Эффективность длительного приема дабигатрана у больных с фибрилляцией предсердий: результаты многоцентрового обсервационного исследования RELY-ABLE

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(3): 21-25

Просмотров : 72

Загрузок :

Как цитировать

Эффективность длительного приема дабигатрана у больных с фибрилляцией предсердий: результаты многоцентрового обсервационного исследования RELY-ABLE. Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(3):21-25.
. Evidence-based Cardiology. 2013;(3):21-25.

ИМ — инфаркт миокарда

ФП — фибрилляция предсердий

ЭЛА — эмболия легочной артерии

ЭСБКК — эмболия в сосуды большого круга кровообращения

Предпосылки к проведению исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к распространенным аритмиям, приводит к увеличению риска образования тромбов в ушке левого предсердия и имеет сильную связь с повышенным риском развития инсульта [1]. Применение антитромботических средств, которые подавляют либо активность тромбоцитов, либо свертываемость крови, приводит к снижению такого риска [2]. До последнего времени наиболее эффективными антитромботическими препаратами были антагонисты витамина К, в частности варфарин, несмотря на то что их узкое терапевтическое окно, высокая вариабельность действия как у одного больного, так и у разных больных, а также необходимость наблюдения за терапией и опасения по поводу возможного развития кровотечений, ограничивают использование этих препаратов [3]. Не так давно эффекты применения прямого ингибитора тромбина дабигатрана и ингибиторов Ха фактора оценивали в ходе выполнения крупных исследований III фазы при средней продолжительности наблюдения за больными около 2 лет [4—7].

Драбигатран этексилат представляет собой пролекарство, которое, попадая в кровь, быстро превращается в активный метаболит дабигатран. Период полувыведения дабигатрана достигает 12—17 ч, 80% препарата выводится через почки. У дабигатрана имеется несколько лекарственных взаимодействий, при использовании постоянных доз он характеризуется широким терапевтическим окном, и при его использовании не требуется наблюдение за антикоагулянтным действием. В исследование RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) были включены 18 113 больных с ФП и хотя бы одним фактором риска развития инсульта. Этих больных рандомизированно распределяли в группу приема одной из двух постоянных доз дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в сутки) с использованием слепого метода или группу открытого приема варфарина, доза которого подбиралась индивидуально. Результаты исследования RE-LY свидетельствовали о том, что прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки имеет преимущества перед применением варфарина для профилактики инсульта или эмболий в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК), а прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки не менее эффективен по сравнению с приемом варфарина [4]. Применение обеих доз препаратов приводило к существенному снижению риска развития геморрагического инсульта, а прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом варфарина сопровождался статистически значимым снижением риска развития тяжелых кровотечений. Такие данные стали основанием для официального одобрения регуляторными органами применения дабигатрана у больных с ФП в 81 стране мира. Средняя продолжительность периода наблюдения в ходе выполнения исследования RE-LY достигала 2 лет при максимальной продолжительности наблюдения 3 года. Имеется очень мало данных об устойчивости эффектов применения дабигатрана в течение более длительного периода.

Регуляторные органы различных стран занимают разные позиции в отношении одобрения к применению дабигатрана в дозе 150 и 110 мг 2 раза в сутки, а также использования таких доз в подгруппах больных с разными характеристиками [8]. Дополнительная информация о сравнении эффектов применения двух доз дабигатрана может быть полезна.

Цель исследования

Получить дополнительную информацию об эффектах длительного применения двух доз (150 и 110 мг 2 раза в сутки) дабигатрана у больных, завершивших участие в исследовании RE-LY, за счет увеличения продолжительности периода наблюдения за больными, которые принимают дабигатран с 2 лет (после завершения исследования RE-LY), еще дополнительно на 2,25 года.

Структура исследования

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование; продолжительность наблюдения 2,3 года (суммарная продолжительность наблюдения за больными, которые принимали дабигатран в ходе выполнения исследований RE-LY и RELY-ABLE, достигала 4,3 года).

Материал и методы исследования

Больных включали в исследование RELY-ABLE, если они участвовали в исследовании RE-LY, в ходе выполнения которого рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределялись в группы приема дабигатрана и до последнего посещения исследовательского центра стойко не прекращали прием исследуемого препарата. Критерии исключения, пересмотренные для исследования RELY-ABLE: потребность в применении антикоагулянтов по показаниям, отличным от ФП; предполагаемое выполнение аблации (изоляции) легочных вен или хирургического вмешательства по поводу ФП; подтвержденные язвы желудочно-кишечного тракта в течение 30 дней до начала исследования; рассчитанный клиренс креатинина менее 30 мл/мин; анемия (уровень гемоглобина в крови менее 100 г/л); тромбоцитопения (число тромбоцитов в крови менее 100·109/л). После включения в исследование RELY-ABLE больные продолжали принимать ту же дозу дабигатрана, которая использовалась в ходе выполнения исследования RE-LY. Больные, которые в ходе выполнения исследования RE-LY рандомизированно распределялись в группу варфарина, не включались в исследование RELY-ABLE.

В ходе выполнения исследования RE-LY последнее посещение исследовательского центра состоялось в период между 15 декабря 2008 г. и 15 марта 2009 г. Считалось желательным, чтобы больные, которые включались в исследование RELY-ABLE, не прекращали прием исследуемого препарата после последнего запланированного посещения исследовательского центра в ходе выполнения исследования RELY. Однако в соответствии с протоколом исследования допускался перерыв в приеме дабигатрана в течение 8 нед после окончания исследования RELY; в течение этого периода больные могли принимать другие антикоагулянты.

В ходе выполнения исследования RELY-ABLE больные должны были посещать исследовательский центр через 4, 8, 14, 18 и 23 мес, а последний раз должны были посетить его через 28 мес после включения в исследование. В некоторых странах, где дабигатран еще не получил одобрения к применению к моменту завершающего посещения центра через 28 мес после начала исследования, оно было продолжено, а также не прекращался сбор информации о больных (n=2188), которые продолжали прием исследуемого препарата с использованием слепого метода. Данные, полученные после 28 мес наблюдения, не включались в настоящий анализ. Для больных, которые в ходе выполнения исследования RELY-ABLE полностью прекратили прием исследуемых препаратов, в конце исследования предполагалось посещение исследовательского центра, после чего наблюдение за больными прекращалось. Следует отметить, что при завершении исследования для всех больных получали информацию о том, живы ли они. Кровь для биохимического анализа, включающего показатели функции печени и почек, брали исходно, а затем через 8, 18 и 28 мес после начала исследования. Больные прекращали прием исследуемых препаратов, если в ходе выполнения исследования рассчитанный клиренс креатинина снижался до менее 30 мл/мин, но терапия могла быть возобновлена, если рассчитанный клиренс креатина вновь становился более 30 мл/мин.

Критерии оценки/Клинические исходы

Неблагоприятные клинические исходы, частоту развития которых оценивали в ходе выполнения исследования, были теми же, что и в исследовании RE-LY [4]: инсульт (ишемический или геморрагический), ЭСБКК, инфаркт миокарда (ИМ), эмболия легочной артерии (ЭЛА), смерть от осложнений сосудистого заболевания и смерть от любой причины. Показатели безопасности включали частоту развития тяжелых, угрожающих жизни, небольших и любых кровотечений, а также частоту развития тромбоза глубоких вен. Суммарное клиническое преимущество применения дабигатрана оценивалось с помощью комбинированного показателя, включающего частоту развития таких неблагоприятных исходов, как инсульт, ЭСБКК, ЭЛА, смерть от любой причины и тяжелое кровотечение. Кровотечение определяли как тяжелое, если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина в крови не менее чем на 20 г/л или обусловило потребность в переливании не менее 2 единиц крови, или развивалось в жизненно важном органе. Тяжелое кровотечение определяли как угрожающее жизни, если оно удовлетворяло хотя бы одному из следующих критериев: было смертельным; сопровождалось клиническими проявлениями; было внутричерепным; приводило к снижению концентрации гемоглобина в крови на 50 г/л или более; обусловливало необходимость в переливании 4 единиц крови; сопровождалось развитием артериальной гипотонии, при которой требовалось внутривенное введение препаратов положительного инотропного действия или хирургическое вмешательство. Небольшое кровотечение определяли как любое клинически проявляющееся кровотечение, которое не удовлетворяло критериям тяжелого кровотечения. В ходе выполнения исследования RELY-ABLE, в отличие от исследования RE-LY, не требовалось подтверждения развившихся неблагоприятных клинических исходов.

Методы статистического анализа

В исследовании RELY-ABLE эффекты терапии не оценивали с помощью основного показателя, учитывая описательный характер исследования. В ходе выполнения статистического анализа описывали частоту развития неблагоприятных исходов при использовании двух доз дабигатрана и сравнивали эффективность и безопасность их применения. Модель пропорциональных рисков Кокса применяли для сравнения частоты развития неблагоприятных исходов между больными, которые принимали 110 и 150 мг дабигатрана. В анализ включали только данные о больных, которые были включены в исследование RELY-ABLE с момента начала включения и наблюдавшихся до посещения исследовательского центра через 28 мес после начала исследования.

Из больных, включенных в исследование RELY-ABLE (n=5891), 8 не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, и данные еще о 32 были исключены из анализа в связи с существенными нарушениями протокола в исследовательских центрах в ходе выполнения исследования RELY-ABLE. Таким образом, в анализ были включены данные о 5851 больном; из них 695 больных (342 и 353 больных в группе дабигатрана по 110 и 150 мг соответственно) были включены в исследование RELY-ABLE после последнего посещения исследовательского центра, запланированного в исследовании RE-LY (369 больных были включены в течение 4 нед после завершения исследования RE-LY, а остальные 326 больных — в период между 4 и 8 нед). В промежуточный период между 2 исследованиями у этих больных не было отмечено случаев развития инсульта и было зарегистрировано 3 случая развития тяжелого кровотечения. В анализ не включали данные, полученные в течение этого переходного периода. Исходные характеристики участников исследования RE-LY, которые были включены в исследование RELY-ABLE, и больных, не включавшихся в это исследование, сравнивали с помощью критерия t Стьюдента или критерия χ2 в зависимости от приемлемости их применения. Кроме того, рассчитывали вероятность взаимодействия между применением определенной дозы дабигатрана и характеристиками больных, включенных в исследование RELY-ABLE (по сравнению с больными, которые не были включены в это исследование).

Результаты

В ходе выполнения исследования в группах приема дабигатрана по 110 и 150 мг 2 раза в сутки досрочно прекратили прием исследуемого препарата 13,8 и 14,6% больных соответственно. Результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о том, что через 2 года после начала исследования окончательно прекратили прием исследуемого препарата в группе приема дабигатрана по 110 мг 11% больных (при 95% ДИ от 9,9 до 12,2%), а в группе приема дабигатрана по 150 мг — 11,9% больных (при 95% ДИ от 10,8 до 13,2%). Продолжали прием исследуемого препарата после 28 нед от начала исследования в целом 2188 больных. Такая тактика продолжения приема препарата была принята с целью продолжения оценки безопасности терапии в странах, где прием дабигатрана еще не был одобрен к применению. Медиана продолжительности наблюдения за больными, включенными в исследование RELY-ABLE (до последнего посещения исследовательского центра через 28 нед от начала исследования), составляла 2,3 года. Наибольшая продолжительность периода наблюдения за больными, которые принимали дабигатран с начала исследования RE-LY до завершающего посещения исследовательского центра через 28 нед после начала исследования RELY-ABLE, достигала 5,5 года. В ходе выполнения исследования временно прекратили прием исследуемого препарата в группе дабигатрана 110 мг и группе дабигатрана 150 мг 43 и 44% больных соответственно. Наиболее частой причиной такого перерыва в приеме препарата было выполнение хирургического вмешательства или госпитализация (такая причина обусловливала соответственно 48 и 18% случаев временного прекращения приема дабигатрана).

В целом исходные (при включении в исследование RE-LY) клинические характеристики участников исследования RELY-ABLE были сходными с таковыми у больных, которые не были включены в исследование RELY-ABLE, но отмечались некоторые различия. Среди больных, включенных в исследование RELY-ABLE, было больше мужчин и у них имелась пароксизмальная, а не постоянная форма ФП, а также в анамнезе реже было указание на сердечную недостаточность, но при этом распространенность сахарного диабета и подтвержденной ишемической болезни сердца у них была такая же, как у остальных участников исследования RE-LY. Результаты анализа исходных характеристик больных, которые были включены в исследование RELY-ABLE, и больных, не включенных в это исследование, свидетельствовали об отсутствии систематических различий между подгруппами применения разных доз дабигатрана по какой-либо из исходных клинических характеристик. Кроме того, больные, которые были включены в исследование RELY-ABLE, имели меньшую вероятность развития тяжелых неблагоприятных исходов в ходе выполнения исследования RE-LY по сравнению с больными, которые участвовали нем, но не были в дальнейшем включены в исследование RELY-ABLE.

В ходе выполнения исследования RELY-ABLE ежегодная частота развития инсульта или ЭСБКК в группе дабигатрана 150 мг и группе дабигатрана 110 мг достигала 1,46 и 1,60% в год соответственно (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,69 до 1,20). Ежегодная частота развития ишемического инсульта (включая инсульт с неустановленной причиной) в группе дабигатрана 150 мг и группе дабигатрана 110 мг составляла 1,15 и 1,24% в год (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,67 до 1,27), а ежегодная частота развития геморрагического инсульта была сходной в обеих группах и достигала 0,13 и 0,14% в год соответственно, как и частота развития ИМ, которая составляла 0,69 и 0,72% в год соответственно.

Ежегодная частота развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 150 и 110 мг 2 раза в сутки достигала 3,74 и 2,99% в год соответственно (отношение риска 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,53); причем частота развития тяжелых кровотечений из желудочно-кишечного тракта была сходной между группами и составляла 1,54 и 1,56% в год соответственно. Не отмечалось статистически значимых различий между группами приема дабигатрана по 150 и 110 мг 2 раза в сутки и по общей смертности, которая достигала 3,02 и 3,1% в год соответственно (отношение риска 0,97).

Частота развития тяжелых нежелательных явлений в ходе выполнения исследования RELY-ABLE при использовании дабигатрана по 150 и 110 мг составляла 36,3 и 33,7% соответственно. При приеме дабигатрана по 150 и 110 мг диспепсические симптомы отмечались у 5,3 и 4,8% больных соответственно. Повышение концентрации аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в крови в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более в сочетании с увеличением концентрации билирубина в крови более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в ходе выполнения исследования RELY-ABLE выявлялось в группе дабигатрана 150 мг и группе дабигатрана 110 мг у 1 и 4 больных соответственно.

Вывод

Продолжение приема дабигатрана дополнительно в течение 2,3 года после завершения исследования RE-LY сопровождалось более высокой частотой развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки при сходных частоте развития инсульта и смертности.

Комментарий

Частота развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов, связанных с развитием ишемии или кровотечений, а также смертность больных, принимавших дабигатран по 150 и 110 мг 2 раза в сутки, которая отмечалась в ходе дополнительного периода наблюдения, продолжавшегося в течение 2,3 года после завершения исследования RE-LY, не совпадала с частотой развития таких исходов в ходе выполнения самого исследования RE-LY. Средняя суммарная продолжительность периода применения дабигатрана в ходе выполнения исследований RE-LY и RELY-ABLE составляла 4,3 года; у отдельных больных продолжительность периода наблюдения на фоне приема дабигатрана достигала 5,5 года. Следует обратить особое внимание на то, что очень низкая частота развития геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний, которая отмечалась в исследовании RE-LY, сохранялась в ходе дополнительного периода наблюдения за больными, принимавшими дабигатран.

Частота развития ЭСБКК при приеме дабигатрана по 150 и 110 мг в исследовании RE-LY составляла 1,11 и 1,54% в год соответственно, а в исследовании RELY-ABLE — 1,46 и 1,6% в год соответственно. Несколько более высокая частота развития таких исходов в ходе выполнения исследования RELY-ABLE, по мнению авторов, могла быть обусловлена, по крайней мере, отчасти, отсутствием подтверждения развившихся неблагоприятных исходов в этом исследовании. В ходе выполнения исследования RE-LY после процедуры подтверждения клинических исходов они были либо подтверждены, либо отвергнуты (при использовании дабигатрана 150 или 110 мг диагноз инсульта или ЭСБКК был подтвержден в 84 и 87% случаев соответственно). Кроме того, отчасти различия результатов могли быть обусловлены более старшим возрастом больных в период участия в исследовании RELY- ABLE. Частота развития тяжелых кровотечений при использовании дабигатрана по 150 и 110 мг в ходе выполнения исследования RE-LY составляла 3,32 и 2,87% в год, а в ходе выполнения исследования RELY-ABLE — 3,74 и 2,99% в год соответственно. Следует отметить, что в исследовании RE-LY при использовании обеих доз было подтверждено 93% случаев развития тяжелых кровотечений, о которых сообщали исследователи. В ходе выполнения исследования RELY-ABLE частота развития геморрагического инсульта и ИМ оставалась очень низкой и составляла менее 0,14 и 0,71% в год, т.е. была сходной с частотой развития таких исходов в исследовании RE-LY. Данные результаты позволяют считать, что эффекты применения дабигатрана в ходе выполнения исследования RE-LY в целом не отличаются от таковых при длительном приеме этого антикоагулянта.

Следует подчеркнуть, что только около 50% участников исследования RE-LY были включены в исследование RELY-ABLE. Многие больные не могли быть включены в исследование RELY-ABLE, поскольку окончательно прекращали прием исследуемого препарата в ходе выполнения исследования RE-LY, или в связи с тем, что исследовательский центр не принимал участия в исследовании по оценке эффектов длительного приема дабигатрана. В центрах, которые участвовали в исследовании RELY-ABLE, доля включенных больных, характеристики которых соответствовали необходимым критериям, была достаточно большой и достигала 86% от числа больных, которые в этих центрах принимали участие в исследовании RE-LY. Нет оснований предполагать какую-либо систематическую ошибку при включении больных в исследование RELY-ABLE, которая была бы связана с применяемой дозой дабигатрана. Было примерно одинаковое число больных, включенных в исследование RELY-ABLE, которые принимали дабигатран по 150 и 110 мг 2 раза в сутки с использованием слепого метода, а результаты статистического анализа, выполненного для оценки взаимодействия между применением определенной дозы дабигатрана и характеристиками больных, включенных в исследование RELY-ABLE (по сравнению с больными, которые не были включены в это исследование), свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия. Представляется вполне закономерным, что у больных, включенных в исследование RELY-ABLE, была менее высокая вероятность того, что в ходе выполнения исследования RE-LY у них развивался инсульт или кровотечение (или наступал смертельный исход), по сравнению с больными, которые не включались в исследование RELY-ABLE. Это связано с тем, что больные, у которых в ходе выполнения исследования RE-LY развились тяжелые неблагоприятные клинические исходы, имели более высокую вероятность смерти или окончательного прекращения приема исследуемого препарата во время участия в этом исследовании (в связи с этим такие больные не могли быть включены в исследование RELY-ABLE). Однако у больных, включенных в исследование RELY-ABLE, частота развития неблагоприятных исходов, связанных с развитием ишемии или кровотечения, была очень сходна с таковой у всех участников исследования RE-LY. Это позволяет предположить, что индивидуальный риск развития таких исходов у больных, включенных в исследование RELY-ABLE, мало отличался от риска развития их у других участников исследования RE-LY.

Результаты рандомизированного исследования RE-LY свидетельствовали о том, что прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки приводил к статистически значимому снижению риска развития инсульта (или инсульта с неустановленной причиной) по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки (отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,54 до 0,88; p=0,002), но сопровождался тенденцией к увеличению риска развития тяжелых кровотечений (отношение риска 1,16 при 95% ДИ от 1,00 до 1,34; p=0,04). Применение более высокой дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза) в сутки и менее высокой дозы (по 110 мг 2 раза в сутки) сопровождалось сходными смертностью (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,85 до 1,11; p=0,66) и частотой развития геморрагического инсульта [4, 5]. Более того, относительное преимущество приема более высокой дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с менее высокой дозой (по 110 мг 2 раза в сутки) было небольшим и статистически незначимым (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,67 до 1,27). Однако прием более высокой дозы (по 150 мг 2 раза в сутки) дабигатрана по сравнению с применением менее высокой дозы (по 110 мг 2 раза в сутки) приводил к статистически значимому увеличению риска развития тяжелых кровотечений (отношение риска 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,53). Различий по смертности при использовании двух доз дабигатрана как в ходе выполнения исследования RE-LY, так и исследования RELY-ABLE не отмечено. Точно так же результаты анализа комбинированного показателя частоты развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов, включая исходы, связанные с ишемией и кровотечением, а также смерть от любой причины, с помощью которого можно оценить суммарное преимущество терапии, свидетельствовали о том, что при использовании обеих доз в целом достигались сходные клинические эффекты. При сравнении такого показателя между группами прима дабигатрана по 150 мг и 110 мг 2 раза в сутки отношение риска в исследовании RE-LY составляло 0,97 (при 95% ДИ от 0,88 до 1,07), а в исследовании RELY-ABLE 1,07 (при 95% ДИ от 0,94 до 1,22).

Следует отметить, что исследование RELY-ABLE имеет ряд ограничений, к которым можно отнести следующие: 1) лишь около 50% участников исследования RE-LY продолжали прием дабигатрана в ходе выполнения исследования RELY-ABLE; 2) в исследовании RELY-ABLE не подтверждали развившиеся неблагоприятные клинические исходы; 3) анализ полученных данных не выполнялся исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. Характеристики больных, включенных в исследование RELY-ABLE, отличались от характеристик участников исследования RE-LY, а риск развития неблагоприятных клинических исходов у них мог быть ниже. К основным преимуществам исследования RELY-ABLE можно отнести увеличение почти в 2 раза продолжительности периода наблюдения по сравнению с исследованием RE-LY, а также то, что больные продолжали принимать ту же самую дозу дабигатрана (с использованием двойного слепого метода), которую они применяли в ходе выполнения исследования RE-LY.

Следует отметить, что результаты анализа регистров, включавших данные о больных, принимающих новые пероральные антикоагулянты или варфарин, становятся полезным источником информации об эффективности и безопасности длительного использования таких средств. Полученные в ходе анализа таких регистров данные позволят расширить представления о безопасности применения антикоагулянтов в условиях реальной клинической практики. Относительно недавно опубликованные результаты анализа данных такого регистра свидетельствовали о том, что частота развития внутричерепных кровоизлияний при использовании дабигатрана составляет 0,3% в год. Это совпадает с данными о низкой частоте внутричерепных кровоизлияний, которые были отмечены при использовании дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки в ходе выполнения исследований RE-LY и RELY-ABLE [9].

Таким образом, результаты исследования RELY-ABLE предоставили дополнительную информацию о большой когорте больных, которые продолжали прием той же дозы дабигатрана, которую они применяли в ходе выполнения исследования RE-LY, еще дополнительно в течение 2,3 года (в целом средняя продолжительность периода приема дабигатрана достигала 4,3 года). В течение дополнительных 2,3 года приема дабигатрана частота развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов существенно не отличалась от таковой в ходе выполнения исследования RE-LY. Результаты сравнения эффектов применения двух доз дабигатрана в исследовании RELY-ABLE свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий по частоте развития инсульта или смертности, но подтверждали увеличение частоты развития тяжелых кровотечений при применении более высокой дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза в сутки). Не отмечено статистически значимых различий между применением обеих доз дабигатрана по комбинированному показателю суммарной клинической эффективности частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как инсульт, кровотечение и смерть.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail