АД — артериальное давление

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия

ЛЖ — левый желудочек

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПУСГ — позднее усиление сигнала гадолинием

СН — сердечная недостаточность

ТФР — трансформирующий β-фактор роста

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) в отсутствие его объемной перегрузки. Клинические проявления заболевания включают сердечную недостаточность (СН), связанную с нарушением диастолической функции сердца, а также предсердные и желудочковые аритмии. ГКМП становится одной из частых причин внезапной смерти молодых лиц. Патологические изменения при ГКМП включают гипертрофию миоцитов, интерстициальный фиброз и нарушение параллельного расположения миоцитов. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о том, что гипертрофия ЛЖ и его фиброз у больных с ГКМП относятся к важным прогностическим факторам развития осложнений и смерти. Причем как степень гипертрофии ЛЖ, так и выраженность фиброза у таких больных могут существенно увеличиваться в течение 2 лет.

Результаты экспериментальных исследований на животных и у человека позволяют предположить, что применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) приводит к замедлению прогрессирования гипертрофии и фиброза ЛЖ у больных с ГКМП. Были получены данные о том, что трансформирующий β-фактор роста (ТФР) действует в качестве медиатора профибротических сигналов, а также о том, что раннее подавление ТФР-β за счет применения антител, нейтрализующих ТФР-β, или лозартана приводит к уменьшению выраженности фиброза независимо от влияния на уровень артериального давления (АД). В экспериментальной модели ГКМП применение лозартана приводило к обратному развитию интерстициального фиброза и снижению экспрессии коллагена-1α и ТФР-β. У человека прием валсартана приводил к снижению концентрации проколлагена 1-го типа в крови. Были также получены данные о том, что прием лозартана или кандесартана в течение года приводит к снижению массы миокарда ЛЖ у больных с необструктивной формой ГКМП. Более того, в ходе выполнения обсервационного исследования применение лозартана у таких больных сопровождалось уменьшением выраженности симптомов и улучшением показателей диастолической функции, а также уменьшением размеров левого предсердия и снижением концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида. Однако до последнего времени не было выполнено исследований по оценке влияния приема БРА на прогрессирование как гипертрофии миокарда ЛЖ, так и его фиброза, оцениваемого с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), у больных с ГКМП.

Оценить влияние приема лозартана по сравнению с плацебо на выраженность гипертрофии и фиброза ЛЖ у больных с необструктивной формой ГКМП.

Одноцентровое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 1 год

Обследовали всех больных, которые наблюдались в программе по изучению ГКМП, проводимой в Массачусетском госпитале, в период с 1 апреля 2007 г. по 31 марта 2010 г. В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с уровнем АД не более 140/90 мм рт.ст., фракцией выброса ЛЖ не менее 55% в отсутствие обструкции внутри полости ЛЖ или в его выносящем тракте (градиент давления менее 30 мм рт.ст. в покое и при пробе Вальсальвы). В исследование не включали беременных или кормящих грудью женщин; больных, у которых были такие противопоказания к выполнению МРТ, как имплантированный электрокардиостимулятор или кардиовертер-дефибриллятор, а также при наличии противопоказаний к применению гадолиния, включая почечную недостаточность со снижением рассчитанной скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин; больных с нестабильной гемодинамикой или при предшествующем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или БРА.

Больных распределяли в группу приема лозартана в начальной дозе 50 мг 1 раз в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг 1 раз в сутки через 1 нед в случае хорошей переносимости препарата (группа лозартана) или группу приема плацебо (группа плацебо). При включении в исследование и через 1 год наблюдения выполняли МРТ с оценкой позднего усиления сигнала гадолинием (ПУСГ). Кроме того, при каждом посещении исследовательского центра подробно отмечали данные анамнеза и проводили физическое обследование; оценивали функциональный класс СН по классификации NYHA, качество жизни с помощью анкеты и расстояние, проходимое в течение 6 мин, а также выполняли двухмерную допплер-эхокардиографию. Через 3 и 6 мес после рандомизации оценивали выраженность симптомов, степень соблюдения предписанного режима терапии и основные показатели жизнедеятельности. Данные о посещении исследовательского центра в ходе выполнения исследования анализировали для выявления возможных побочных эффектов; при этом предполагалось прекращение применения исследуемого препарата в случае развития любого побочного эффекта, связанного с его приемом.

Основной показатель: изменение выраженности фиброза ЛЖ в процентах по данным количественной оценки с помощью МРТ по ПУСГ в течение 1 года наблюдения. Дополнительный показатель: изменение массы ЛЖ по данным МРТ в течение 1 года наблюдения.

Для сравнения между группами по оцениваемым показателям в случае нормального распределения данных применяли двухвыборочный критерий t Стьюдента для независимых выборок, а в случае отличий распределения от нормального использовали критерий Манна—Вилкоксона—Уитни. Для оценки влияния изменения АД на изменение выраженности фиброза изменения ПУСГ и уровень систолического АД представляли на диаграмме разброса данных и рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Для изучения вариабельности оценки массы ЛЖ при анализе ее одним и разными специалистами применяли внутриклассовые коэффициенты корреляции. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata statistical software версия 12 (StataCorp LP, Колледж Стейшен, штат Техас, США).

В исследование были включены 20 больных (3 женщин и 17 мужчин, средний возраст 51±13 лет). В группу лозартана и группу плацебо были включены 11 и 9 больных соответственно. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по исходным характеристикам. За исключением 2 больных, у которых имелась СН, соответствующая II функциональному классу по классификации NYHA, у больных отсутствовали клинические проявления заболевания. У всех включенных в исследование больных регистрировался правильный синусовый ритм. У 5 больных в анамнезе была артериальная гипертония, но при включении в исследование у всех больных был нормальный уровень АД в отсутствие приема антигипертензивных препаратов, отличных от верапамила и β-блокаторов. Причем у 4 из 5 таких участников в семейном анализе было указание на ГКМП (в 1 случае с мутацией гена MYH7), у пятого больного была асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и в семейном анамнезе указание на внезапную смерть от заболевания сердца. У 1 больного отмечалась стабильная стенокардия в отсутствие патологических изменений на коронарограммах. Ни у одного больного в анамнезе не было указаний на обмороки. У 7 больных при первом обследовании не регистрировалось ПУСГ, а 1 больной отказался от выполнения МРТ.

У всех больных в группе лозартана через 1 нед после начала терапии удалось увеличить дозу исследуемого препарата до 100 мг/сут и продолжить применение его в такой дозе в течение 1 года. В ходе наблюдения не отмечалось случаев развития артериальной гипотонии, гиперкалиемии, почечной недостаточности, обструкции выносящего тракта ЛЖ или других побочных эффектов, связанных с применением исследуемых препаратов.

Выявлены статистически значимые различия между группами по изменению количества фиброзированного миокарда в процентах по данным оценки по ПУСГ: в группе плацебо такой показатель увеличился в среднем на 31±26%, а в группе лозартана снизился в среднем 23±45% (p=0,03 для различий между группами). Ни у одного больного, не имевшего ПУСГ при первом обследовании, по данным повторного МРТ через 1 год не выявлялось ПУСГ. Отмечалась тенденция к различиям по изменению массы миокарда ЛЖ (по данным МРТ) между группой плацебо и группой лозартана: в группе плацебо медиана изменения массы миокарда ЛЖ достигала +5% (межквартильный диапазон от –4 до 21%), а в группе лозартана — –5% (межквартильный диапазон от –11 до 0,9%; p=0,06 для сравнения между группами). Группы статистически значимо не различались по другим показателям. Не было установлено корреляций между изменением уровня систолического АД и изменением выраженности фиброза или между изменением уровня систолического АД и изменением массы ЛЖ через 1 год наблюдения (коэффициент корреляции 0,36; p=0,15).

Выводы

Результаты предварительного исследования позволяют предположить, что прием лозартана по сравнению с плацебо приводит к замедлению прогрессирования гипертрофии и фиброза миокарда ЛЖ у больных с необструктивной формой ГКМП. Для уточнения роли применения БРА в лечении больных с ГКМП необходимо подтверждение полученных результатов в ходе выполнения более крупного РКИ.