АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ОЛТ — оптимальная лекарственная терапия

ПА — почечная артерия

САД — систолическое артериальное давление

СД — сахарный диабет

СПА — стентирование почечных артерий

СН — сердечная недостаточность

ХБП — хроническая болезнь почек

Стеноз почечных артерий (ПА), который имеется у 1—5% больных с артериальной гипертонией (АГ) [1, 2], часто сочетается с заболеванием периферических артерий и коронарной болезнью сердца [3, 4]. В ходе выполнения обсервационных исследований, основанных на анализе данных об общей популяции, были получены результаты, которые позволяют предположить, что у лиц старше 65 лет распространенность стеноза ПА достигает 7% [5]. Стеноз П.А. может приводить к развитию АГ, ишемической нефропатии и различным осложнениям в отдаленные сроки наблюдения [6]. Результаты неконтролируемых исследований, выполненных в 90-е годы ХХ века, позволяли предположить, что ангиопластика ПА или их стентирование приводит к статистически значимому снижению систолического артериального давления (САД) [7, 8] и стабилизации течения хронической болезни почек (ХБП) [9, 10]. После этого быстро увеличилась частота выполнения стентирования почечных артерий (СПА) у больных, лечение которых финансировалось страховой компанией Medicare; причем частота выполнения такого вмешательства в период с 1996 по 2000 г. возросла на 364% [11]. Однако в ходе выполнения 3 РКИ по оценке эффективности ангиопластики ПА не удалось подтвердить гипотезу о положительном влиянии такого вмешательства на уровень артериального давления (АД) [12—14]. После этого были получены результаты еще 2 РКИ по оценке эффективности СПА, которые свидетельствовали об отсутствии положительного влияния такого вмешательства на функцию почек [15, 16]. По имеющимся данным, до последнего времени не выполнялись исследования, которые были специально посвящены оценке влияния CПА на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.

Учитывая высокую распространенность стеноза ПА атеросклеротической природы, следует отметить важность изучаемой проблемы для здравоохранения в целом. В случае, если СПА действительно предотвращает прогрессирование ХБП и приводит к снижению АД, оно могло бы считаться эффективным подходом к профилактике тяжелых осложнений, включая осложнения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Напротив, если выполнение СПА не имеет таких преимуществ, то затраты на эти вмешательства будут бесполезными для здравоохранения в целом.

Оценить влияние выполнения СПА в сочетании с оптимальной лекарственной терапией (ОЛТ) по сравнению с изолированным применением ОЛТ на частоту развития клинически значимых осложнений сердечно-сосудистых и/или почечных осложнений.

Многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 43 мес (межквартильный диапазон от 31 до 55 мес).

Первоначально в исследование предполагалось включать больных с тяжелым стенозом ПА, если у них имелась АГ с повышением уровня САД 155 мм рт.ст. или более, несмотря на прием не менее двух антигипертензивных препаратов. Тяжелый стеноз ПА диагностировали при стенозе, оцениваемом с помощью ангиографии, который составлял не менее 80% диаметра просвета ПА, но менее 100% такого диаметра, или при стенозе, который достигал не менее 60% диаметра просвета ПА, но менее 80% диаметра, при систолическом градиенте в области стеноза не менее 20 мм рт.ст. Все ангиограммы анализировали в центральной ангиографической лаборатории в университете штата Вирджиния (США) с использованием обоснованной компьютерной программы для количественного анализа изображения сосудов (Medis QVA версия 6.0).

В последующем в ходе выполнения исследования при сохранении слепого метода было принято несколько поправок к протоколу, касающихся критериев включения. В частности, пороговый уровень САД 155 мм рт.ст. больше не использовался. Больные, у которых не было АГ с повышением САД, но имевшие стеноз ПА, могли включаться в исследование, если у них имелась ХБП, диагностировавшаяся при рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 60 мл/мин на 1,73 м² поверхности тела, которую рассчитывали с помощью модифицированной формулы MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Тяжелый стеноз ПА мог выявляться и с помощью дуплексного ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографической ангиографии или компьютерной томографической ангиографии.

Критерии исключения: стеноз почечной артерии вследствие фиброзно-мышечной дисплазии; ХБП, обусловленная причинами, не связанными с ишемической нефропатией, или сопровождавшаяся повышением концентрации креатинина в крови более 354 мкмоль/л; длина почки менее 7 см; величина поражения ПА, при которой в этот участок требовалась имплантация более одного стента. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

До начала исследования все центры включались во вводную фазу для оценки их качества. В квалификационные критерии центров было включено подтверждение в центральной ангиографической лаборатории экспертного уровня ведущего специалиста по интервенционным вмешательствам.

Больные были распределены в соотношении 1:1 в группу изолированного применения ОЛТ (группа ОЛТ) или группу СПА в сочетании с ОЛТ (группа стентирования). Рандомизацию выполняли с помощью интерактивной голосовой системы с использованием перемещенных блоков. Все больные в обеих группах принимали антиагреганты и другую терапию, предусмотренную протоколом исследования, направленную на снижение АД, а также уровня глюкозы и коррекцию концентрации липидов в крови, которая соответствовала клиническим рекомендациям [17, 18].

В отсутствие противопоказаний протоколом исследования предусматривалась возможность применения следующих препаратов: блокатора рецепторов ангиотензина II (Atacand, AstraZeneca) как в сочетании с гидрохлоротиазидом, так и в его отсутствие, а также комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы амлодипина и аторвастатина (Caduet, Pfizer) с подбором дозы в зависимости от уровня АД или концентрации липидов в крови.

Участникам исследования выдавали ваучеры, которые позволяли получать бесплатно лекарственные препараты (кандесартан, гидрохлоротиазид и препарат, содержащий аторвастатин и амлодипин) в аптеках, расположенных по месту жительства.

Целевой уровень АД составлял менее 140/90 мм рт.ст. у больных, не имеющих сопутствующих заболеваний, и менее 130 мм рт.ст. у больных с сахарным диабетом (СД) и ХБП. Лекарственная терапия подбиралась до достижения целевого уровня АД. У каждого больного АД измеряли 3 раза с интервалом 2 мин с помощью осциллометрического аппарата в положении сидя в спокойном состоянии и учитывали результаты 2 последних измерений.

Больным, включенным в группу стентирования, в ПА имплантировали стент Palmaz Genesis; предилатация выполнялась по усмотрению исследователя. Вмешательства выполняли во всех участках ПА, в которых выраженность стеноза достигала 60% или более. При наличии нескольких стенозированных участков ПА стентирование могло выполняться либо одномоментно, либо в ходе повторного вмешательства через 2—4 нед после первого. До августа 2006 г. для профилактики эмболий требовалось использование устройства Angioguard с коротким концом, а после этой даты устройство для профилактики эмболий, одобренное к применению Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, рекомендовалось использовать по усмотрению врача, выполняющего вмешательство.

Все случаи выполнения стентирования ПА у больных, рандомизированных в группу ОЛТ, рассматривались членами комитета по изменению тактики лечения, которая была определена с помощью рандомизации. Изменение тактики лечения, не соответствующей результатам рандомизации, не допускалось до тех пор, пока у больного не развивался оцениваемый клинический исход и отмечались все из следующих критериев: развитие острой анурической почечной недостаточности, полная окклюзия всех почечных артерий, а также увеличение длины хотя бы одной почки более 8 см.

Основной показатель: комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых или почечных заболеваний, включая такие неблагоприятные исходы, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых или почечных заболеваний, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности (СН), прогрессирование почечной недостаточности или потребность в терапии, замещающей функцию почек.

Диагноз инфаркта миокарда подтверждали на основании определенных клинических симптомов, а также изменений на электрокардиограмме и повышения концентрации маркеров повреждения миокарда. В анализ включали случаи госпитализаций по поводу СН, если продолжительность госпитализации по поводу подтвержденных признаков и симптомов СН превышала 12 ч или более и больному во время пребывания в стационаре внутривенно вводились лекарственные препараты (вазодилататоры, диуретики или препараты положительного инотропного действия). Прогрессирующую почечную недостаточность диагностировали при снижении рассчитанной СКФ на 30% или более от исходной при сохранении такого снижения в течение 60 дней или более в отсутствие других причин ухудшения функции почек.

Дополнительные показатели включали отдельные компоненты основного показателя (при анализе смертности от осложнений сердечно-сосудистых и почечных заболеваний в качестве разных показателей), а также общую смертность. Все оцениваемые неблагоприятные клинические исходы подтверждались членами единого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Первоначально было рассчитано, что в целях обеспечения 90% статистической мощности исследования для проверки гипотезы о том, что СПА в течение 2 лет наблюдения приведет к снижению основного показателя на 25% (отношение риска 0,75) при двусторонней ошибке первого типа 0,05, в исследование необходимо включить 1080 больных. Поскольку скорость набора больных в исследование была меньше предполагаемой, члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью рекомендовали прекратить включение больных в исследование 30 января 2010 г. (к этому моменту были рандомизированы 947 больных) и продолжить наблюдение до 28 сентября 2012 г. для сохранения статистической мощности исследования.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. В такой анализ были включены данные обо всех больных, за исключением 16 (по 8 больных в каждой группе), которые были включены в исследование в одном центре, где были установлены нарушения научных принципов выполнения исследования. В связи с этим было принято административное решение об исключении данных об этих больных из анализа, выполнявшегося исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение (см. далее).

Непрерывные данные представляли в виде среднего и стандартного отклонения, а сравнение таких данных выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Медианы значений представляли вместе с межквартильным диапазоном. Качественные признаки представляли в виде доли больных и сравнивали их с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера в зависимости от приемлемости. Продолжительность периодов до развития неблагоприятных клинических исходов (включая исходы, включенные в основной показатель) рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера, а сравнивали такие периоды с помощью лог-рангового критерия. Для расчета отношения рисков и соответствующих им 95% ДИ применяли модель пропорциональных рисков Кокса. Запланированный анализ дополнительных показателей включал тесты на взаимодействие между риском развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, и такими характеристиками больных, как пол, расовая принадлежность, наличие или отсутствие СД, наличия или отсутствия ишемии почек в целом, которую диагностировали при стенозе на 60% или более всех ПА, кровоснабжавших единственную функционирующую почку. Влияние лечения на САД с течением времени оценивали с помощью анализа для повторных измерений. Единственный промежуточный анализ предполагалось выполнять при уровне статистикой значимости различий для основного показателя 0,0497. Все другие типы анализа выполняли при уровне статистической значимости 0,05 в отсутствие учета множественных сравнений.

В период между 16 мая 2005 г. и 30 января 2010 г. в целом были обследованы 5322 больных, из них 947 были включены в исследование: в группу стентирования и группу ОЛТ 467 и 480 больных соответственно. В ходе проверки одного центра было установлено, что некоторые больные подписали информированное согласие после выполнения процедур исследования. Участие этого центра в исследовании было прекращено, а 16 больных, включенных в исследование в этом центре, досрочно прекратили участие в исследовании из-за нарушений научных принципов его выполнения, которые были связаны с неправильным получением информированного согласия больных и неприемлемостью включения их в исследование. Представленные результаты исследования были получены в ходе анализа данных об оставшихся 931 больном.

Исходные характеристики больных существенно не различались (см. таблицу). В группе ОЛТ у 19 больных в ходе выполнения исследования было выполнено стентирование. Выполнение такого вмешательства не было одобрено членами комитета по изменению тактики лечения у 12 больных. У 7 больных такая тактика была одобрена, поскольку вмешательство было выполнено после развития неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель.

В группе стентирования (n=459) стенты в ПА были имплантированы у 434 (94,6%) больных, что приводило к уменьшению средней выраженности стеноза ПА с 68±11 до 16±8% (p<0,001). Наиболее частым осложнением вмешательства по данным ангиографии была диссекция ПА, которая развивалась у 11 больных. Ни одному больному в группе стентирования и группе ОЛТ в течение 30 дней после рандомизации не потребовалось выполнение гемодиализа. В группе стентирования у 1 (0,2%) больного гемодиализ был начат в период между 30-м и 90-м днями после рандомизации. У одного больного в группе ОЛТ в день рандомизации развился смертельный инсульт.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по основному комбинированному показателю частоты развития осложнений сердечно-сосудистых или почечных заболеваний (включая такие неблагоприятные исходы, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых или почечных заболеваний, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу застойной СН, прогрессирование почечной недостаточности или потребность в терапии, замещающей функцию почек), который в группе стентирования и группе ОЛТ достигал 35,1 и 35,8% соответственно (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,76 до 1,17; p=0,58). Кроме того, не было статистически значимых различий между группами и по компонентам основного показателя, а также по общей смертности.

В ходе выполнения анализа в подгруппах не выявлялось статистически значимых взаимодействий между применяемым лечением и такими характеристиками, как пол, расовая принадлежность (негроидная или другая раса), а также наличие или отсутствие ишемии почек в целом, наличие или отсутствие СД по влиянию на основной показатель. Не отмечено различий по выраженности лечебного эффекта и в других подгруппах.

До начала исследования больные в среднем принимали 2,1±1,6 антигипертензивного препарата. К концу исследования в обеих группах число принимаемых лекарственных препаратов увеличилось: в группе стентирования и группе ОЛТ до 3,3±1,5 и 3,5±1,4 препарата соответственно, но в отсутствие статистически значимых различий между группами по числу применяемых препаратов (p=0,24). САД снижалось в обеих группах: в группе стентирования и группе ОЛТ на 16,6±21,2 и 15,6±25,8 мм рт.ст. соответственно. Результаты анализа уровня САД, зарегистрированного в ходе выполнения исследования, свидетельствовали о немного меньшем уровне САД в группе стентирования по сравнению с группой ОЛТ (различие –2,3 мм рт.ст. при 95% ДИ от –4,4 до –0,2 мм рт.ст.; p=0,03); причем такое различие сохранялось в течение всего периода наблюдения.

СПА в сочетании с ОЛТ по сравнению с изолированным применением ОЛТ не приводит к статистически значимому снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных со стенозом ПА атеросклеротической природы и АГ или ХБП.

Эксперты продолжают задавать вопрос о том, почему, если уменьшение выраженности стеноза ПА приводит к снижению АД и улучшению функции почек [19], в ходе выполнения клинических исследований по оценке эффективности СПА не удавалось установить снижения частоты развития осложнений сердечно-сосудистых и почечных заболеваний? [15, 16, 20]. По мнению J.A. Bittl, высказанному в редакционной статье [20], ответ на этот вопрос можно получить, анализируя данные, полученные в ходе выполнения исследования CORAL. В целом результаты исследования CORAL повторяют данные, полученные в ходе выполнения исследований ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) [15] и STAR (Stent Placement and Blood Pressure and Lipid-Lowering for the Prevention of Progression of Renal Dysfunction Caused by Atherosclerotic Ostial Stenosis of the Renal Artery) [16]. Такие результаты вполне могут служить основанием для сомнений в эффективности и безопасности выполнения СПА у больных с характеристиками, сходными с таковыми у участников исследования CORAL. По мнению эксперта [20], СПА не следует выполнять у больных со стенозом ПА, достигающим в среднем 73% (по данным визуальной оценки с помощью ангиографии), а также при наличии сохраняющейся АГ, несмотря на прием 2 антигипертензивных препаратов или более, или ХБП, соответствующей III стадии или выше, поскольку единственными реальными эффектами такого вмешательства становились увеличение риска развития кровотечения, связанного с вмешательством, или осложнения, связанные с сосудистым доступом.

При планировании исследования CORAL учитывали критику ранее выполненных РКИ, в которые включали больных с относительно слабовыраженным стенозом ПА. Для включения в исследование CORAL требовалось, чтобы выраженность стеноза ПА была не менее 60% от диаметра просвета артерии, что следует считать более определенным критерием стеноза ПА, чем пороговое стенозирование на 40% просвета ПА, которое использовали в исследованиях ASTRAL и STAR. Тем не менее результаты исследования CORAL не подтвердили гипотезу об эффективности СПА.

Следует, однако, отметить, что отсутствие клинической эффективности СПА при их умеренно тяжелом стенозировании может быть вполне объяснимым, поскольку количество крови и кислорода, поступающих в почку, существенно превышает метаболические потребности этого органа [21]. В экспериментальной модели стеноза ПА у собак только стеноз, достигавший 75% диаметра просвета ПА или более, обусловливал повышение АД и только стеноз, достигавший 80% диаметра просвета ПА, приводил к снижению функции почек [21]. Не установлена степень стеноза ПА, при которой отмечается переход с аэробного на анаэробный метаболизм в клетках почечных канальцев, обусловливающий развитие «ишемической нефропатии», критерии диагноза которой в настоящее время четко не определены.

Следует отметить, что протокол исследования позволял соблюсти равновесие между практическими трудностями отбора больных и включением в исследование больных, у которых могли быть показания к СПА. В исследование могли включаться больные, которые наблюдались врачами, допускавшими возможность СПА при стенозе, достигающих лишь 60%. Если бы в соответствии с протоколом в исследование CORAL должны были включаться только больные с более выраженным стенозом ПА, включение их осуществлялось бы еще медленнее, а само исследование могло бы вообще не состояться. Можно предположить, что исследование, включающее больных с двусторонним критическим стенозом ПА или больных с тяжелым стенозом единственной функционирующей почки, никогда не будет выполнено. Тем не менее для будущих исследований по оценке эффективности СПА принципиальным будет определение наиболее приемлемых характеристик больных, которых предполагается включать в исследование. При этом следует отметить, что в ходе выполнения анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками, которые были включены в исследование CORAL, не было установлено гетерогенности эффекта СПА у больных со стенозом ПА не менее 80% диаметра просвета по сравнению с больными, у которых стеноз ПА был менее 80%. Такие результаты могут указывать на трудность прогнозирования эффекта СПА даже у больных с явно тяжелым стенозом ПА.

Можно выделить несколько положительных характеристик исследования CORAL. Во-первых, в соответствии с протоколом предполагались максимальная степень соблюдения предписанного режима лекарственной терапии, а также минимальное изменение тактики лечения, которое было определено с помощью рандомизации. Кроме того, персонал, участвовавший в исследовании, мог выдавать больным ваучеры для бесплатного получения тиазидных диуретиков, кандесартана, амлодипина и аторвастатина. Следует отметить, что частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в течение 2 лет в группе изолированного применения ОЛТ составляла лишь 20%, что было почти в 2 раза меньше предполагаемой частоты 40% [22]. Благоприятные результаты изолированного применения ОЛТ позволяют предположить (но не доказывают) преимущества индивидуального подхода к использованию лекарственной терапии. Несмотря на то что определенная рекомендация по использованию тиазидных диуретиков могла беспокоить врачей, препараты, относящиеся к этому классу, продолжают оставаться основой антигипертензивной терапии [23].

Таким образом, в ходе выполнения исследования CORAL еще раз проверялась гипотеза о полезности СПА у больных с умеренно тяжелым стенозом ПА атеросклеротической природы. В соответствии с полученными результатами до получения подтверждений эффективности и безопасности СПА в повседневной клинической практике у больных с умеренно тяжелым стенозом ПА атеросклеротической природы и либо АГ либо ХБП III стадии следует применять лекарственную терапию, направленную на снижение АД и предупреждение прогрессирования атеросклероза, но СПА у них выполнять не следует.