Часть I опубликована в предыдущем номере журнала (см. Доказательная кардиология 2013;2:28—40). В частях I и II используется единая нумерация таблиц; в данном номере приведен общий список литературы, в том числе и для части I.

АВК — антагонисты витамина К

аКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ИМ — инфаркт миокарда

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КПК — концентрат протромбинового комплекса

МНО — международное нормализованное отношение

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

НФГ — нефракционированный гепарин

ОКС — острый коронарный синдром

ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОКСпST — острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ПВ — протромбиновое время

ПИТ — прямой ингибитор тромбина

ПАК — пероральные антикоагулянты

ФП — фибрилляция предсердий

ЧВКА — чрескожные вмешательства на коронарных артериях

ЧПЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография

ЭВС — экариновое время свертывания

9. Тактика лечения при развитии кровотечений

В настоящее время распространено мнение о том, что у новых пероральных антикоагулянтов (НПАК) нет специфических антидотов, а также об отсутствии стандартных методов количественной оценки их противосвертывающего эффекта (см. также раздел 3), а вмешательства, направленные на устранение их антикоагулянтного действия, ограничены. Следует отметить медленное начало действия витамина К (т.е. не ранее 24 ч), применяемого с целью устранения эффектов антагонистов витамина К (АВК), но применение свежезамороженной плазмы или факторов свертывания позволяет быстрее восстановить свертываемость крови. Однако в случае применения НПАК большое количество препарата в крови может блокировать действие впервые вводимых факторов свертывания. В то же время восстановление свертывающей способности крови не обязательно означает достижение благоприятного клинического исхода, а результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что последствия кровотечений, развившихся на фоне приема НПАК, в особенности внутричерепных кровоизлияний или других, угрожающих жизни кровотечений, более благоприятны, чем таковые при использовании варфарина. Однако как бы там ни было, поскольку все большее число больных начинают принимать НПАК, число кровотечений, обусловленных такой терапией, будет возрастать.

В настоящее время рекомендации по лечению больных, у которых развилось кровотечение на фоне приема НПАК, основано не столько на клиническом опыте, сколько на мнении экспертов и результатах исследований с оценкой лабораторных показателей.

9.1. Тактика ведения больных при развитии кровотечений, не угрожающих жизни

Помимо выполнения таких стандартных вмешательств, как механическая компрессия, хирургическая остановка кровотечения, возмещение жидкости и другие методы поддержки гемодинамики, в связи с относительно коротким периодом полувыведения наиболее важным «антидотом» НПАК становится продолжительность периода после приема препарата. Восстановление свертывающей способности крови после прекращения приема препарата предполагается в течение 12—24 ч, так как период полувыведения для большинства НПАК составляет около 12 ч [40]. Такие характеристики подчеркивают важность оценки режима приема антикоагулянта и уточнения времени приема последней дозы, а также учета факторов, влияющих на концентрацию препарата в крови (например, применение препаратов, служащих субстратом для Р-гликопротеина; наличие хронической болезни почек и т.п.), а также других факторов, влияющих на гемостаз (например, сопутствующий прием антиагрегантов). Следует также учитывать необходимость восполнения достаточного объема крови и восстановления нормального числа тромбоцитов в крови (в случае тромбоцитопении со снижением числа тромбоцитов в крови до 60·109/л или тромбопатии).

В случае приема дабигатрана период элиминации препарата сильно зависит от функции почек. При развитии кровотечения на фоне приема дабигатрана у больного следует поддерживать достаточный диурез. Несмотря на то что дабигатран может быть удален из крови за счет применения гемодиализа, клинический опыт по использованию диализа в таких случаях весьма ограничен [5, 41, 42]. Более того, следует сопоставлять риск развития кровотечения в месте пункции сосудов для проведения гемодиализа с риском, обусловленным выжидательной тактикой. В ходе выполнения открытого исследования, включавшего 6 больных с терминальной стадией хронической болезни почек, которые находились на поддерживающем гемодиализе, установлено, что после однократного приема 50 мг дабигатрана средняя фракция препарата, удаленного за счет гемодиализа через 2 и 4 ч, достигала 62 и 68% соответственно [43]. В настоящее время проверяется гипотеза о возможности увеличения степени выведения дабигатрана из крови за счет гемоперфузии через древесный уголь [5], однако пока применение такого метода не может быть рекомендовано в клинических условиях.

В отличие от больных, которые принимают дабигатран, отсутствуют данные о возможности применения гемодиализа у лиц, принимающих любой ингибитор Ха фактора, поскольку ввиду высокой степени связывания большинства ингибиторов Ха фактора с белками плазмы крови предполагается, что гемодиализ не приведет к существенному снижению их уровня в крови.

9.2. Угрожающие жизни кровотечения

Результаты одного экспериментального исследования на мышах свидетельствовали о предотвращении развития гематомы, вызванной применением дабигатрана, за счет использования концентрата свертывающих факторов II (VII), IX и X (концентрат протромбинового комплекса — КПК; к известным препаратам КПК относят Cofactw, Confidexw, Octaplexw и Beriplexw) [44]. Однако в ходе выполнения другого исследования такие данные подтвердить не удалось [45]. У кроликов применение препарата КПК Beriplexw быстро и в зависимости от дозы подавляло развитие кровотечения, вызванного приемом дабигатрана [46, 47]. В экспериментальной модели у кроликов эффекты, обусловленные передозировкой ривароксабана, устранялись за счет применения рекомбинантного активированного фактора VII и КПК по данным оценки лабораторных показателей свертываемости крови (активированное частичное тромбопластинове время — АЧТВ, и время свертывания по данным тромбоэластограммы), но не по прекращению кровотечения, вызванного приемом ривароксабана [48]. У здоровых добровольцев введение КПК в дозе 50 ед. на 1 кг массы тела приводило к полному устранению обусловленного приемом ривароксабана удлинения протромбинового времени (ПВ), но не влияло на увеличение показателей свертывания крови, вызванное приемом дабигатрана, в особенности тромбиновое время и экариновое время свертывания (ЭВС) [49]. В ходе выполнения этого исследования время кровотечения не оценивалось. Наконец, результаты исследования in vitro образцов крови, взятых у здоровых добровольцев, которые принимали ривароксабан, дабигатран или апиксабан, свидетельствовали о том, что применение активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК, т.е. препарата, сходного с КПК, но содержащего также фактор VIIa) по сравнению с изолированным применением КПК приводит к более выраженной коррекции показателей свертываемости крови [50, 51].

На основании таких ограниченных экспериментальных данных, а также в связи с отсутствием доказательств эффективности применения КПК или аКПК у больных с активным кровотечением (т.е. отсутствие данных о том, что такая терапия позволяет снизить кровопотерю или улучшить клинические исходы) [52] введение КПК или аКПК считается обоснованным только у больных с угрожающими жизни кровотечениями в случае необходимости немедленного применения гемостатической терапии. Пока не получены дополнительные данные о клинической эффективности применения таких средств, решение об их использовании может зависеть от доступности препаратов и опыта их применения в лечебном учреждении. На основании результатов доклинических испытаний КПК и данных исследований с участием здоровых добровольцев можно рекомендовать использование начальной дозы 25 ед. на 1 кг массы тела с повторным введением при наличии клинических показаний. В ходе выполнения исследований, возможно, будет получена более подробная информация об оптимальных режимах дозирования, а также установлена необходимость учета определенного принимаемого НПАК при выборе доз КПК.

Можно учитывать возможность применения аКПК (препарат Feibaw, вводимый по 50 МЕ на 1 кг массы тела с максимальной суточной дозой 200 МЕ/кг/сут), если такой препарат имеется в лечебном учреждении.

Роль рекомбинатного активированного фактора VIIa (препарат NovoSevenw, который вводится по 90 мг на 1 кг массы тела) нуждается в дальнейшем уточнении [41].

Можно учитывать возможность использования и других средств, увеличивающих свертываемость крови, в частности антифибринолитических препаратов (например, транексамической кислоты или аминокапроновой кислоты), а также десмопрессина (особенно в особых случаях, когда имеется сопутствующая коагуло- или тромбопатия), несмотря на отсутствие для большинства таких средств данных о клинической эффективности их применения при кровотечениях, обусловленных приемом НПАК, а их использование не заменяет указанных ранее вмешательств. Введение свежезамороженной плазмы неэффективно для устранения антикоагулянтного действия НПАК, но может быть показано для увеличения объема крови в случае необходимости переливания большого количества крови и кровезаменителей. В отсутствие дефицита витамина К или лечения АВК применение витамина К не играет роли в лечении кровотечения у больных, принимающих НПАК. Точно так же введение протамина, устраняющего антикоагулянтное действие, никак не влияет на кровотечения, связанные с приемом НПАК.

Для выработки тактики ведения больных с кровотечениями в конкретном лечебном учреждении авторы рекомендаций считают обоснованным взаимодействие кардиологов, экспертов в области противосвертывающей терапии и врачей, оказывающих неотложную медицинскую помощь. Такая тактика должна подразумевать ее широкое распространение, а информация о ней должна быть доступной (например, размещение в локальной сети учреждения или соответствующих рекомендаций или в памятках небольшого формата).

10. Тактика ведения больных, у которых предполагается выполнение планового хирургического вмешательства или аблации

10.1. В каких случаях следует прекращать прием новых пероральных антикоагулянтов?

При выполнении хирургических или инвазивных вмешательств, при которых имеется риск развития кровотечения, требуется временное прекращение приема НПАК. Результаты исследований свидетельствуют о том, что примерно у 25% больных, которые нуждаются в применении антикоагулянтной терапии, в течение 2 лет возникает необходимость в ее временном прекращении [53]. При решении вопроса о времени прекращения и возобновления терапии антикогаулянтами необходимо учитывать как характеристики больного (функция почек, возраст, наличие в анамнезе кровотечения, сопутствующая терапия), так и факторы, связанные с определенным хирургическим вмешательством (табл. 5).

Еще раз следует подчеркнуть целесообразность разработки рекомендаций в каждом лечебном учреждении, а также единой для данного учреждения тактики применения антикоагулянтов в период выполнения хирургических вмешательств для разных клинических ситуаций. Такая тактика должна широкого обсуждаться и информация о ней должна быть легко доступна.

В тех случае выполнения вмешательств, которые не сопровождаются «клинически значимым риском развития кровотечения» и/или при возможности локальной остановки кровотечения, например при выполнении некоторых стоматологических вмешательств или вмешательств по поводу катаракты или глаукомы, возможно их проведение в момент наименьшей концентрации НПАК в крови (т.е. через 12 или 24 ч после последнего приема в зависимости от применения препарата 1 или 2 раза в сутки), но не в момент максимальной концентрации НПАК в крови. Как бы там ни было, с практической точки зрения целесообразнее планировать выполнение вмешательства через 18—24 ч после последнего приема препарата и возобновление приема через 6 ч после завершения вмешательства, т.е. в случае применения препарата, который применяется 2 раза в сутки, один прием препарата пропускают. Во всех таких ситуациях больной может покидать лечебное учреждение только после полной остановки кровотечения, и ему следует предоставлять информацию о том, как протекает неосложненный послеоперационный период и какие меры следует принять в случае развития кровотечения, т.е. сообщать больному о необходимости обращения к врачу или стоматологу в случае развития кровотечения, которое не останавливается самостоятельно. В таких случаях врач или стоматолог (или их информированные коллеги) должны быть доступны. После выполнения стоматологических вмешательств больному можно посоветовать осторожно прополаскивать рот 10 мл 5% транексамической кислоты 4 раза в день в течение 5 дней.

Перед выполнением вмешательств «с небольшим риском развития кровотечений» (некоторые из таких вмешательств перечислены в табл. 6)

Если у больного, принимающего ривароксабан, клиренс креатинина снижен до 15—30 мл/мин, рекомендуется учитывать целесообразность более раннего, чем за 24 ч, прекращения приема антикоагулянта как для вмешательств с низким, так и высоким риском развития кровотечения, т.е. за 36 и 48 ч и более соответственно. После того как будет закончена общая характеристика продукта для эдоксабана, будут сформулированы специфические для этого НПАК рекомендации.

Для дабигатрана предлагается более дифференцированный подход к прекращению приема до вмешательства в зависимости от функции почек, причем для вмешательств как с низким, так и высоким риском развития кровотечения (см. табл. 5).

Для выполнения таких вмешательств, как спинномозговая анестезия, эпидуральная анестезия и спинномозговая пункция может потребоваться полное восстановление свертывающей способности крови, так что такие вмешательства относятся к категории «высокого риска развития кровотечений». Авторы не рекомендуют использование НПАК при выполнении нейроаксиальной (спинномозговой и эпидуральной) анестезии.

Несмотря на то что определение АЧТВ и ПВ позволяет полуколичественно оценить эффекты применения дабигатрана и ингибиторов Ха фактора соответственно (см. раздел 3), обоснованность тактики, включающей нормализацию АЧТВ и ПВ до выполнения планового или неотложного вмешательства не подтвердилась.

10.2. Когда следует возобновлять прием новых пероральных антикоагулянтов после выполнения вмешательства?

В случае выполнения вмешательств, при которых возможно достижение немедленного и полного гемостаза, прием НПАК может быть возобновлен через 6—8 ч после вмешательства. То же самое применимо и к атравматичной спинальной/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции, при которой не получено примеси крови в шприце.

Для многих хирургических операций, тем не менее, возобновление приема полной дозы антикоагулянта в течение первых 48—72 ч после вмешательства может сопровождаться повышенным риском развития кровотечения, который может быть выше, чем риск развития эмболий из полостей сердца. Следует также учитывать, что в случае развития кровотечения специфичный антидот НПАК может оказаться недоступным и/или может потребоваться повторное вмешательство. При вмешательствах, связанных с иммобилизацией, необходимо учитывать приемлемость начала профилактики венозных тромбозов в уменьшенном объеме или введения средних доз низкомолекулярного гепарина через 6—8 ч после хирургического вмешательства в случае достижения гемостаза, тогда как возобновление антикоагулянтной терапии с использованием НПАК откладывается на 48—72 ч после инвазивного вмешательства. Максимальное противосвертывающее действие будет достигаться в течение 2 ч после приема НПАК. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности использования после операции сниженной дозы НПАК у больных с ФП, которым выполняют хирургические вмешательства (такие уменьшенные дозы НПАК применяют для профилактики венозных тромбоэмболий — ВТЭ— после протезирования коленного и/или тазобедренного сустава).

10.3. Отдельное мнение по поводу тактики приема новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий, которым выполняют аблацию предсердий

Появляется информация об использовании дабигатрана у больных с ФП, которым выполняют изоляцию легочных вен. Опубликованные данные о об использовании ингибиторов Ха фактора в период выполнения катетерной аблации отсутствуют. В ходе выполнения одного наблюдательного исследования, включавшего 290 больных, получены данные о том, что тактика, включающая продолжение приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки (которая не поддерживается производителем препарата) с пропуском приема препарата утром в день выполнения вмешательства (независимо от функции почек) при введении гепарина во время вмешательства (под контролем активированного времени свертывания) и возобновлении приема дабигатрана через 0—3 ч после удаления проводника, сопровождалась увеличением риска развития как кровотечения, так и тромбоэмболических осложнений по сравнению с тактикой, при которой без перерыва продолжалась терапия АВК (при международном нормализованном отношении — МНО — в диапазоне от 2,0 до 3,0) [56]. В то же время в ходе выполнения двух других исследований со сходным протоколом и использованием дозы 150 или 110 мг 2 раза в сутки (у больных японцев) и возобновлением приема дабигатрана вечером в день выполнения аблации не выявляли различий по риску развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [57, 58]. Более того, результаты другого обсервационного исследования, включавшего 123 больных, свидетельствовали о том, что более раннее прекращение приема дабигатрана (за 36 ч до вмешательства при нормальной функции почек) при введении эноксапарина по 0,5 мг на 1 кг массы тела непосредственно после завершения аблации и затем спустя 12 ч и с возобновлением приема дабигатрана через 22 ч после аблации также не приводило к увеличению риска развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [59]. При этом результаты крупного исследования случай—контроль также позволяют предположить, что тактика, включающая прекращение приема дабигатрана за 24 ч и более до выполнения аблации с возобновлением приема через 4 ч после завершения аблации, не отличается по безопасности и эффективности от тактики, при которой больные в период выполнения аблации продолжают прием варфарина [60].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что при выборе тактики временного перевода больного на применение гепарина с возобновлением приема антикоагулянта после вмешательства при надлежащем выполнении такой тактики использование НПАК представляется приемлемым. Однако следует отметить меньшую безопасность такой тактики как по частоте развития кровотечений, так и эмболий из полостей сердца при слишком коротком перерыве в приеме НПАК в период выполнения аблации и/или в отсутствие временного использования гепарина по сравнению с продолжением приема АВК и выполнением аблации на фоне МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0.

11. Тактика применения новых пероральных антикоагулянтов при необходимости выполнения неотложного хирургического вмешательства

При необходимости выполнения неотложных вмешательств НПАК должны отменяться. Хирургическая операция или инвазивное вмешательство должно быть по возможности отложено до момента, когда после приема последней дозы пройдет, по крайней мере, не менее 12 ч, а идеально 24 ч. В ходе выполнения исследования RE-LY получены данные о том, что проведение экстренного хирургического вмешательства по сравнению с плановым сопровождалось намного более высоким риском развития кровотечений, но в целом частота развития кровотечений у больных, принимавших дабигатран, была не выше (отмечалась даже тенденция к ее снижению), чем у больных, применявших АВК (однако неизвестно, у какого числа больных принимались меры по оптимизации свертываемости крови) [53]. Следует учитывать возможность выполнения стандартных тестов для оценки свертываемости крови (АЧТВ для прямых ингибиторов тромбина — ПИТ; чувствительный тест определения ПВ для ингибиторов Ха фактора) или специфических тестов для оценки свертываемости крови (тромбиновое время в разведенной плазме для ПИТ; «хромогенные реактивы» для определения активности антифактора Ха для ингибиторов Ха фактора), если требуется определить степень уменьшения фармакокинетических показателей, отражающих противосвертывающее действие НПАК (например, при почечной недостаточности и/или наличии сопутствующих заболеваний, указанных в табл. 4; см. также раздел 3). Как бы там ни было, следует отметить, что такая тактика никогда специально не оценивалась, а, следовательно, не может быть рекомендована и не должна применяться в качестве стандартного подхода к ведению больных, у которых требуется выполнение неотложных хирургических вмешательств. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, то риск кровотечения будет увеличиваться, и в таких случаях необходимо особенно тщательно оценивать обоснованность экстренного выполнения вмешательства.

12. Больные с фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца

Сочетание ФП и ишемической болезни сердца (ИБС) не только часто встречается в клинической практике, но представляет собой ситуацию, сложность которой определяется необходимостью решения вопроса об одновременном применении аникоагулянтов и антиагрегантов; причем смертность больных с ФП и ИБС статистически значимо увеличивается [61]. К сожалению, недостаточно данных, которые позволяли бы выработать оптимальную тактику ведения больных в такой ситуации. Более того, в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые антиагреганты для применения у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что добавляет неопределенность в отношении тактики сочетанного их использования с АВК или НПАК в тех случаях, когда ОКС развивается у больного с ФП. Для уточнения тактики ведения больных в таких случаях авторы рекомендаций выделили 3 клинических ситуации. Далее представлена информация, включающая основные научные данные, которые могут стать основанием для выработки рекомендаций по ведению больных с ОКС, страдающих ФП.

12.1. Основные научные данные об использовании новых пероральных антикоагулянтов у больных с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий

- Довольно часто ФП осложняет течение острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST) или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST), и наоборот, ОКС нередко развивается у больных с ФП; причем такое сочетание ФП и ОКС сопровождается статистически значимым увеличением смертности [61—63]. При наличии ФП у больных с ОКС реже применяют терапию или выполняют вмешательства с научно доказанной эффективностью, а сочетание используемых антитромботических средств широко варьирует. Соотношение между риском развития тромботических осложнений и кровотечений по данным, полученным в ходе выполнения обсервационных исследований или вторичных анализов РКИ, во многом зависело от наличия сопутствующих заболеваний, подходов к оценке, сложившейся практики учреждения или региона, а также других вмешивающихся факторов.

- Необходимо помнить о мерах, направленных на снижение риска развития кровотечений у больных с ОКС, которые включают применение низких доз аспирина (75—100 мг), особенно при сочетании аспирина с ингибиторами рецепторов P2Y12; использование голометаллических стентов (для уменьшения продолжительности трехкомпонентной терапии) или использование доступа через лучевую артерию при выполнении вмешательств на коронарных артериях (для снижения, по крайней мере, риска развития кровотечения из места пункции артерии).

- Прием АВК эффективен для профилактики осложнений у больных, перенесших ОКС [64]. Прием варфарина в сочетании с аспирином по сравнению с изолированным применением аспирина приводит к снижению риска развития осложнений, обусловленных ишемией, после ОКС. По-видимому, у больных с низким и умеренным риском развития кровотечения преимущества сочетанного приема варфарина и аспирина преобладают над риском развития кровотечения. В ходе выполнения исследования WARIS-2 изолированный прием варфарина при достижении желательного диапазона МНО от 2,8 до 4,2 также приводил к снижению риска развития повторных осложнений, а кроме того, сопровождался более низким риском развития кровотечений по сравнению с сочетанным приемом АВК и аспирина (при достижении МНО в диапазоне от 2,0 до 2,5) [65]. Следует отметить, что низкоинтенсивный режим применения АВК (или терапия АВК, при которой не достигался целевой диапазон МНО) не сопровождался защитным действием [66—68].

- Результаты анализа регистров свидетельствуют о высоком риске развития тяжелых кровотечений при использовании трехкомпонентной терапии [69, 70]. В настоящее время только в ходе одного РКИ WOEST, включавшего больных, у которых требовалось постоянное применение антикоагулянтов и которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), сравнивали эффекты трехкомпонентной (т.е. аспирином, клопидогрелом и АВК) или двухкомпонентной (клопидогрелом и АВК) терапии [71]. Почти 70% больных, включенных в это исследование, принимали пероральные антикоагулянты (ПАК) в связи с наличием ФП. Результаты исследования WOEST свидетельствовали о том, что при трехкомпонентной терапии по сравнению с двухкомпонентной терапией, включающей клопидогрел и АВК в 2 раза увеличивается риск развития кровотечений. Кроме того, сочетанный прием клопидогрела и АВК сопровождался статистически значимым снижением смертности, механизм которого не совсем понятен. Следует также отметить, что в настоящее время отсутствуют данные об эффектах двухкомпонентной терапии, включающей аспирин и АВК. Относительно недавно в ходе выполнения анализа национального регистра Дании изучали эффекты сочетанного применения антитромботических средств у больных инфарктом миокарда (ИМ), у которых имелась ФП [72]. Результаты анализа свидетельствовали о том, что применение как трехкомпонентной, так и двухкомпонентной терапии, включавшей АВК и один антиагрегант, приводило к статистически значимому увеличению риска развития кровотечения у таких больных по сравнению с двухкомпонентной антиагрегантной терапией или монотерапией АВК. Увеличение риска развития кровотечения в наибольшей степени отмечалось в течение первых 3 мес лечения, но сохранялось в течение года. Было отмечено слабовыраженное увеличение риска развития кровотечения при сочетанном приеме клопидогрела и ПАК по сравнению с сочетанным приемом аспирина и ПАК, на что указывали также ранее полученные данные [69]. Как и в ходе выполнения исследования WOEST, применение трехкомпонентной терапии сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития кровотечений по сравнению с применением АВК в сочетании с одним антиагрегантом в отсутствие преимуществ по влиянию на частоту развития таких осложнений, связанных с ишемией, как смерть, ИМ или инсульт. Эти данные указывают на то, что трехкомпонентная терапия должна применяться в течение как можно более короткого периода, а возможно, необходимость в такой терапии и вовсе отсутствует — достаточно в течение длительного периода принимать один антиагрегант в сочетании с АВК. Должен ли в таком случае в качестве антиагреганта применяться аспирин или клопидогрел, остается неустановленным.

- Применение трехкомпонентной терапии, включающей 2 антиагреганта и НПАК, после ОКС не менее чем в 2 раза увеличивает риск развития тяжелых кровотечений [20, 21, 72].

- Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования RE-LY, в ходе которого применялся дабигатран, свидетельствовали о том, что прием дабигатрана в сочетании с одним или двумя антиагрегантами приводил к увеличению риска развития кровотечения примерно на 60 и 130% соответственно [19]. Ввиду отсутствия результатов сравнительных исследований остается неизвестным, применение какой терапии будет безопаснее у больных, перенесших ОКС: терапии, включающей прием одного или двух антиагрегантов в сочетании c АВК или в сочетании с НПАК. В целом в ходе выполнения исследований не отмечено взаимодействия между применением двухкомпонентной антиагрегантной терапии и НПАК как по влиянию на эффективность, так и по риску развития кровотечения, за исключением приема высокой дозы дабигатрана. При использовании этой дозы уменьшались преимущества применения дабигатрана по сравнению с варфарином при сочетанном приеме с антиагрегантами по влиянию на риск развития тромбоэмболических осложнений (отношение риска достигало 0,80 и 0,52 при сочетанном приеме с антиагрегантами и в отсутствие их применения соответственно; p=0,058 для взаимодействия) [19]. Следовательно, можно предполагать, что определенные преимущества применения НПАК по сравнению с АВК будут сохраняться и при использовании двухкомпонентной или трехкомпонентной терапии. Кроме того, в ходе выполнения анализа данных об участниках исследований, включавших больных с ОКС, не выявлено взаимодействия между приемом одного или двух антиагрегантов и НПАК апиксабана и ривароксабана.

- Следует также отметить, что относительно недавно были получены данные об эффективности применения нескольких новых антиагрегантов у больных с ОКС и новых антикоагулянтов у больных с ФП [73, 74]. Однако не проводились клинические исследования по оценке эффектов сочетанного приема таких новых антиагрегантов и АВК или НПАК, а также исследования по оценке эффективности приема таких препаратов у больных с недавно перенесенным ОКС, у которых имеется ФП.

- Применение дабигатрана у больных, недавно перенесших ОКС, до настоящего времени не изучалось в ходе выполнения исследования III фазы. Результаты мета-анализа РКИ дабигатрана свидетельствовали о статистически значимом увеличении частоты развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с АВК (ОШ=1,33 при 95% ДИ от 1,03 до 1,71; p=0,03), несмотря на то что абсолютное увеличение числа случаев развития ИМ было очень небольшим (примерно 3 на 1000 больных) [75]. Следует, однако, отметить, что в целом клиническое преимущество применения дабигатрана по сравнению с АВК сохранялось и у больных с ФП, которые ранее перенесли ИМ, а относительное влияние приема дабигатрана по сравнению с применением АВК на риск развития осложнений ИБС было сопоставимо с таковым как при наличии в анамнезе перенесенного ИМ или ИБС, так и в их отсутствие [76]. В ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения новых ингибиторов Ха фактора не выявлено увеличения частоты развития ИМ.

- Применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии в сочетании с приемом апиксабана в дозах, эффективность которых для профилактики осложнений ФП была доказана, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития тяжелых и смертельных кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в отсутствие явных доказательств снижения частоты развития осложнений, связанных с ишемией, включая инсульт [21].

- Применение низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии у больных, перенесших ОКС, приводило к статистически значимому снижению риска развития неблагоприятных исходов, связанных с ишемией, а также к увеличению риска развития тяжелых кровотечений и ВЧК [20]. Остается неизвестным, может ли применение такой дозы ривароксабана приводить к снижению риска развития инсульта, связанного с ФП. При использовании низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии не выявлено снижение риска развития инсульта у больных, которые перенесли ОКС и в большинстве случаев не имели ФП. Следует отметить, что низкая доза ривароксабана в настоящее время недоступна (или, по крайней мере, отсутствуют официальные показания к применению такой дозы) и не рассматривается в этом документе. В настоящее время продолжается исследование по оценке эффективности применения ривароксабана у больных с постоянной формой ФП, у которых выполняют ЧВКА.

- Выполнение ЧВКА представляется безопасным у больных, которые принимают АВК в отсутствие как временного перевода на терапию гепарином, так и дополнительного введения гепарина в период выполнения вмешательства [77]. Однако неизвестно, применима ли такая тактика и к НПАК, поскольку в ходе выполнения всех исследований рекомендовалось временно прекращать прием НПАК при выполнении ЧВКА. Повышенный риск развития тромбоза стента при использовании фондапаринукса в ходе выполнения исследования OASIS-5/6 может указывать на то, что изолированное подавление Ха фактора с помощью пероральных ингибиторов Ха фактора может также быть недостаточным.

12.2. Вариант №1: лечение больного с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий, который принимает новые пероральные антикоагулянты

НПАК, в отличие от АВК, имеют короткий период полувыведения. Это означает, что очень важно знать, когда больной принял последнюю дозу НПАК. Несмотря на то что в соответствии с клиническими рекомендациями в таких ситуациях считается обоснованным продолжение приема АВК так же как при выполнении ЧВКА у больных с ОКС, желательно временное прекращение приема НПАК при развитии ОКС, как это рекомендовалось в ходе выполнения клинических испытаний НПАК III фазы у больных с ФП. Временное прекращение короткодействующих НПАК обеспечивает безопасность начала приема таких новых антиагрегантов, относящихся к классу ингибиторов P2Y12, как тикагрелор и прасугрел, применение которых оказалось более эффективным по сравнению с приемом клопидогрела у больных с ОКС. Однако риск развития кровотечения при сочетанном использовании таких антиагрегантов и НПАК не установлен. В отсутствие противопоказаний все больные с ОКС должны непосредственно в момент госпитализации принимать низкую дозу аспирина (150—300 мг в виде нагрузочной дозы), а также ингибиторов P2Y12 рецепторов (табл. 7).