых кровотечений были представлены в отчетах обо всех исследованиях. Следует отметить, что отчеты обо всех РКИ были опубликованы в рецензируемых журналах в виде статей [6, 9, 11—22]. Краткие данные об этих исследованиях были размещены на сайте регистра клинических исследований, который поддерживается компанией Boerhinger Ingelheim [23].

Оценка по шкале Jadad у всех исследований достигала 5 баллов, за исключением исследований PETRO, RE-LY и RE-DEEM [11, 18, 21]. В отчете об исследовании PETRO не был описан метод, применявшейся для генерации случайной последовательности включения при рандомизации. Кроме того, несмотря на указание на использование двойного слепого метода, качество его обеспечения было неприемлемым (отсутствие слепого метода в группе применения варфарина). В отчете об исследовании RE-LY указывалось использование двойного слепого протокола при применении двух доз дабигатрана, но варфарин применялся без использования слепого метода. В отчете об исследовании метод применения слепого метода не был описан.

Данные о частоте развития ИМ были доступны в отчетах о 12 РКИ [2, 6, 9, 11—14, 18—20, 22]. В целом ИМ при приеме дабигатрана и применении контроля у 1,16 и 0,72% больных соответственно (ОШ=1,34 при 95% ДИ от 1,08 до 1,65; I²=0, Q-критерий p=0,577). По данным анализа, включавшего только РКИ, в которых в группе контроля применялся варфарин, частота развития ИМ в группах приема дабигатрана и группах применения варфарина достигала 1,31 и 0,79% (ОШ=1,41 при 95% ДИ от 1,11 до 1,80; I²=23%, Q-критерий p=0,261). Прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался более выраженным увеличением риска развития ИМ (ОШ=1,45 при 95% ДИ от 1,11 до 1,91; I²=14%, Q-критерий p=0,328). При сравнении риска развития ИМ в случае приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и приема варфарина ОШ=1,43 (при 95% от 1,08 до 1,89; I²=43%, Q-критерий p=0,152). При сравнении риска развития ИМ при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина ОШ=1,33 (при 95% ДИ от 0,99 до 1,77; I²=0%, Q-критерий p=0,760). В целом результаты одностороннего анализа чувствительности свидетельствовали о сходных результатах независимо от того, какое исследование исключалось из анализа основного анализа; причем результаты существенно не изменялись даже после исключения из анализа исследования RE-LY. По данным, полученным при выполнении всех односторонних анализов, сохранялось статистически значимое увеличение риска развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

Данные о частоте развития других осложнений ССЗ были представлены только в 4 РКИ (в частности, в исследованиях RE-DEEM, RE-LY, RE-COVER и RE-MEDY). Частота таких осложнений в группах приема дабигатрана и группах сравнения достигала 5,18 и 4,76% соответственно. Результаты одностороннего анализа чувствительности были сходными независимо от того, какое РКИ удаляли из анализа.

Частота развития тяжелых кровотечений в группах приема дабигатрана и группах контроля достигала 3,51 и 3,59% соответственно. Применение дабигатрана по сравнению с контролем сопровождалось статистически значимым снижением риска развития таких кровотечений (ОШ=0,88 при 95% ДИ от 0,79 до 0,99; I²=24%, Q критерий p=0,192). При приеме дабигатрана и применении варфарина частота развития тяжелых кровотечений достигала 4,79 и 4,86% соответственно (ОШ=0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; I²=0%, Q-критерий p=0,495). В целом применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с контролем не приводило к статистически значимому увеличению частоты развития тяжелых кровотечений. Для сравнения риска развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки ОШ=0,82 (при 95% ДИ от 0,71 до 0,95; I²=77%, Q-критерий p=0,036). Однако при использовании модели случайных эффектов для расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям, ОШ=1,41 (при 95% ДИ от 0,33 до 5,97), что свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий.

В целом в ходе анализа чувствительности были получены сходные результаты независимо от того, какое исследование было исключено из анализа, за исключением исследований RE-LY, RE-MEDY и RE-MOBILIZE: после исключения из анализа этих РКИ тенденция к снижению риска развития тяжелых кровотечений сохранялась, но различия переставали быть статистически значимыми. Результаты всех односторонних анализов чувствительности свидетельствовали о сохранении статистически значимого снижения риска развития тяжелых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином, кроме анализа, в ходе которого удаляли исследование RE-LY.

Данные об общей смертности были доступны в отчетах об 11 РКИ [2, 6, 8, 11—13, 19, 20, 22]. В ходе выполнения исследования в целом в группах дабигатрана и группах контроля умерли 4,07 и 3,92% больных соответственно. Прием дабигатрана по сравнению с контролем сопровождался статистически значимым снижением общей смертности (ОШ=