ИИ — ишемический инсульт

МНО — международное нормализованное отношение

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболия в сосуды большого круга кровообращения

Прием варфарина эффективен для профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) [1, 2], но недостатки терапии варфарином ограничивают его применение в реальной клинической практике [3—5]. Для преодоления таких недостатков были созданы новые пероральные антикоагулянты (НПАК), применение которых для профилактики развития тромбоэмболий у больных с ФП, по крайней мере, не менее эффективно, чем варфарина [6—9]. К моменту окончания РКИ ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) по сравнительной оценке эффективности приема ингибитора Ха-фактора ривароксабана и варфарина у больных с ФП было отмечено увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений в течение первых 30 дней после перевода больных с приема ривароксабана, который применялся с использованием слепого метода, на открытый прием варфарина [7]. У таких больных более чем в 3 раза увеличивался риск развития ишемического инсульта (ИИ) или эмболии в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) по сравнению с больными, которых переводили с приема варфарина с использованием слепого метода на открытый прием варфарина (отношение риска 3,71 при 95% ДИ от 1,51 до 9,16) [10]. Такие данные стали основанием для предположения о том, что прекращение приема ривароксабана может приводить к увеличению риска развития ИИ, которое было отражено в инструкции по применению, содержащейся в упаковках [11]. Однако результаты вторичного анализа данных об участниках исследования ROCKET-AF свидетельствовали об отсутствии риска развития таких неблагоприятных исходов у больных, которые в ходе выполнения исследования временно прекращали прием ривароксабана [10]. Сходные результаты были получены и при анализе данных об участниках исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). Эти данные также свидетельствовали об увеличении риска развития ИИ в конце исследования в течение первых 30 дней после перевода больных, рандомизированных в группу апиксабана, на прием варфарина без использования слепого метода: частота развития такого инсульта при переводе больных с приема апиксабана на открытый прием варфарина и при переводе больных с применения варфарина с использованием слепого метода на открытый прием варфарина достигала 4,02 и 0,99% соответственно [12]. Таким образом, такие данные стали основанием для предположения об увеличении риска развития ИИ в ранние сроки после начала приема варфарина. Действительно, установлено, что применение варфарина теоретически может обусловливать преходящее увеличение свертываемости крови в ранние сроки после начала терапии за счет различий в подавлении определенных факторов свертывания, зависимых от витамина К [13—15].

Проверить гипотезу о том, что начальный период терапии варфарином сопровождается увеличением риска развития ИИ у больных с ФП.

Гнездное исследование случай—контроль, выполненное в Соединенном Королевстве.

Исследование было выполнено с использованием базы данных Clinical Practice Research Datalink (CPRD) о больных, получивших первичное медицинское обслуживание в Соединенном Королевстве. База данных CPRD представляет собой самую крупную в мире компьютеризированную базу данных, в которой содержится информация о длительном наблюдении за больными, получавшими первичное медицинское обслуживание. В ней содержатся записи о 12 млн человек, которые наблюдались более чем в 650 учреждениях первичного звена здравоохранения. Место расположения таких учреждений отражает географическое распределение населения Соединенного Королевства, а распределение по возрасту и полу лиц, информация о которых содержится в базе данных, соответствует полученному в ходе национальной переписи населения.

В исследование включались данные обо всех больных в возрасте 18 лет и старше, у которых в период с 1 января 1993 г. по 31 декабря 2008 г. был впервые установлен диагноз ФП. В исследование не включали данные о больных с пароксизмальной или непостоянной формой ФП, так что в анализ были включены лишь больные с впервые установленным диагнозом постоянной формы ФП. В анализ также не включали данные о больных, у которых первые записи в CPRD были сделаны в течение менее 1 года до начала исследования, а также данные о больных, у которых в анамнезе было указание на выполнение пластики и/или протезирования митрального и/или аортального клапана или гипертиреоз в любое время до включения в базу данных. Больные наблюдались до развития ИИ, смерти, завершения регистрации в учреждениях первичного медицинского обслуживания или до окончания исследования (т.е. до 31 декабря 2008 г.) в зависимости от того, что наступит раньше.

Группу случая составляли все больные, у которых в ходе наблюдения развился ИИ, идентифицированный на основании кодов Рида. Дата развития неблагоприятного исхода использовалась как учитываемая дата. Группа контроля включала больных, у которых в момент развития неблагоприятного исхода в группе случая имелся риск развития такого исхода; причем 1 больному группы случая подбирали 10 больных группы контроля, которые соответствовали больным группы случая по дате рождения (возрасту) ± 1 год, а также полу, дате установления диагноза ФП и продолжительности периода между установлением диагноза ФП и учитываемой датой (т.е. по продолжительности наблюдения) для того, чтобы обеспечить одинаковую продолжительность наблюдениями между больными группы случая и группы контроля до даты развития неблагоприятного исхода в группе случая.

Длительность приема варфарина оценивали с помощью алгоритма, который одновременно позволял оценить продолжительность периода приема препарата и периода, в течение которого международное нормализованное отношение (МНО) находилось в терапевтическом диапазоне [16]. С помощью такого алгоритма больные группы случая и группы контроля были распределены в одну из восьми взаимно исключающих подгрупп в зависимости от продолжительности применения варфарина: 1) прием варфарина в виде монотерапии в настоящее время (назначение до учитываемой даты развития неблагоприятного клинического исхода), который был начат в течение 30 дней или менее до учитываемой даты; 2) прием варфарина в виде монотерапии в настоящее время, который был начат в течение 31—90 дней до учитываемой даты; 3) прием варфарина в виде монотерапии в настоящее время, который был начат более чем за 90 дней до учитываемой даты. Все такие группы считались основными группами применения варфарина, в которых варфарин должен был быть единственным антитромботическим средством, применяемым до учитываемой даты. В других группах больные применяли другие антитромботические препараты и комбинированную антитромботическую терапию. К таким группам относили: 4) прием варфарина в виде монотерапии в настоящее время, но при наличии подтвержденного приема аспирина и/или клопидогрела в течение года до учитываемой даты (т.е. при переводе больных с приема антиагрегантов на прием варфарина); 5) прием аспирина или клопидогрела в виде монотерапии в настоящее время (назначение таких препаратов в течение 90 дней до учитываемой даты); 6) сочетанное применение антитромботических средств (включая прием варфарина и антиагрегантов); 7) ранее применявшиеся антитромботические препараты в течение года до учитываемой даты; 8) отсутствие применения любых антитромботических средств в течение, по крайней мере, 1 года до учитываемой даты. Последняя группа в модели считалась контрольной.

Для обобщенного представления характеристик когорты в целом, а также больных группы случая и группы контроля применяли описательную статистику. Кроме того, на основании распределения Пуассона рассчитывали общий коэффициент заболеваемости и 95% Д.И. Для расчета ОР и 95% ДИ развития ИИ, связанного с применением монотерапии варфарином в настоящее время, в зависимости от продолжительности периода после начала терапии (≤30 дней, от 31 до 90 дней, >90 дней) по сравнению с отсутствием антитромботической терапии в течение, по крайней мере, 1 года до учитываемой даты использовали условную логистическую регрессию.

Было выполнено два дополнительных анализа. В ходе выполнения первого оценивали продолжительность периода до развития ИИ в течение 30 дней после начала приема варфарина. В ходе выполнения такого анализа с целью сглаживания кривой ОР как функции использования варфарина в течение первых 30 дней использовали модель кубического сплайна (с 95% ДИ). Второй анализ выполняли для проверки гипотезы о том, что включение больных с ИИ в анамнезе, который развился до включения в когорту (т.е. до установления диагноза ФП) изменит силу связи между началом приема варфарина и риском развития И.И. Такой анализ выполняли с включением в модель взаимодействие между тремя основными группами применения варфарина и наличием в анамнезе И.И. Кроме факторов, по которым достигалось соответствие между группами (год рождения, пол, дата установления диагноза ФП и продолжительность периода после установления диагноза ФП) и которые использовали в ходе выполнения логистического регрессионного анализа, во всех моделях учитывались следующие возможные вмешивающиеся факторы, имевшиеся на момент учитываемой даты: чрезмерное употребление алкоголя (основывалось на выявлении таких заболеваний, связанных с употреблением алкоголя, как алкоголизм, алкогольный цирроз печени, алкогольный гепатит или печеночная недостаточность алкогольной природы и другие обусловленные злоупотреблением алкоголем заболевания), курение, ожирение (индекс массы тела 30 кг/м² и более), оценка по шкале CHADS2, заболевание периферических артерий, перенесенный инфаркт миокарда, ранее диагностированный рак (кроме плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи), наличие в анамнезе кровотечений, венозных тромбоэмболий, клапанного порока сердца и недавнее использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антидепрессантов, антипсихотических средств, нестероидных противовоспалительных средств и статинов.

Для оценки надежности полученных данных было также выполнено три анализа чувствительности. В ходе выполнения первого анализа оценивали влияние остаточных вмешивающихся факторов на полученные результаты. Такой анализ выполняли путем сравнения данных о больных, которые начали принимать варфарин в виде монотерапии в течение 30 дней или менее до учитываемой даты, и данных о больных, которые начали такой прием более чем за 90 дней до учитываемой даты. В отличие от больных, которые не принимали варфарин, в этих двух группах предполагались сходные оцениваемые и неоцениваемые характеристики. Более того, характеристики больных, которые начали прием варфарина более чем за 90 дней до учитываемой даты, в большей степени соответствовали характеристикам участников ранее выполненных РКИ, которых переводили с применения варфарина с использованием слепого метода на открытый прием варфарина [10, 12]. В ходе выполнения второго анализа чувствительности оценивали возможную роль обратной причинно-следственной связи между оцениваемыми показателями, т. е. влияние неврологических симптомов, обусловленных перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения (ПНМК) или ИИ, на вероятность назначения варфарина. Такой анализ состоял в повторении основного анализа, но с исключением больных (группы случая и группы контроля), у которых в течение 30 дней до учитываемой даты было диагностировано ПНМК или И.И. Наконец, в ходе выполнения третьего анализа чувствительности основной анализ повторяли, заменяя данные о больных, которые принимали варфарин, данными о больных, которые применяли низкую дозу аспирина (75—160 мг); таких больных использовали в качестве группы, в которой применялась неэффективная терапия.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина).

В целом когорта включала 70 766 больных с впервые установленным диагнозом Ф.П. При включении в когорту средний возраст больных составлял 74,1±11,8 года; 51,8% мужчины. Средняя продолжительность наблюдения за больными, включенными в когорту, достигала 3,9±3,3 года. Исходная оценка по шкале CHADS2 соответствовала 0, 1, 2, 3 и 4 баллам и более у 21,6, 33,9, 26, 10,5 и 7,9% больных соответственно. В ходе наблюдения за больными, общий объем которого достигал 275 987 человеко-лет, ИИ развился у 5519, что соответствовало частоте развития такого исхода 2% в год (при 95% ДИ от 1,9 до 2,1% в год).

Как и предполагалось, в группе случая по сравнению группой контроля были выше оценка по шкале CHADS2, а также частота заболеваний периферических артерий, частота применения антидепрессантов, антипсихотических препаратов и нестероидных противовоспалительных средств. Напротив, в группе контроля по сравнению с группой случая была более высокая вероятность ожирения, а также более частое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Такие различия были устойчивыми во всех группах применения варфарина. Медиана продолжительности периода между установлением диагноза ФП до начала приема варфарина была сходной в группе случая и группе контроля и достигала 30 и 34 дня соответственно.

В течение первых 30 дней после начала приема варфарина отмечалось увеличение на 71% риска развития инсульта по сравнению с отсутствием применения любой антитромботической терапии (стандартизованный ОР=1,71 при 95% ДИ от 1,39 до 2,12). По данным анализа, выполненного с помощью модели кубического сплайна, риск развития инсульта был наибольшим в течение 1-й недели после начала приема варфарина, достигая максимума через 3 дня от начала терапии (стандартизованный ОР=2,33 при 95% ДИ от 1,50 до 3,61). Напротив, риск развития ИИ статистически значимо снижался после 30-го дня приема варфарина по сравнению с отсутствием применения антитромботических препаратов: в период с 31-го до 90-го дня такой риск снижался на 50% (стандартизованный ОР=0,50 при 95% от 0,34 до 0,75), а после 90-го дня от начала терапии — на 45% (стандартизованный ОР=0,55 при 95% ДИ от 0,49 до 0,61).

Наличие в анамнезе ИИ до включения в когорту изменяло силу связи между приемом варфарина и риском развития ИИ в ходе наблюдения (p=0,001 для взаимодействия). В частности, у больных с ИИ в анамнезе в течение первых 30 дней после начала терапии отмечалось более выраженное увеличение риска развития ИИ (стандартизованный ОР=2,45 при 95% ДИ от 1,72 до 3,49). В отличие от всех больных в целом, в группе больных, которые ранее переносили ИИ, не было отмечено изменения риска развития ИИ в период между 31-м и 90-м днем после начала приема варфарина (стандартизованный ОР=0,95 при 95% ДИ от 0,49 до 1,86). Однако, как и по данным основного анализа, применение варфарина, начатое позднее 90-го дня, у таких больных сопровождалось статистически значимым снижением риска развития ИИ (стандартизованный ОР=0,54 при 95% ДИ от 0,43 до 0,68). У больных, ранее не переносивших такой инсульт, увеличение риска развития ИИ также отмечалось течение первых 30 дней после начала терапии (стандартизованный ОР=1,30 при 95% ДИ от 1,04 до 1,63), но снижение риска отмечалось как в период между 31 и 90 днями после начала приема варфарина (стандартизованный ОР=0,43 при 95% ДИ от 0,27 до 0,68), так и после 90 дня от начала терапии (стандартизованный ОР=0,62 при 95% ДИ от 0,56 до 0,69).

Результаты анализа чувствительности свидетельствовали об увеличении более чем в 3 раза риска развития ИИ в группе приема варфарина, начатого в течение 30 дней до учитываемой даты, по сравнению с группой приема варфарина, начатого более чем за 90 дней до учитываемой даты (стандартизованный ОР=3,11 при 95% ДИ от 2,49 до 3,90). В целом в группе случая и группе контроля ПНМК или ИИ в течение 30 дней до учитываемой даты развился у 438 и 337 больных соответственно. Результаты анализа, из которого были исключены данные о таких больных, свидетельствовали о сходном ОР с тем, который был получен в ходе основного анализа (при начале приема за 30 дней или менее до развития учитываемой даты ОР=1,52; в период между 31-м и 90-м днями ОР=0,55 при 0,37 до 0,81 и более чем за 90 дней до такой даты — ОР=0,55 при 95% ДИ от 0,50 до 0,62). Наконец, повторный анализ, в котором учитывались данные о больных, применявших низкую дозу аспирина, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого изменения риска развития ИИ по сравнению с отсутствием антитромботической терапии (при начале приема за 30 дней или менее до развития учитываемой даты ОР=1,22 при 95% ДИ от 0,98 до 1,51; в период между 31-м и 90-м днями ОР=1,19 при 95% ДИ от 0,98 до 1,44 и более чем за 90 дней до такой даты — ОР=0,98 при 95% ДИ от 0,91 до 1,07).

В течение первых 30 дней после начала приема варфарина у больных с ФП может увеличиваться риск развития ИИ, что совпадает с ранее полученными данными о преходящем увеличении свертываемости крови после начала терапии варфарином. Для подтверждения полученных результатов необходимы дальнейшие исследования.

Результаты крупного популяционного обсервационного исследования позволяют предположить, что в течение первых 30 дней после начала приема варфарина у больных с ФП может почти в 2 раза увеличиваться риск развития ИИ. Более того, такой риск был наибольшим в течение 1-й недели после начала приема варфарина. Напротив, риск развития инсульта был статистически значимо ниже при приеме варфарина в течение более 30 дней. Наличие в анамнезе ИИ изменяло силу связи между продолжительностью приема варфарина и риском развития такого инсульта, но полученные результаты существенно не изменялись при выполнении анализа чувствительности. По мнению авторов, данное исследование было первым популяционным исследованием, цель которого состояла в проверке гипотезы об увеличении риска развития инсульта в начале терапии варфарином.

Парадоксальное на первый взгляд повышение свертываемости крови в первые дни после начала приема варфарина с биологической точки зрения представляется вполне закономерным. Несмотря на то что варфарин блокирует активацию II, VII, IX и X факторов свертывания, он также приводит к понижению активности протеинов С и S, которые представляют собой эндогенные антикоагулянты [13]. Протеин С имеет короткий период полувыведения (8 ч), а, следовательно, быстрое подавление его активности может теоретически приводить к преходящему повышению свертываемости крови [13]. Увеличение риска развития инсульта в течение первых 7 дней после начала приема варфарина может служить подтверждением такого предположения. Следует отметить, что отмеченное в ходе выполнения данного исследования увеличение риска развития инсульта по времени совпадает с развитием некроза кожи, вызванного приемом варфарина [17], которое рассматривают как редкое клиническое проявление повышенной свертываемости крови, обусловленной приемом варфарина.

Результаты ранее выполненных РКИ свидетельствовали о высокой эффективности приема варфарина по сравнению с плацебо для профилактики ИИ и ЭСБКК со снижением риска развития таких осложнений более чем на 60% [1, 2]. Однако число больных, включенных в такие РКИ, было относительно небольшим (от 378 до 1007), несмотря на то что исследования обладали достаточной статистической мощностью для выявления существенного эффекта терапии [18—23]. В то же время следует отметить, что такие РКИ не планировались для оценки связи между определенной продолжительностью приема варфарина и риском развития ИИ. Более того, небольшое число неблагоприятных клинических исходов [18—23], развившихся в ходе выполнения таких исследований, позволяет считать невозможным выполнение вторичного анализа данных об их участниках. Напротив, большое число больных, включенных в РКИ НПАК, которое достигало 14 264—18 201 [6—8], обеспечивает их более высокую статистическую мощность для проверки гипотезы о преходящем увеличении риска развития ИИ в ранние сроки после начала приема варфарина [10, 12]. Действительно, в ходе выполнения исследования ARISTOTLE по оценке эффективности приема апиксабана по сравнению с варфарином и исследования ROCKET-AF по оценке эффективности приема ривароксабана по сравнению с варфарином было отмечено увеличение риска развития ИИ в течение первых 30 дней после окончания исследования, когда больных переводили с приема апиксабана или ривароксабана на открытый прием варфарина [10, 12]. Следует, однако, отметить, что короткий переходный период, в течение которого больные одновременно принимали НПАК и варфарин, составлявший всего 2 дня, не позволял обеспечить оптимальный противосвертывающий эффект, так что нельзя исключить, что более длительный переходный период устранял бы увеличение риска развития ИИ в ранние сроки после начала приема варфарина. Несмотря на то что такое объяснение представляется возможным, следует отметить, что авторы исследования ARISTOTLE у больных, которые ранее не принимали варфарин, в ранние сроки наблюдения отметили увеличение риска развития инсульта в течение первых 30 дней после начала приема варфарина в отсутствие такого увеличения после начала приема апиксабана (инсульт развился у 17 из 3888 больных в группе варфарина и лишь у 3 из 3912 больных в группе апиксабана). Наконец, несмотря на то что дальнейший анализ таких РКИ может предоставить дополнительную информацию, для подтверждения полученных данных о связи между началом приема варфарина и риском развития инсульта, а также для установления группы больных с высоким риском его развития необходимо и одновременное выполнение хорошо организованных обсервационных исследований.

Следует отметить, что, по мнению самих авторов исследования, у него есть как преимущества, так и недостатки. Во-первых, данное исследование представляет собой крупное популяционное когортное исследование больных с ФП, продолжительность которого достигала 16 лет. Во-вторых, продолжительность применения препарата и ковариаты оценивались как показатели, зависимые от времени, что обеспечивалось использованием специальной схемы выбора больных контрольной группы, у которых был риск развития ИИ. Более того, поскольку в базе данных CPRD информация о больных собиралась проспективно, исключалась так называемая систематическая ошибка памяти (систематическая ошибка, вызванная различием в точности или полноте воспоминаний о прошлых событиях или жизненном опыте). Однако информация о лекарственной терапии в CPRD была ограничена лишь указанием назначенных препаратов. Таким образом, остается неизвестным, действительно ли больной принимал назначенные лекарственные средства. В связи с этим нельзя исключить, что некоторые больные были неправильно распределены в определенную группу терапии, что приводило бы к искаженной оценке, стремящейся к нулю.

Другим ограничением исследования можно считать возможность недостаточно частого внесения информации о перенесенном инсульте в базу данных CPRD, что могло приводить к недооценке эффекта терапии.

Следует также отметить, что диагноз ИИ основывался на специальных кодах такого исхода или диагностических кодах инсульта без указания его подтипа. Поскольку подтипы инсульта не всегда уточнялись в базе данных CPRD, возможно, в некоторых случаях геморрагические инсульты ошибочно классифицировались как ишемические. Однако такая систематическая ошибка, вероятнее всего, была минимальной, поскольку ИИ составляют большую часть инсультов (более 80%), а общая частота развития инсультов 2% в год была сходной с таковой в других исследованиях, в частности в когортном исследовании ATRIA (AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation) [24], где она достигала 2,1% в год. Следует также учитывать возможность обратной причинно-следственной связи, т.е. ситуации, когда прием варфарина мог начинаться в момент развития ПНМК или вскоре после развития первого инсульта. Следует, однако, отметить, что результаты анализа чувствительности, в который не включали данные о больных группы случая и группы контроля, у которой в течение 30 дней до учитываемой даты было диагностировано ПНМК или инсульт, свидетельствовали о сходных ОР, несмотря на то что ОР, рассчитанный в ходе такого анализа чувствительности, был ниже, чем в ходе выполнения основного анализа, составляя 1,52 (напомним, что по данным основного анализа ОР=1,71). Более того, совпадение полученных данных с результатами анализа данных об участниках указанных ранее РКИ, в которых не могла проявляться обратная причинно-следственная связь, позволяет предположить, что такая систематическая ошибка была минимальной.

Кроме того, следует отметить, что обсервационный характер исследования обусловливает необходимость учета вмешивающихся факторов. В частности, исходный риск развития инсульта мог быть выше у больных, которым назначали варфарин, по сравнению с больными, у которых варфарин не применялся. Следует, однако, отметить, что в ходе анализа авторы исследования использовали модель, в которой учитывали 15 возможных вмешивающихся факторов, включая оценку по шкале CHADS2, в которой отмечается наличие таких факторов, как наличие застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, возраст старше 75 лет, наличие сахарного диабета и ИИ или ПНМК в анамнезе. Результаты анализа, выполненного с учетом таких ковариат, существенно не изменяли ОР, который в отсутствие их учета и с учетом достигал 1,74 и 1,71 соответственно, что позволяет предположить ограниченное влияние таких вмешивающихся факторов. Более того, результаты сравнения данных о больных, которые начали прием варфарина в течение 30 дней до учитываемой даты, с больными, которые принимали варфарин в течение более 90 дней до такой даты, свидетельствовали об увеличении более чем в 3 раза риска развития инсульта в первом случае, что совпадает с результатами ранее выполненных РКИ [10, 12]. В то же время, учитывая большую величину ОР, можно предполагать, что для того, чтобы какой-либо неизвестный или неизмеренный вмешивающийся фактор повлиял на результаты анализа, он должен был иметь сильную связь как с длительностью применения варфарина, так и с развитием неблагоприятного исхода. Однако, по мнению авторов исследования, наличие такого фактора было маловероятно.

Следует также отметить, что начальное увеличение риска развития инсульта могло быть обусловлено недостаточным наблюдением за эффективностью приема варфарина. Следовательно, в таком случае было бы важным оценить связь между колебаниями МНО и риском развития неблагоприятного исхода в каждый период применения варфарина в зависимости от времени его начала по отношению к учитываемой дате. Однако выполнение такого анализа не представлялось возможным в связи с отсутствием соответствующей информации в базе данных CPRD [16]. Следовательно, ответ на вопрос о связи между достижением целевого диапазона МНО и риском развития инсульта в разные сроки после начала приема варфарина может быть получен только в будущих исследованиях.

Таким образом, полученные результаты крупного популяционного исследования позволяют предположить, что в начальный период применения варфарина увеличивается риск развития ИИ. Такие данные в целом совпадают с результатами вторичного анализа данных об участниках двух крупных РКИ НПАК [10, 12]. Несмотря на то что одно из объяснений полученных данных может состоять в преходящем повышении свертываемости крови на начальном этапе приема варфарина, необходимы дополнительные исследования для подтверждения такой гипотезы, а также для того, чтобы ответить на вопрос о возможности снижения риска развития инсульта с помощью кратковременного сочетания введения гепарина и приема варфарина на начальном этапе антикоагулянтной терапии, применяемой с целью профилактики ИИ и ЭСБКК у больных с ФП.