АГ — артериальная гипертония

АК — антагонисты кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ИДР — инвазивный дольковый рак

ИПК — инвазивная протоковая карцинома

МВДВ — медленное высвобождение действующего вещества

РМЖ — рак молочной железы

ЭР — эстрогеновые рецепторы

В целом антигипертензивные препараты первого ряда относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам в США. Только в 2010 г. число выписанных рецептов на такие препараты, как β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, антагонисты кальция (АК) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) достигало 191,5, 168,7, 131,0, 97,9 и 83,7 млн, что в целом составляло 678,2, выписанных рецептов. Несмотря на широкое использование антигипертензивных препаратов, имеется лишь относительно небольшое число исследований, которые были посвящены оценке связи между применением препаратов, относящихся к разным классам антигипертензивных средств, и риском развития рака молочной железы (РМЖ). Результаты ранее выполненных 12 исследований, в ходе которых оценивалась такая связь с использованием препаратов, относящихся хотя бы к одному классу, были противоречивыми: данные, полученные в 4 исследованиях, указывали на наличие связи между приемом АК или диуретиками и риском развития РМЖ [1—4], но в 8 других исследованиях такую связь установить не удалось [5—12]. Следует, однако, отметить, что в таких исследованиях, где не удалось выявить связь между применением АК и риском развития РМЖ, редко оценивали эффекты препаратов, относящихся более чем к одному классу антигипертензивных средств, а также не учитывали длительность их приема. Обобщение данных, полученных в ходе выполнения исследований, представляет собой трудную задачу из-за различий по характеристикам больных и применяемым протоколам (в некоторых из них анализировали данные о больных, госпитализированных по поводу определенных заболеваний, а некоторые представляли собой популяционные исследования случай—контроль или когортные исследования). Кроме того, в эти 12 исследований было включено слишком мало случаев развития рака, причем в 5 из них анализировали менее 100 таких случав [1, 6, 9, 10, 12], а в 3 других — менее 400 [2, 5, 8]. Более того, включение больных в 3 наиболее крупных исследованиях выполнялось в 90-е годы ХХ века, поэтому в ходе выполнения анализа невозможно было оценить эффекты применения более современных форм антигипертензивных препаратов и более длительного периода их приема.

Оценить связь между применением антигипертензивных препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств, и риском развития таких двух наиболее распространенных гистологических типов РМЖ, как инвазивная протоковая карцинома (ИПК) и инвазивный дольковый рак (ИДР), в современной популяции женщин, находящихся в постменопаузе, которые принимали антигипертензивные препараты в течение более продолжительного периода, чем в ходе ранее выполненных клинических исследований.

Популяционное исследование случай—контроль.

В исследование включали данные о женщинах в возрасте 55—74 лет, проживающих в трех самых крупных городских округах Сиэтла, у которых в период с января 2000 г. по декабрь 2008 г. была диагностирована первичная инвазивная форма РМЖ. Такие женщины составляли в целом группу случая. В ходе выполнения исследования были сформированы также две подгруппы случая, в одну из которых включали женщин с ИПК, а в другую с ИДР. Учитывая более высокую частоту ИПК, из всех данных о женщинах с ИДР в анализ включали только 25% женщин. В каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, больных с ИПК подбирали больным с ИДР с учетом распространенности ИДР. При необходимости для подтверждения возможности включения в исследование, а также для определения гистологического типа рака отчеты о гистологических исследованиях подтверждались централизованно. Из 2495 отобранных женщин 1984 были опрошены, включая 1068 и 916 больных с ИДР и ИПК соответственно. От участия в исследовании отказались 17% женщин, а 3% больных умерли до интервьюирования. В процессе формирования контрольной группы с целью обеспечения случайного порядка телефонных звонков женщинам из общей популяции трех округов применяли метод Митовски—Ваксберга. В связи с отсутствием стационарного телефона 36 женщин не могли быть включены в группу контроля, но такие женщины составляли лишь 1,2% от общего числа возможных участниц, которые могли быть включены в эту группу. Женщины группы контроля были подобраны по возрасту участницам группы случая в каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, с использованием одношагового отбора с целью достижения соотношения 1:1:1 между участницами контрольной группы и больными с ИДР и ИПК. Из 1313 женщин, которых можно было включить в контрольную группу, 902 (69%) были опрошены, а 411 (31%) отказались от участия в исследовании.

Интервьюирование выполняли с использованием структурированной анкеты, в которой отмечались подробные данные о наличии артериальной гипертонии (АГ), заболевания сердца, а также о применении ингибиторов АПФ, БРА, β-блокаторов, АК, диуретиков или о сочетанном приеме антигипертензивных препаратов, независимо от показаний. Кроме того, в анкете отмечалась дата начала и окончания приема препаратов, их название, применяемые дозы, пути введения, режим использования (число дней в течение месяца, когда больной применял препарат), а также показания к применению. Использовали две тактики, помогающие женщинам вспомнить подробности применяемой терапии. Во-первых, поскольку антигипертензивные препараты обычно принимаются в течение длительного периода, участниц просили показать все флаконы выписанных препаратов, которые они принимают в настоящее время. Во-вторых, для того чтобы напомнить женщинам о препаратах, которые они принимали ранее, им показывали фотографии таблеток наиболее часто применяющихся антигипертензивных препаратов (организованных по категориям), а также демонстрировали им карточки с названиями оригинальных препаратов и их непатентованных аналогов. Ранее сообщалось, что использование такого подхода обеспечивает сильную связь между сообщениями женщин о принимаемых препаратах и записях об их выписке [13]. Кроме того, всех участниц дополнительно спрашивали о наличии у них известных факторов риска развития РМЖ, включая соответствующие данные о гинекологическом анамнезе, перенесенных заболеваниях, обследованиях с целью выявления РМЖ и семейном анамнезе, а также получали информацию о размерах тела, образе жизни и демографических характеристиках, включая указание на расу, которую определяли на основании сообщений участников исследования. Для каждой участницы вопросы ограничивались только периодом, который предшествовал определенной дате. В группе случая такой датой была дата установления диагноза рака. В группе контроля определенную дату выбирали таким образом, чтобы в целом распределение дат в группе контроля соответствовало таковому в группе случая.

В группе случая и группе контроля средняя продолжительность периода между указанной датой и интервьюированием достигала 18 и 20 мес соответственно, а медиана такой продолжительности — 16 и 19 мес соответственно.

В качестве контроля использовали участниц, которые никогда не принимали антигипертензивные препараты.

В ходе выполнения основного анализа применяющими антигипертензивные препараты в настоящее время считались участницы, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и продолжали их использование в течение 6 мес, предшествующих дате установления диагноза рака. К ранее применявшим антигипертензивные препараты относили женщин, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и последний раз их использовали более чем за 6 мес до даты установления диагноза рака. Непродолжительное применение антигипертензивных препаратов определяли как применение их менее чем в течение 6 мес независимо от времени их применения по отношению к дате установления диагноза рака. Кроме того, для оценки возможной систематической ошибки, связанной с показаниями к назначению антигипертензивных препаратов, выполняли анализ, ограниченный только данными об участницах, которые принимали антигипертензивные препараты в настоящее время. В ходе выполнения такого анализа данные о женщинах, которые в настоящее время принимали препарат, относящийся к определенному классу, сравнивали с данными об участницах, которые не использовали такой препарат, но в настоящее время принимали антигипертензивные препараты, относящиеся к другим классам. Дополнительно оценивали риски, связанные с применением АК различных типов, в ходе которого выполняли раздельный анализ данных о женщинах, применявших коротко и длительно действующие АК, а также дигидропиридиновые и недигидропиридиновые АК. К коротко действующим АК относили верапамил, дилтиазем, нифедипин и никардипин, к длительно действующим АК — верапамил с медленным высвобождением действующего вещества (МВДВ), дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества, амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ и исрадипин.

К дигидропиридиновым АК относили амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ, исрадипин, нифедипин, никардипин, а к недигидропиридиновым — верапамил, дилтиазем, верапамил МВДВ и дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества.

Для сравнения данных о больных с ИПК и ИДР с группой контроля с помощью политомического регрессионного анализа рассчитывали ОШ и 95% ДИ. Значение p рассчитывали для тенденции для каждой из категорий продолжительности применения терапии (менее 5 лет, 5—9,9 года и 10 лет и более).

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata/SE версия 11.2 StataCorp LP). Во всех моделях учитывали возраст (одна из трех категорий возраста), год установления диагноза рака (непрерывные данные) и территориальный округ, так что участниц группы контроля подбирали больным группы случая по этим характеристикам. В ходе выполнения анализа оценивали возможность действия возможных вмешивающихся факторов и эффектов, которые могли влиять на связь между приемом антигипертензивных препаратов и риском развития РМЖ, а также возможное влияние использования других часто применяемых препаратов (гиполипидемических, нестероидных противовоспалительных средств и антидепрессантов), и влияние наиболее распространенных сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, гиперлипидемии и депрессии). Учитывая, что добавление в модель только данных об употреблении алкоголя изменяло рассчитанный риск более чем на 10%, только этот фактор был добавлен в окончательные статистические модели в качестве ковариаты. Ни один из указанных факторов статистически значимо не влиял на выраженность связи между приемом антигипертензивных препаратов и риском развития РМЖ на основании результатов теста отношения правдоподобия (все значения для оценки взаимодействия были более 0,05). После исключения из всех видов анализа данных об 11 участницах контрольной группы, 11 больных ИПК и 13 больных с ИДР, у которых были пропущены данные о приеме антигипертензивных препаратов и/или употреблении алкоголя, в окончательных анализ были включены данные о 891 участнице группы контроля, 905 больных с ИПК и 1055 больных с ИДР. Кроме того, был выполнен анализ с использованием стратификации в зависимости от состояния эстрогеновых рецепторов (ЭР), в который было включено 3 подгруппы: ЭР-положительные ИПК (n=735), ЭР-отрицательные ИДР (n=156) и ЭР-положительные ИДР (n=996) с использованием для сравнения группы контроля в целом.

В группах контроля и подгруппах больных с ИПК и ИДР было одинаковое распределение участниц по возрасту и ежегодному доходу семьи, а также по таким характеристикам, как наличие в анамнезе АГ, заболевания сердца и гиперхолестеринемии. По сравнению с группой контроля и подгруппой ИПК у больных подгруппы ИДР была менее высокая вероятность принадлежности к негроидной расе, более высокая вероятность высшего образования, а также меньшая вероятность ожирения (т.е. индекс массы тела более 30 кг/м²). Как в подгруппе ИПК, так и в подгруппе ИДР у больных была несколько большая вероятность наличия прямых родственников, у которых в анамнезе был РМЖ, а также несколько более высокая вероятность употребления алкоголя и курения в настоящее время. Доля женщин, принимающих в настоящее время сочетанную заместительную терапию эстрогеном и прогестином в период менопаузы, была наибольшей в подгруппе ИДР, средней в подгруппе ИПК и наименьшей в группе контроля.

Не отмечено связи между использованием антигипертензивных препаратов в целом в настоящее время а также кратковременным их приемом, с одной стороны, и риском развития как ИПК, так и ИДР, с другой. Результаты анализа влияния длительного приема антигипертензивных препаратов у принимавших их в настоящее время свидетельствовали об увеличении риска развития РМЖ только при использовании АК в течение 10 лет или более; причем такое увеличение риска было отмечено как для ИПК (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9; p=0,04 для тенденции), так и для ИДР (ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3; p=0,01 для тенденции). Сила такой связи с приемом АК в настоящее время, которые использовались в течение 10 лет или более, не менялась существенно после стратификации с учетом состояния ЭР (для ЭР-положительных ИПК ОШ=2,3 при 95% ДИ от 1,1 до 4,8; для ЭР-отрицательных ИДР ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,1 до 8,8 и для ЭР-положительных ИДР ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,2). Были получены некоторые данные о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ в течение 10 лет или более сопровождалось снижением риска развития как ИПК (ОШ=0,7 при 95% ДИ от 0,5 до 1,2), так и ИДР (ОШ=0,6 при 95% ДИ 0,4 до 1,0), хотя границы ДИ для ИПК свидетельствовали, что полученные результаты могли быть случайными. Точно так же сила связи существенно не изменялась в ходе анализа, выполненного с учетом состояния ЭР (для ЭР-положительных ИПК ОШ=0,7 при 95% ДИ от 0,5 до 1,2; для ЭР-отрицательных ИДР ОШ=0,5 при 95% ДИ от 0,2 до 1,4 и для ЭР-положительных ИДР ОШ=0,6 при 95% ДИ от 0,4 до 0,97). Не было отмечено статистически значимой связи для оцениваемых лекарственных средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения анализа данных о применении диуретиков отдельно оценивали риски, связанные с приемом тиазидных и нетиазидных диуретиков, но в обоих случаях не было выявлено связи с риском развития РМЖ. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа, ограниченного данными об участниках, которые принимают антигипертензивные препараты в настоящее время.

При оценке рисков, связанных с применением АК, которые относятся к определенным типам, были получены некоторые свидетельства того, что риск развития РМЖ может быть выше у больных, принимающих в настоящее время коротко действующие препараты. У больных, принимающих коротко действующие АК в настоящее время, риск развития ИПК увеличивался в 3,7 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,8), а риск развития ИДР возрастал примерно так же — в 3,6 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,4). Однако, учитывая нечастое использование коротко действующих АК, оценить влияние длительности их приема было невозможно. В целом использование длительно действующих АК не было связано с увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР, но и в данном случае применение длительно действующих АК в настоящее время, которые больные принимали в течение 10 предшествующих лет или более, сопровождалось увеличением риска развития РМЖ (для ИПК ОШ=2,7 при 95% ДИ от 1,2 до 5,7, а для ИДР ОШ=2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,5). Использование недигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение любого периода, сопровождалось увеличением на 60% риска развития как ИПК, так и ИДР (хотя границы ДИ для риска, рассчитанного для ИДР, позволяют предположить, что полученные результаты могли быть случайными). Однако только использование дигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение предшествующих 10 лет или более, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР (для ИПК ОШ=3,0 при 95% ДИ от 1,0 до 8,9, а для ИДР ОШ=3,4 при 95% от 1,1 до 9,9).

Несмотря на то что результаты некоторых исследований позволяли предположить наличие прямой связи между применением АК и увеличением риска развития РМЖ, в ходе выполнения исследования случай—контроль впервые было установлено, что длительный прием АК в наибольшей степени связан с увеличением риска развития РМЖ. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения полученных результатов, а также для уточнения возможных биологических механизмов, которыми можно объяснить установленную связь.

Результаты крупного популяционного исследования случай—контроль позволяют предположить, что длительный прием АК сопровождается увеличением более чем в 2 раза риска развития РМЖ у женщин, находящихся в постменопаузе. Следует напомнить, что вопрос о возможной связи между приемом АК и увеличением риска развития рака поднимается не впервые: в 1996 г. M. Pahor и соавт. [10] опубликовали результаты проспективного когортного исследования, которые свидетельствовали об увеличении риска развития любого рака на 72% в когорте пожилых людей, принимавших АК, включая статистически незначимое увеличение на 65% риска развития РМЖ. Затем, в 1977 г. было опубликовано сообщение о статистически значимом увеличении риска развития РМЖ в 2,6 раза в другой когорте пожилых лиц, которые когда-либо принимали АК [1]. Следует отметить, что оба исследования включали небольшое число больных. Результаты выполненного позднее более крупного исследования случай—контроль и когортного исследования не подтвердили гипотезу о связи между приемом АК и риском развития любого рака [14] или РМЖ [15]. Более того, в ходе выполнения 3 РКИ АК в течение 5 лет наблюдения не было отмечено увеличения риска развития рака при использовании АК [16—18]. Таким образом, интерес к гипотезе о том, что прием АК связан с риском развития рака снизился.

Результаты данного исследования вновь стали основанием для того, чтобы вспомнить о ранее высказанной гипотезе о возможной связи между приемом АК и риском развития рака, в данном случае о связи между длительным приемом АК (в течение 10 лет или более) и риском развития РМЖ. Наибольшая продолжительность наблюдения за больными ходе в ранее выполненных исследований по оценке связи между приемом АК и риском развития РМЖ достигала 5 лет [15]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено увеличения риска развития рака такой локализации при использовании АК.

В данное исследование было включено много больных, у которых продолжительность предшествующего применения АК достигала 10 лет или более: в группе контроля, группе ИПК и группе ИДР такое число достигало 12, 27 и 31 соответственно. Статистические значимые различия по сравнению с группой контроля были получены для ИПК (ОР=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9) и ИДР (ОР=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3). Несмотря на отчетливую тенденцию к увеличению риска развития РМЖ, ОР для продолжительности приема АК в течение 5—9,9 года существенно не увеличивался (для ИПК ОР=1,2 при 95% ДИ от 0,7 до 2,2; для ИДР ОР=1,3 при 95% ДИ от 0,8 до 2,4). ОР для ранее применявших АК (т.е. для больных, которые последний раз принимали АК более чем за 6 мес до установления диагноза рака) было близко к 1,0; однако в этой подгруппе было слишком мало участниц для оценки влияния длительности терапии. Сходные результаты были получены для больных с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными типами рака, а также для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, для АК длительного и короткого действия (несмотря на то, что число больных, принимавших короткодействующие препараты, было слишком небольшим для анализа влияния продолжительности их приема).

При обсуждении полученных результатов исследования в редакционной статье P. Coogan [19] задает вопрос о том, следует ли прекращать прием АК, если женщина принимала их в течение 9,9 года. И сам же дает отрицательный ответ, объясняя его тем, что в ходе выполнения обсервационного исследования никогда не может быть получено подтверждение причинно-следственной связи между установленными фактами, и результаты такого исследования не могут быть основанием для изменения клинической практики. В то же время на вопрос, следует ли вообще не учитывать результаты этого исследования, поскольку они могли быть обусловлены вмешивающимися факторами, которые могут оказывать влияние на результаты обсервационного исследования, P.. Coogan [19] также дает отрицательный ответ. Такой ответ он аргументирует тем, что полученные в ходе выполнения исследования данные свидетельствуют о правомочности гипотезы о связи между длительным применением АК и увеличением риска развития РМЖ. Полученные данные представляются вполне убедительными, поскольку они были получены в исследовании высокого качества: исследование основывалось на изучении большой популяции; оно было достаточно крупным (в группу случая и группу контроля были включены 1900 и 856 участниц соответственно); информация о случаях была получена в базе данных системы наблюдения за эпидемиологическими показателями и неблагоприятными исходами Сиэтла; большая доля больных (80%) согласились на предложение участвовать в исследовании; в ходе его выполнения применялась наиболее эффективная тактика для оценки применяемой терапии. Несмотря на то что метод отбора участниц в группу контроля (метод случайного выбора номеров телефонов) и доля женщин, согласившихся участвовать в исследовании (69%), может быть поводом для критики (кстати обычной при обсуждении исследований случай—контроль), сформированные группы случая и контроля в целом были сходными по демографическим и клиническим характеристикам, что может служить подтверждением обоснованности выбора группы контроля.

К положительным характеристикам исследования следует отнести тщательные попытки найти альтернативные объяснения полученным результатам в ходе выполнения анализа. Известно, что важным источником систематических ошибок в обсервационных исследованиях по оценке связи между применением лекарственных средств и риском развития рака становятся вмешивающиеся факторы, связанные с наличием определенных показаний к назначению этих средств. В данном исследовании действие таких факторов означало бы, что отмечаемое увеличение риска развития РМЖ было обусловлено не действием АК, но определенными показаниями к применению АК (обычно, но не во всех случаях, таким показанием становится АГ). В связи с этим для того чтобы исключить влияние такой систематической ошибки на результаты исследования, его авторы были вынуждены выполнить дополнительный анализ в подгруппе женщин, которые указали на наличие у них АГ. В ходе выполнения такого анализа исключалась систематическая ошибка, связанная с наличием показаний к назначению антигипертензивной терапии, но результаты его все равно свидетельствовали об увеличении риска развития РМЖ при длительном приеме АК.

Следует также отметить, что в исследованиях случай—контроль, в ходе выполнения которых информация о применении лекарственной терапии основывалась на сообщениях больных, как было в данном исследовании, возможна систематическая ошибка, связанная с неточностью воспоминаний больных, следовательно, точность информации о применяемой терапии могла различаться в группе случая и группе контроля. Если бы такая систематическая ошибка была существенной в данном исследовании, то можно было бы предполагать увеличение риска развития РМЖ и при использовании антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам. Однако результаты исследования свидетельствуют об отсутствии увеличения риска развития рака при любой продолжительности использования диуретиков, β-блокаторов, БРА, а также о статистически значимом снижении такого риска при длительном приеме ингибиторов АПФ. Кроме того, специфичность эффекта АК также может быть основанием для предположении об отсутствии в группе контроля неустановленной систематической ошибки, связанной с отбором, так как эффект такой ошибки должен был бы проявляться примерно одинаково для антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам, а не только для АК.

Можно также предполагать, что на результаты исследования повлияли систематические ошибки, связанные с действием в ходе выполнения исследования неустановленных вмешивающихся факторов, которые присущи всем нерандомизированным исследованиям. Следует, однако, отметить, что в отсутствие более определенных данных о действии таких неустановленных вмешивающихся факторов гипотеза о связи между применением АК и риском развития РМЖ заслуживает внимания.

Таким образом, в ходе выполнения крупного исследования случай—контроль были получены достаточно обоснованные данные, которые позволяют предположить, что длительный прием АК приводит к увеличению риска развития РМЖ. Если такая гипотеза верна, то ее подтверждение может оказать существенное влияние на клиническую практику и здравоохранение в целом. В 2009 г. АК занимали 9-е место по частоте назначения среди всех классов лекарственных препаратов в США, число выписанных в течение этого года рецептов на АК превышало 9 млн, а РМЖ остается наиболее частой формой рака у женщин. Если данные о том, что прием АК в 2—3 раза увеличивает риск развития РМЖ, то применение АК будут относить к одному из основных модифицируемых факторов риска развития рака такой локализации. Таким образом, очевидна необходимость подтверждения полученных данных. Данные о больных, которые длительно принимают АК, будут накапливаться в исследовательской базе данных общей практики (General Practice Research Database), а также других базах данных. Их анализ позволит оценить связь между характеристиками популяции, случаями развития рака и назначением определенных лекарственных средств, а также в ходе выполнения продолжающихся когортных исследований, в которых учитывается соответствующая информация. Такая тактика, вероятно, обусловит получение информации о большем числе женщин, что позволит точнее оценить эффект, связанный с приемом АК. Следует также отметить, что в ходе выполнения РКИ невозможно выявить развитие редких побочных эффектов, которые связаны с длительным применением лекарственных средств в общей популяции, но оценить частоту развития таких побочных эффектов можно только в ходе выполнения обсервационных исследований. Очевидно, что одной из задач постмаркетинговых обсервационных исследований должна стать проверка связи между длительным приемом АК и риском развития РМЖ.