ИЛ-6 — интерлейкин-6

ИЛВ — изоляция легочных вен

КЖ — качество жизни

СРБ — С-реактивный белок

ФП — фибрилляция предсердий

Радиочастотная катетерная аблация становится одним из основных подходов к лечению больных с фибрилляцией предсердий (ФП) в случаях выбора тактики сохранения синусового ритма [1]. С механической точки зрения основная цель аблации при ФП состоит в изоляции легочных вен (ИЛВ), т. е. области, в которой инициируется развитие аритмии [2].

Считается, что во время выполнения аблации активируются механизмы, способствующие развитию воспаления, которые влияют на риск развития рецидива ФП в ранние сроки после вмешательства [3]. Результаты, ранее полученные авторами исследования, свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития рецидива ФП в ранние сроки после выполнения аблации за счет применения низкой дозы колхицина в течение 3 мес, что объясняли уменьшением концентрации таких провоспалительных биомаркеров, как С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4]. Однако, несмотря на то что в ходе выполнения такого исследования были получены важные данные, которые повлияли на тактику противовоспалительной терапии в ранние сроки после выполнения аблации с целью снижения риска развития рецидива ФП в этот период, оставалась неизученной эффективность такого подхода в более отдаленные сроки наблюдения. Настоящее РКИ представляет собой запланированное продолжение ранее выполненного авторами исследования [4].

Оценить эффективность применения колхицина по сравнению с плацебо на частоту развития рецидива ФП после выполнения единственной аблации устья легочных вен у больных с пароксизмальной формой ФП.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 448 дней (межквартильный диапазон от 365 до 720 дней).

В исследование включали больных с ФП, которая сопровождалась клиническими проявлениями, при наличии не менее 2 подтвержденных эпизодов ФП в течение предшествующих 12 мес (прекращавшихся либо спонтанно в течение 7 дней, либо за счет фармакологической или электрической кардиоверсии в течение менее 48 ч). Кроме того, для включения в исследование было необходимо, чтобы хотя бы один подтвержденный эпизод ФП развился на фоне приема антиаритмических препаратов, относящихся к Ic и III классам. Критерии исключения: возраст старше 80 лет; диаметр левого предсердия 50 мм и более (при визуализации сердца по длинной оси при парастернальной позиции датчика); наличие воспалительного или инфекционного заболевания в активной фазе, а также активной формы рака; диагностированное ранее аутоиммунное заболевание; умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени (соответствующее классу В или С по классификации Чайлд—Пью); тяжелая почечная недостаточность (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин на 1,73 м² поверхности тела); неспособность или нежелание соблюдать предписанный режим стандартной терапии или подписать информированное согласие.

Больных распределяли в группу приема колхицина по 0,5 мг 2 раза в сутки (группа колхицина) или группу приема плацебо (группа плацебо) в течение 3 мес, начиная с 1-го дня (день выполнения аблации). В ходе выполнения исследования не допускалось применение антиаритмических препаратов, за исключением фармакологической кардиоверсии у больных, которые обращались в течение первых 3 мес после выполнения аблации (т.е. в течение постаблационного периода). В соответствии с согласованным мнением экспертов первые 3 мес после вмешательства определялись как постаблационный период. Больным, у которых в течение такого периода развивалась ФП длительностью более 24 ч, выполнялась фармакологическая или электрическая кардиоверсия. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Основной: частота рецидива ФП, развившегося после завершения 3-месячного постаблационного периода («blanking period»), которая оценивалась по данным анализа обо всех больных, наблюдавшихся в течение не менее 12 мес после выполнения первой аблации. Эпизоды трепетания предсердий или другие предсердные тахикардии, развивавшиеся за счет механизма повторного входа волны (re-entry), также оценивали как рецидив ФП (для всех таких исходов далее будет применяться термин «рецидив ФП). Дополнительный показатель: изменения по физическим и психологическим шкалам качества жизни (КЖ) чрез 3 и 12 мес, которое оценивали с помощью анкеты World Health Organization Quality of Life scale (шкалы WHOQOL BREF, отражающие физические и психологические аспекты КЖ).

Было рассчитано, что для обеспечения 80% статистической мощности исследования для выявления снижения частоты развития рецидива ФП при вероятности ошибки первого типа 0,05 объем выборки в исследование необходимо было включить 206 больных (по 103 больных в каждую группу). Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение. Непрерывные данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение и сравнивали с помощь критерия t, если их распределение существенно не отличалось от нормального (проверку выполняли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова). В случае существенного отличия распределения от гауссового непрерывные данные представляли в виде медианы с указанием межквартильного диапазона и сравнивали их с помощью непараметрических критериев (критерия U Манна—Уитни или Крускала—Уоллиса). Качественные показатели представляли в виде процентов и числа больных с соответствующим признаком, а сравнение групп по таким показателям выполняли с помощью точного критерия Фишера. ОШ рассчитывали с помощью метода Мантеля—Хензеля. Выживаемость без развития рецидива ФП оценивали с помощью метода Каплана—Мейера, а для сравнения групп по этому показателю использовали лог-ранговый критерий. В случае отличия распределения непрерывных данных от нормального в ходе выполнения регрессионного анализа Кокса использовали бинарные (дихотомические) переменные, которые были выше или ниже медианы их значений, с целью проверки независимости связи с клиническими исходами. Для оценки влияния применяемого лечения на изменения оценки по соответствующим шкалам КЖ через 3 и 12 мес после аблации выполняли однофакторный ковариационный анализ для каждого из сравнений с учетом исходных значений. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 17 (SPSS Inc., Чикаго, штат Иллинойс, США). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего теста.

Из 274 больных, которые были первоначально обследованы, в исследование были включены 223 больных, и у них была выполнена аблация. После завершения периода наблюдения, медиана продолжительности которого достигала около 15 мес, а точнее 448 дней (межквартильный диапазон от 365 до 720 дней), для анализа были доступны данные о 206 больных. У каждого больного в среднем было выполнено 13,8±4,4 длительной записи ЭКГ в отсутствие статистически значимых различий между группами по числу таких записей, которое в группе колхицина и группе плацебо достигало 14,6±4,6 и 13,0±4,7 записи соответственно (по данным анализа, в котором использовались данные о продолжительности наблюдения с учетом цензурированных наблюдений; p=0,198). В течение первых 3 дней после рандомизации (данные, полученные в день 4) отмечались статистически значимые различия между группами по уровню биомаркеров воспаления в крови, которые сохранялись до окончания периода наблюдения (т.е. до 90-го дня); причем в группе колхицина по сравнению с группой плацебо были ниже концентрации как СРБ, так и ИЛ-6. Следует отметить, что в день 1 и день 4 отмечалась статистически значимая, хотя и слабая, связь между продолжительностью выполнения радиочастотной аблации и концентрацией СРБ (коэффициент корреляции Спирмена для уровня СРБ в день 1 и день 4 достигал 0,207 и 0,304 соответственно при p=0,003 и p<0,001 соответственно). Сходные данные были получены и для концентрации ИЛ-6 (коэффициент корреляции Спирмена для уровня ИЛ-6 в день 1 и день 4 достигал 0,164 и 0,241 соответственно при p=0,018 и p<0,001 соответственно).

В группе колхицина и группе плацебо частота рецидива ФП достигала 31,1 и 49,5% соответственно (p=0,010), что соответствовало СОР развития ФП на 37%. ОШ, рассчитанное с помощью метода Мантеля—Хензеля, для основного показателя составляло 0,46 (при 95% ДИ от 0,26 до 0,81), показатель ЧБНЛ достигал 6 (при 95% ДИ от 3,2 до 19,8). Результаты анализа основного показателя, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера, свидетельствовали о раннем расхождении кривых, отражающих частоту развития рецидива ФП в группе колхицина и группе плацебо, которое отмечалось вскоре после завершения 3-месячного постаблационного периода. Следует отметить, что статистически значимые различия между группами выживаемости без развития аритмии отмечались и по данным анализа, не включавшего данные, полученные в течение 3-месячного постаблационного периода. В группе колхицина и группе плацебо средняя продолжительность периода, в течение которого не было рецидива ФП, достигала 548±25,6 и 445±27,5 дня соответственно (p=0,007 для лог-рангового критерия). Результаты анализа кривых Каплана—Мейера, которые были подтверждены результатами анализа продолжительности периода до развития рецидива ФП, свидетельствовали о том, что наибольшее число рецидивов развивалось в течение первых 6 мес после аблации (71% рецидивов ФП было зарегистрировано в течение первых 180 дней после вмешательства, остальные 29% развились в течение последующего периода наблюдения; p<0,001). Для проверки чувствительности анализа Каплана—Мейера к эффекту, обусловленному пропущенными данными о больных, которые были исключены из исследования, анализ повторяли с допущением о том, что у всех больных группы колхицина, контакт с которыми был потерян, развился рецидив ФП (при этом использовали данные, полученные в момент последнего обследования больного), а у всех больных группы плацебо, контакт с которым был потерян, рецидив ФП не развивался. В такой анализ также были включены данные о больных, у которых рецидив ФП не развился, но у которых не удалось выполнить хотя бы 2 холтеровских мониторирования ЭКГ (в таких случаях цензурирование выполняли в момент пропущенной второй записи ЭКГ). Результаты такого анализа данных о 223 больных, у которых была выполнена аблация, свидетельствовали о сохранении статистически значимых различий между группами по выживаемости без развития рецидива ФП (p=0,027 для лог-рангового критерия).

Результаты анализа частоты раннего развития ФП (т.е. в течение 3-месячного постаблационного периода) также подтвердили ранее опубликованные данные об эффективности применения колхицина по сравнению с плацебо, о которой свидетельствовало СОР развития рецидива ФП на 53% (рецидив ФП в течение такого периода в группе колхицина и группе плацебо развился у 16,5 и 34,9% больных соответственно; ОШ=0,37 при 95% ДИ от 0,19 до 0,71; p=0,004). Причем концентрация ИЛ-6 и СРБ была статистически значимыми прогностическими факторами раннего рецидива ФП (p<0,001 для обоих показателей).

Результаты однофакторного анализа свидетельствовали о более высокой распространенности артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и сахарного диабета, а также большем числе подтвержденных эпизодов ФП в течение предшествующих 12 мес в подгруппе больных, у которых в ходе выполнения исследования развился рецидив ФП. У таких больных отмечались более низкая фракция выброса левого желудочка и больший размер левого предсердия. Следует отметить, что концентрация воспалительных биомаркеров в конце исследования (90-й день) по данным однофакторного анализа оставалась статистически значимым прогностическим фактором рецидива ФП в ходе наблюдения. Кроме того, в подгруппе больных, у которых рецидив ФП развился в ранние сроки после вмешательства, была больше вероятность развития ФП после завершения постаблационного периода. Сходные результаты были получены и в ходе выполнения анализа продолжительности периода до развития неблагоприятных клинических исходов с помощью метода Каплана—Мейера. По данным такого анализа, размер левого предсердия был наиболее значимым фактором, влияющим на частоту развития рецидива.

Согласно результатам многофакторного регрессионного анализа Кокса диаметр левого предсердия оставался наиболее значимым фактором риска развития рецидива ФП (стандартизованное отношение риска 7,64 при 95% ДИ от 4,11 до 14,19; p<0,001). По данным окончательного анализа, применение колхицина оставалось статистически значимым прогностическим фактором отсутствия рецидива ФП (стандартизованное отношение риска 0,47 при 95% ДИ от 0,30 до 0,74; p=0,001), в то время как статистически значимыми прогностическими факторами развития ФП оставались сердечная недостаточность (стандартизованное отношение риска 1,74 при 95% ДИ от 1,08 до 2,81; p=0,022) и число пароксизмов ФП в течение предшествующих 12 мес до включения в исследование (стандартизованное отношение риска для числа таких пароксизмов выше медианы достигало 2,22 при 95% ДИ от 1,38 до 3,59).

Наиболее частым побочным эффектом были диарея и тошнота. Частота развития диареи в группе колхицина и группе плацебо составляла 9,7 и 1,9% соответственно (p=0,033), но такой побочный эффект был устойчивым (продолжительностью более 1 нед) или рецидивирующим лишь у 4,9 и 1% больных соответственно. О развитии тошноты в группе колхицина и группе плацебо сообщили 5,8 и 2,9% больных соответственно (p=0,498). У одного больного в группе колхицина отмечалось превышение верхней границы нормы уровня трансаминаз в крови, который полностью нормализовался после перерыва в приеме исследуемого препарата. Такое повышение концентрации трансаминаз не сопровождалось клиническими проявлениями и повышением уровня билирубина в крови. В ходе выполнения исследования не было отмечено случаев развития осложнений или неблагоприятных исходов, при которых требовалась госпитализация или применение лекарственной терапии. Частота досрочного прекращения приема исследуемых препаратов до завершения 3-месячного постаблационного периода в группе колхицина и группе плацебо составляла 10,8 и 4,5% соответственно (p=0,083). Следует отметить, что полностью прекратили прием исследуемого препарата не ранее чем через 2 мес после начала его применения в группе колхицина 7 из 12 больных, а в группе плацебо — 3 из 5 больных.

В целом через 3 мес после вмешательства физические показатели КЖ увеличились с 47,1±20,4 до 56,0±14,8 балла (по данным парного сравнения, среднее повышение достигало 8,8 балла при 95% ДИ от 7,2 до 10,4 балла; p<0,001), а через 12 мес — до 58,0±17 балла (по данным парного сравнения, среднее повышение достигало 10,9 балла при 95% ДИ от 8,7 до 13,1 балла; p<0,001). Психологические показатели КЖ в целом также повышались в течение первых 3 мес с 44,7±15,6 до 46,7±14,1 балла (по данным парного сравнения, среднее повышение достигало 2 баллов при 95% ДИ от 1 до 3 баллов; p<0,001), а через 12 мес — до 50,4±16,6 балла (по данным парного сравнения, среднее повышение достигало 5,7 балла при 95% ДИ от 3,8 до 7,5 балла; p<0,001).

Отмечались статистически значимые различия между группами по физическим и психологическим показателям К.Ж. Через 12 мес оценка по шкале КЖ, отражающей физическое состояние, в группе колхицина и группе плацебо составляла 63,6±13,8 и 52,5±18,1 балла (p<0,001), а по шкале, отражающей психологические аспекты КЖ, — 56,1±13,7 и 44,7±17,3 балла соответственно (p<0,001). Такое различие между группами авторы объясняли выраженным влиянием рецидива ФП на показатели К.Ж. Так, в целом в подгруппе больных, у которых не было рецидива пароксизмов ФП (n=123), 83% больных отметили улучшение физических показателей КЖ через 12 мес наблюдения, в то время как в подгруппе больных с рецидивом ФП (n=83) улучшение таких показателей отметили лишь 36% больных (p<0,001); улучшение психологических показателей КЖ в таких подгруппах было отмечено у 78 и 21% больных соответственно (p<0,001).

Изменения КЖ после выполнения аблации были также связаны с числом дней пребывания в стационаре в ходе выполнения исследования. В группе колхицина число таких дней было меньше (медиана составляла 1 день; межквартильный диапазон от 0 до 3 дней) по сравнению с группой плацебо (медиана достигала 2 дня; межквартильный диапазон от 1 до 4 дней; p=0,015 для сравнения между группами). Результаты анализа свидетельствовали о наличии обратной связи между числом дней, проведенных в стационаре, и изменениями физических показателей КЖ (коэффициент корреляции Спирмена –0,266; p<0,001) психологических показателей КЖ (коэффициент корреляции Спирмена –0,439; p<0,001).

Применение колхицина по сравнению с плацебо после выполнения единственной ИЛВ по поводу пароксизмальной формы ФП сопровождается меньшей частотой развития рецидива Ф.П. Такое снижение частоты развития рецидива ФП сопровождается улучшением физических и психологических показателей КЖ.

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием колхицина по 0,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес после выполнения ИЛВ у больных с пароксизмальной формой ФП сопровождается статистически значимым снижением частоты развития рецидива ФП при продолжительности наблюдения, медиана которого составляла 15 мес. Такие результаты сопровождались улучшением показателей КЖ через 1 год после выполнения аблации. Следует отметить, что данное РКИ было запланированным продолжением непродолжительного 3-месячного исследования, в ходе которого были получены данные об эффективности применения колхицина в ранние сроки после вмешательства для профилактики рецидивов ФП, а также об одновременном снижении уровня биомаркеров воспаления [4]. Несмотря на то что результаты этого первого исследования позволяли предположить эффективность приема колхицина в такой ситуации, для подтверждения влияния приема колхицина на риск развития рецидивов ФП после выполнения аблации требовалось выполнение исследования с большей продолжительностью наблюдения.

Следует напомнить, что механизм действия колхицина остается не совсем понятным. Большая часть фармакологических эффектов колхицина, обусловливающих его действие на клетки, которые участвуют в развитии воспаления, вероятно, связаны с его способностью разрушать микротрубочки [5]. Применение колхицина приводит к подавлению процесса самосборки за счет связывания β-тубулина с образованием комплексов тубулин—колхицин. Такое действие проявляется либо на стадии формирования митотического веретена, либо на стадии интерфазы, так что колхицин подавляет движение межклеточных гранул и образование различных веществ [6—9]. За счет такого механизма колхицин позволяет подавлять разные функции лейкоцитов, и такое действие представляется наиболее важным для развития противовоспалительного эффекта. Более того, отмечается преимущественная концентрация колхицина в лейкоцитах, которая может в 16 раз превышать максимальную концентрацию в крови. Считается, что терапевтический эффект колхицина может быть связан с такими особенностями его действия [5].

Следует отметить, что, по мнению авторов исследования, важно не только наличие у колхицина выраженного противовоспалительного эффекта, но и то, что это единственное противовоспалительное средство, которое может безопасно применяться в течение относительно длительного периода у больного с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в отличие от других противовоспалительных препаратов, включая кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства. Напомним, что безопасность длительного приема колхицина была установлена в ходе ранее выполненных исследований [10—12].

Возможные механизмы, обусловливающие эффективность применения колхицина для снижения частоты развития постаблационной ФП, связаны с подавлением воспаления, которое активируется в течение первых нескольких недель после вмешательства. О такой активации свидетельствовали результаты исследования, выполненного J. McCabe [13]. Кроме того, известно, что полимеризация микротрубочек может быть связана с обменом электролитов в миокарде [14] и развитием аритмий [15]. Такие механизмы могут отчасти лежать в основе влияния колхицина на субстрат ФП. Нельзя также исключить и то, что антимитотическое действие колхицина может также играть роль в его влиянии на профилактику рецидива ФП. Восстановление проводимости между предсердием и легочными венами достаточно часто отмечается у больных с ФП после выполнения аблации, даже в тех случаях, когда эффективность ИЛВ была подтверждена в ходе первого вмешательства [16, 17]. Восстановление проведения может быть обусловлено, по крайней мере отчасти, локальной регенерацией тканей в участках нетрансмурального аблационного повреждения и обратимостью термального повреждения [18]. Колхицин может влиять на такие процессы за счет антипролиферативного действия, подавления электрической проводимости в участках термального аблационного повреждения.

Следует также отметить, что полученные в ходе выполнения исследования свидетельствуют о том, что применение колхицина в течение 3 мес приводило к эффективной профилактике рецидива ФП в ходе наблюдения при средней и большой продолжительности. Имеются данные, хотя и неоднозначные, о том, что раннее развитие рецидива ФП может быть прогностическим фактором развития ФП в более отдаленные сроки наблюдения [19—22]. Результаты исследования T. Koyama [23] свидетельствовали о том, что применение короткого курса приема кортикостероидов (в течение 3 дней) после аблации, которое приводит к быстрому снижению частоты развития рецидива ФП, обусловливает также снижение частоты развития рецидива ФП и в отдаленные сроки наблюдения (вплоть до 14 мес после вмешательства). Однако механизм, за счет которого снижение частоты рецидива ФП в ранние сроки после аблации приводит к снижению частоты рецидива аритмии в более отдаленные сроки наблюдения, остается не совсем понятным. Можно предположить, что ранний рецидив ФП способствует возобновлению процессов, обусловливающих возобновление устойчивой ФП. Наличие такой закономерности подтверждает мнение о том, что «ФП способствует сохранению ФП». Представляют также интерес и данные о том, что даже через 3 мес после аблации сохранялась сильная связь между концентрацией СРБ и ИЛ-6 и риском развития рецидива ФП. Невозможно ответить определенно на вопрос о том, следует ли рассматривать повышенный уровень маркеров воспаления через 3 мес после аблации причиной развития рецидивов ФП или он просто отражает соответствующие изменения в сердце (т.е. становится эпифеноменом), указывая на высокий риск развития рецидива аритмии.

В ходе выполнения исследования были получены убедительные данные о наличии сильной обратной связи между применением колхицина и концентрацией биомаркеров воспаления в крови через 3 мес наблюдения. Кроме того, можно предполагать, что уменьшение выраженности воспаления в ранние сроки после выполнения аблации за счет приема колхицина обусловливает и более длительные эффекты терапии, которые не ограничиваются 3 мес, в течение которых применялся препарат. Возможное объяснение такого отсроченного действия колхицина может быть связано с данными, полученными P. Platonov и соавт. [24]. Эти данные свидетельствовали о наличии статистически значимой связи между выраженностью фиброза стенки левого предсердия у больных с ФП и степенью инфильтрации CD3- и CD45-позитивными клетками (лимфомононуклеарная инфильтрация). Колхицин может влиять на процессы изменения субстрата, которые связаны с длительными структурными изменениями, в частности с развитием фиброза, а следовательно, может влиять и на вероятность развития рецидива ФП. Следует отметить, что в других биологических моделях фиброза применение колхицина оказывало эффективное антифибротическое действие [25].

Считается, что положительное влияние на КЖ может рассматриваться как одно из преимуществ выполнения аблации у больных с ФП. Результаты данного исследования свидетельствуют об устойчивом улучшении КЖ через год после вмешательства, что совпадает с данными, полученными в ходе выполнения других исследований [26].

Тем не менее настоящее исследование имеет ряд недостатков. Несмотря на то что в ходе его выполнения в соответствии с протоколом в ходе наблюдения больные часто посещали исследовательский центр и у каждого больного было выполнено много записей холтеровского мониторирования ЭКГ с целью максимального выявления ФП, нельзя исключить, что не все эпизоды ФП были зарегистрированы. Однако авторы исследования считают, что такой фактор вряд ли мог повлиять на результаты исследования, поскольку нет оснований предполагать различия между группами по эффективности регистрации эпизодов ФП. Другой недостаток исследования может быть обусловлен использованием постоянных доз колхицина. В связи с этим на основании полученных результатов не представляется возможным ответить на вопрос об эффективности применения колхицина в течение менее продолжительного периода и в меньшей дозе. Следует напомнить, что ранее предполагалось, что такая тактика приема колхицина будет эффективна [27].

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что применение колхицина после ИЛВ у больных с пароксизмальной формой ФП сопровождается статистически значимым снижением частоты развития ФП в течение 15 мес после выполнения единственного вмешательства в отсутствие применения антиаритмической терапии. Такое снижение частоты развития рецидива ФП обусловливает улучшение по шкалам КЖ, которые отражают его физические и психологические аспекты. Полученные результаты, по мнению авторов, могут указывать на возможную клиническую эффективность приема колхицина по таким показаниям, но они должны быть подтверждены в ходе выполнения более крупного многоцентрового РКИ, в которое должны быть включены больные с ФП, имеющие разные характеристики.