АД — артериальное давление

КТ — компьютерная томография

НМГ — низкомолекулярный гепарин

НФГ — нефракционированный гепарин

ПЖ — правый желудочек

ТЛТ — тромболитическая терапия

рТАП — тканевый активатор плазминогена

ЭЛА — эмболия легочной артерии

ЭхоКГ — эхокардиография

Острая эмболия легочной артерии (ЭЛА) достаточно распространена и может приводить к смерти или развитию тяжелой инвалидности [1]. Смертность от ЭЛА варьирует широко [2, 3], но примерно 10% больных с острой ЭЛА умирают в течение 3 мес после установления диагноза [4, 5].

Остро развившаяся перегрузка правого желудочка (ПЖ) в момент установления диагноза относится к важным прогностическим факторам, определяющим тяжесть заболевания, а также риск неблагоприятного клинического исхода в ранние сроки после развития ЭЛА [6]. Определенно высокий риск развития неблагоприятного исхода ЭЛА имеется при наличии явных клинических признаков нестабильности гемодинамики [7]. В таких случаях требуется немедленное начало интенсивной терапии, включая возможное выполнение тромболитической терапии (ТЛТ). Напротив, в отсутствие артериальной гипотонии или нарушений гемодинамики в момент обращения за медицинской помощью применение стандартной терапии антикоагулянтами считается достаточно эффективным подходом к лечению [8]. Однако у больных с остро развившейся дисфункцией ПЖ и признаками повреждения миокарда, но в отсутствие явных нарушений гемодинамики может быть средний риск развития неблагоприятных исходов в ранние сроки наблюдения [7, 9]. У таких больных (в дальнейшем они будут обозначаться как больные с ЭЛА и средним риском развития неблагоприятного исхода) также может учитываться возможность выполнения реперфузионной терапии в ранние сроки после развития ЭЛА [10].

Выполненные за последние 40 лет РКИ по оценке эффективности применения фибринолитических средств по сравнению с изолированным использованием гепарина у больных с острой ЭЛА в целом включали менее 1000 больных [11]. Несмотря на то что применение таких средств приводило к быстрому улучшению гемодинамических показателей [12], их влияние на клинические исходы, особенно в отсутствие признаков нестабильности гемодинамики в момент обращения за медицинской помощью, до последнего времени не было установлено.

Оценить клиническую эффективность и безопасность однократного болюсного введения фибринолитического препарата тенектеплазы в дополнение к стандартной антикоагулянтной терапии гепарином у больных с острой ЭЛА и нормальным уровнем артериального давления (АД), у которых имеется средний риск развития неблагоприятного исхода.

Международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 30 дней.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с подтвержденной ЭЛА, клинические проявления которой развились не ранее 15 дней до рандомизации, если у них с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) грудной клетки выявлялись признаки дисфункции ПЖ, а также имелись признаки повреждения миокарда по данным повышенного уровня тропонина I или тропонина T в крови. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных, характеристики которых соответствовали критериям включения, с использованием электронной рандомизационной системы с доступом через интернет в соотношении 1:1 с помощью блоковой рандомизации (со стратификацией в зависимости от исследовательского центра) распределяли в группу применения ТЛТ (группа ТЛТ) или группу плацебо. Рандомизация должна была выполняться в течение 2 ч после получения исследователем информации о наличии дисфункции ПЖ (по данным ЭхоКГ или КТ) и повреждения миокарда (по данным положительного теста на кардиоспецифический тропонин). Больным, распределенным в группу ТЛТ, внутривенно болюсом (в течение 5—10 с) вводили одну дозу фибринолитического препарата тенектеплазы, которую рассчитывали с учетом массы тела больного. Диапазон доз тенектеплазы составлял от 30 до 50 мг в зависимости о массы тела больного. Больным, распределенным в группу плацебо, однократно болюсом вводили раствор, не содержащий активный препарат, такого же объема и вида, как и вводимый болюсом раствор, содержащий тенектеплазу.

Введение нефракционированного гепарина (НФГ) в обеих группах начиналось сразу после рандомизации в виде внутривенного введения болюсом. НФГ не вводили болюсом, если до этого он уже был введен больному болюсом или в виде инфузии. Начальное введение НФГ болюсом также пропускали, если больному была введена терапевтическая доза низкомолекулярного гепарина (НМГ) или фондапаринукса, а инфузию НФГ откладывали на 12 ч после последней инъекции НМГ и на 24 ч после последней инъекции фондапаринукса. Скорость инфузии гепарина подбирали для достижения и поддержания активированного частичного тромбопластинового времени на уровне, который был в 2,0—2,5 раза больше по сравнению с верхней границей нормы и соответствовал терапевтическому диапазону концентрации гепарина (эквивалентно подавлению Ха-фактора на 0,3—0,7 МЕ/мл). Применение других антикоагулянтов, кроме НФГ, не допускалось вплоть до 48 ч после рандомизации.

Все больные наблюдались в течение 30 дней. В ходе наблюдения оценивали такие неблагоприятные исходы, как смерть, ухудшение гемодинамики (или острая сосудистая недостаточность), кровотечение, инсульт, повторная ЭЛА и тяжелые нежелательные явления.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от любой причины или нарушения гемодинамики (или острая сосудистая недостаточность) в течение 7 дней после рандомизации. Дополнительные показатели: частота развития таких исходов, как смерть в течение 7 дней после рандомизации; нарушения гемодинамики в течение 7 дней после рандомизации; развитие подтвержденной повторной ЭЛА в течение 7 дней после рандомизации, а также смерть в течение 30 дней после рандомизации и частота развития тяжелых нежелательных явлений в течение 30 дней после рандомизации. Показатели безопасности: частота развития ишемического или геморрагического инсульта (включая геморрагическую трансформацию ишемического инсульта) в течение 7 дней после рандомизации, тяжелого внечерепного кровотечения (умеренного или выраженного) в течение 7 дней после рандомизации, тяжелых нежелательных явлений в течение 30 дней после рандомизации. Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в показатели эффективности и безопасности, подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

В анализ эффективности и безопасности включали сведения обо всех неблагоприятных исходах, которые развились у больных, данные о которых анализировали исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. Такие больные определялись как больные, которые подписали информированное согласие и были рандомизированы. Кроме того, анализ безопасности выполняли с включением данных о больных, у которых оценивали безопасность, т. е. о всех больных, у которых был применен исследуемый препарат. Основной показатель эффективности анализировали с помощью двустороннего критерия χ². Сходный анализ выполняли и для каждого из дополнительных показателей. Все результаты получали для больных, данные о которых анализировали исходя из допущения, что у всех больных применяли назначенное лечение. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS, версия 9.2 (SAS Institute). Предполагалось также выполнение анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками, включая возраст (75 лет и моложе, а также старше 75 лет), пол и страну, в которой больной был включен в исследование.

С ноября 2007 г. по июль 2012 г. в целом в 76 центрах, расположенных в 13 странах, в исследование были включены 1006 больных. Из них в группу ТЛТ и группу плацебо были распределены 506 и 500 больных соответственно. У одного больного не удалось найти подписанное информированное согласие, и данные об этом больном были исключены из всех видов анализа, так что в анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, были включены данные о 1005 больных. Кроме 5 больных, все остальные получили назначенное лечение.

Группы больных статистически значимо не различались по демографическим характеристикам, а также исходному клиническому состоянию и данным анамнеза (см. таблицу). Медиана возраста больных достигала 70 лет. У всех больных в момент рандомизации регистрировался нормальный уровень АД. В большинстве случаев диагноз ЭЛА был подтвержден с помощью компьютерной томографической ангиографии легких. Дисфункция П.Ж. во всех случаях диагностировалась с помощью ЭхоКГ или КТ, а повреждение миокарда подтверждалось положительными результатами теста на кардиоспецифический тропонин I или тропонин T у всех, кроме 9 больных. НМГ или фондапаринукс применялся до рандомизации у 303 (30,1%) больных; у остальных больных до рандомизации или в момент ее проведения применялся НФГ.

В период между рандомизацией и через 7 дней после нее неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, в группе ТЛТ и группе плацебо развились у 2,6 и 5,6% больных соответственно (ОШ=0,44 при 95% ДИ от 0,23 до 0,87; p=0,02). В период между рандомизацией и через 7 дней после нее в группе ТЛТ и группе плацебо умерли 1,2 и 1,8% больных соответственно (p=0,42), а нарушения гемодинамики или острая сосудистая недостаточность развилась у 1,6 и 5% больных соответственно (p=0,002). В группе ТЛТ и группе плацебо устойчивая артериальная гипотония или быстрое снижение АД отмечались у 8 и 18 больных соответственно, катехоламины вводились 3 и 14 больным соответственно, а потребность в выполнении сердечно-легочной реанимации возникла у 1 и 5 больных соответственно. Выполнение искусственной вентиляции легких в группе ТЛТ и группе плацебо потребовалось у 8 и 15 больных соответственно. В группе плацебо по сравнению с группой ТЛТ в ходе выполнения исследования по жизненным показаниям ТЛТ была выполнена большему числу пациентов. В соответствии с протоколом по таким показаниям ТЛТ выполнялась только после развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, во всех, кроме 9 случаев. В течение 30 дней после рандомизации в группе ТЛТ и группе плацебо умерли 2,4 и 3,2% больных соответственно (p=0,42).

Тяжелые кровотечения, диагностировавшиеся по критериям ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) [13], в период между рандомизацией и через 7 дней после нее в группе ТЛТ и группе плацебо развились у 11,5 и 2,4% больных соответственно. Тяжелые внечерепные кровотечения в группе ТЛТ и группе плацебо развились у 6,3 и 1,2% больных соответственно (ОШ=5,55 при 95% ДИ от 2,3 до 13,39; p<0,001).

В целом в группе ТЛТ в течение 7 дней после рандомизации инсульт развился у 12 (2,4%) больных; у 10 из них инсульт был геморрагическим. В то же время в группе плацебо инсульт (геморрагический) развился лишь у 1 больного (p=0,003 для сравнения между группами в целом по частоте развития инсульта). Из 10 больных группы ТЛТ, которые перенесли геморрагический инсульт, через 30 дней после рандомизации были живы 6 больных, что соответствовало 40% смертности в подгруппе больных, перенесших геморрагический инсульт после применения ТЛТ. Причем у большинства выживших после геморрагического инсульта сохранялось слабовыраженное или умеренное нарушение трудоспособности.

По данным анализа, в подгруппах больных в зависимости от возраста (75 лет и моложе или старше) при использовании ТЛТ или плацебо основной показатель в подгруппе лиц в возрасте 75 лет и моложе достигал 1,7 и 5,1% соответственно (ОШ=0,33 при 95% ДИ от 0,13 до 0,85). В то же время в подгруппе больных старше 75 лет ОШ для основного показателя составляло 0,63 (при 95% от 0,24 до 1,66). Однако результаты анализа на взаимодействие свидетельствовали об отсутствии статистически значимых взаимодействий между возрастом и влиянием применения исследуемых препаратов на основной показатель (p=0,36). У больных более пожилого возраста применение ТЛТ сопровождалось более высокой частотой развития внечерепных кровотечений по сравнению с более молодыми больными, но различия между ними не достигали уровня статистической значимости (p=0,09). Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в показатели эффективности и безопасности, статистически значимо не различалась между мужчинами и женщинами.

У больных с ЭЛА и средним риском развития неблагоприятных исходов фибринолитическая терапия предупреждает нарушения гемодинамики, но сопровождается увеличением риска развития тяжелых кровотечений и инсульта.

При выборе тактики лечения больного с острой ЭЛА врач, с одной стороны, должен учитывать риск развития неблагоприятного исхода, обусловленного ЭЛА, а с другой — риск развития кровотечения, связанного с применением фибринолитической или антикоагулянтной терапии. Известно, что тяжесть ЭЛА варьирует очень широко. Относительно недавно полученные данные свидетельствуют о том, что только в США диагноз ЭЛА устанавливается более чем у 200 000 больных [1]. Применение антикоагулянтов считается эффективным и безопасным подходом к лечению большинства больных с острой ЭЛА [8]. Однако риск смерти у отдельных больных с ЭЛА может быть повышен, несмотря на применение антикоагулянтов. В связи с этим в реальной клинической практике рекомендуется оценка риска развития неблагоприятного исхода у больных с ЭЛА. Причем у больных с наиболее высоким риском такого исхода имеется наибольшая вероятность преобладания положительных эффектов ТЛТ [10].

Давно известно, что наличие артериальной гипотонии или остановки кровообращения указывает на высокий риск смерти (более 15%) в ранние сроки после развития ЭЛА [14]. Авторы клинических рекомендаций предполагали, что у таких больных в отсутствие высокого риска развития кровотечения может быть обоснованно применение системной фибринолитической терапии [8]. Отсутствие нарушений гемодинамики позволяет выявить группу больных с ЭЛА, у которых при рано начатой терапии антикоагулянтами имеется низкая вероятность смерти от ЭЛА. Размер эмбола не относится к прогностическим факторам риска смерти. В связи с этим, по мнению автора редакционной статьи C. Elliott [15], использование терминов «массивная» и «субмассивная» ЭЛА может вводить врачей в заблуждение.

Мнение о роли фибринолитической терапии у больных с нормальным уровнем АД, у которых имеется средний риск смерти после развития ЭЛА, было неоднозначным. Ранее были получены данные о том, что наличие дисфункции ПЖ (по результатам ЭхоКГ) и/или признаков повреждения миокарда (при повышенном уровне биомаркеров повреждения миокарда в крови) даже в отсутствие артериальной гипотонии может указывать на средний риск смерти у больных с ЭЛА [16]. При обсуждении тактики лечения таких больных указывалось на повышенный риск развития кровотечения за счет применения ТЛТ и на недостаточную определенность риска смерти больных с дисфункцией ПЖ и признаками повреждения миокарда, но в отсутствие явных нарушений гемодинамики [17, 18]. В ходе выполнения исследования PEITHO удалось уточнить риск смерти таких больных с ЭЛА. Риск смерти от любой причины в течение первых 7 дней в целом был низким. Так, в группе ТЛТ такой риск составлял 1,2%, а в группе плацебо — 1,8%; причем следует отметить, что в группе плацебо ТЛТ применялась в ходе выполнения исследования только по жизненным показаниям в случае развития нарушений гемодинамики. Таким образом, низкий риск смерти таких больных в целом можно считать наиболее важным результатом наблюдения за участниками исследования PEITHO. Результаты исследования свидетельствуют о том, что тщательное наблюдение за такими больными с ЭЛА и выполнение ТЛТ лишь по жизненным показаниям позволяет свести к минимуму риск смерти от ЭЛА. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования из 500 больных, которые первоначально были распределены в группу изолированного применения антикоагулянта, лишь у 17 (3,4%) потребовалось выполнение ТЛТ по жизненным показаниям. Такая тактика позволяет избежать существенного увеличения риска развития тяжелого кровотечения, особенно геморрагического инсульта, у большинства больных с ЭЛА и средним риском смерти.

Другим подходом к снижению риска развития кровотечения при использовании ТЛТ считается применение сниженной дозы ТЛТ. Этот подход в наибольшей степени был изучен у больных с острым инфарктом миокарда в возрасте 75 лет и старше, у которых применялась доза фибринолитического препарата, соответствующая 50% от стандартной [19]. Несмотря на то что такая тактика в меньшей степени изучена у больных с ЭЛА, имеются некоторые данные, позволяющие предположить обоснованность его использования у отдельных больных с ЭЛА. В частности, относительно недавно опубликованы результаты обсервационного исследования [20], в которое были включены 98 больных, последовательно госпитализированных по поводу ЭЛА; полученные данные свидетельствовали об эффективности и безопасности применения сниженной дозы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (рТАП) в сочетании с внутривенной инфузией гепарина в течение первых суток с последующим переводом больного на длительный прием ривароксабана. При этом лишь у 8 больных имелась артериальная гипотония, что указывало на высокий риск смерти, в связи с чем у большинства больных, включенных в исследование, имелся средний риск смерти. В ходе выполнения исследования ни у одного больного применение «безопасной дозы» рТАП не сопровождалось развитием кровотечения. Кроме того, в ходе выполнения небольшого РКИ MOPETT (Moderate Pulmonary Embolism Treated with Thrombolysis) [21] применение уменьшенной дозы рТАП у больных с ЭЛА и средним риском развития неблагоприятного исхода сопровождалось быстрым снижением легочного АД, улучшением клинического состояния, а также выпиской в более ранние сроки, но не приводило к развитию кровотечений.

Как теперь можно ответить на вопрос о выборе тактики лечения больного с ЭЛА и нормальным уровнем АД, учитывая результаты исследования PEITHO? В ходе выполнения исследования были получены новые данные о возможных подходах к лечению больного в такой ситуации, которые, к сожалению, не позволяют дать определенный ответ. В целом результаты исследования подтверждают мнение о необходимости подробной стратификации риска у всех больных с ЭЛА и средним риском смерти, а также о необходимости тщательного наблюдения за ними. Результаты исследования также свидетельствуют об относительной безопасности отказа от ТЛТ до тех пор, пока не разовьются нарушения гемодинамики. Таким образом, по мнению C. Elliott [15], в целом риск неблагоприятного исхода у больных со средним риском его развития может становиться минимальным при использовании тактики, включающей начальное применение антикоагулянтной терапии, с использованием ТЛТ в тех случаях, когда в ходе наблюдения возникает потребность для ее выполнения по жизненным показаниям в связи с развитием нарушений гемодинамики. Наконец, в отсутствие стандартной тактики ведения таких больных в каждом случае необходимо тщательное наблюдение врача.