АД — артериальное давление

ИМ — инфаркт миокарда

МТ — масса тела

ОТ — окружность талии

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ФР — факторы риска

У больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется снижение массы тела (МТ) [1]. Такая рекомендация основывается на результатах непродолжительных исследований, которые указывали на некоторые преимущества снижения МТ, проявляющиеся в снижении уровня глюкозы в крови, уменьшении выраженности факторов риска (ФР) развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), улучшении качества жизни, а также уменьшении проявлений ряда других заболеваний, связанных с ожирением [2]. Однако оставалось неизвестным, приведет ли снижение МТ к снижению риска развития осложнений ССЗ и смертности больных СД 2-го типа. Результаты эпидемиологических исследований, включавших больных СД 2-го типа, были достаточно противоречивыми, возможно, в связи в вмешивающимся фактором, обусловленным непреднамеренным снижением МТ [3]. На основании выполненного мета-анализа когортных исследований был сделан вывод о том, что намеренное снижение МТ сопровождалось снижением смертности больных, которых относили к категории «нездоровых», включая больных СД 2-го типа [4]. Результаты проспективного обсервационного исследования SOS (Swedish Obese Subjects) [5] свидетельствовали о снижении частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) у больных СД 2-го типа в среднем в течение 13,3 года после выполнения бариатрических операций. Следует, однако, отметить, что это исследование не было рандомизированным, а результаты, полученные за счет хирургической операции, не могут быть распространены на другие вмешательства, направленные на снижение МТ.

Таким образом, до последнего времени оставался нерешенным принципиальный вопрос о том, приведет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни, разработанное для снижения МТ за счет ограничения энергетической ценности рациона и повышения физической активности, к снижению частоты развития осложнений ССЗ и смертности больных СД 2-го типа с избыточной МТ или ожирением.

Проверить гипотезу о том, приведет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни, разработанное для снижения МТ за счет ограничения энергетической ценности рациона и повышения физической активности, к снижению частоты развития осложнений ССЗ и смертности больных СД 2-го типа с избыточной МТ или ожирением.

Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование с применением слепого метода при оценке клинических исходов, которое было выполнено в 16 исследовательских центрах США; медиана продолжительности наблюдения 9,6 года (межквартильный диапазон от 8,9 до 10,3 года).

Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья США, а также поддерживалось другими федеральными учреждениями и клиническими исследовательскими центрами нескольких институтов, участвовавших в исследовании.

В исследование включались больные 45—75 лет, характеристики которых удовлетворяли каждому из следующих критериев: наличие СД 2-го типа (по сообщению самих больных), диагноз которого подтверждался данными о применении гипогликемических препаратов, сообщением врача или повышенной концентрацией глюкозы в крови; индекс МТ 25,0 кг/м² или более (27,0 кг/м² или более для больных, применяющих инсулинотерапию); уровень гликированного гемоглобина не более 11%; уровень систолического артериального давления (АД) менее 160 мм рт.ст.; уровень диастолического АД менее 100 мм рт.ст.; концентрация триглицеридов в крови менее 6,77 ммоль/л; способность к выполнению максимального теста с физической нагрузкой при наличии оснований для предположения о безопасности его выполнения; установление контакта с медицинским учреждением, в котором наблюдается больной. Больные могли использовать гипогликемические препараты любого типа, но доля больных, которые применяют инсулинотерапию, в ходе выполнения исследования должна была быть меньше 30%. Для возможности распространения результатов исследования на более широкую популяцию больных включали в исследование как при наличии в анамнезе ССЗ, так их в их отсутствие. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Исследование выполняли без использования слепого метода, но эксперты по оценке клинического состояния больного и члены комитета по подтверждению оцениваемых исходов не имели информации о результатах распределения больных в группы применения определенного вмешательства.

Больных распределяли в группу интенсивного вмешательства по изменению образа жизни (группа вмешательства) и группу, в которой больным помогали оптимизировать лечение СД и обучали их (группа контроля). Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра. Программа вмешательства для каждой из групп разрабатывалась централизованно.

Цель вмешательства по изменению образа жизни включала достижение и поддержание снижения МТ не менее чем на 7% от исходной за счет ограничения энергетической ценности рациона и увеличения физической активности. В обеих группах программа включала индивидуальные консультации, которые проводились еженедельно в течение первых 6 мес с последующим уменьшением их частоты в ходе выполнения исследования. Специфические компоненты вмешательства включали ограничение энергетической ценности рациона до 1200—1800 ккал в день (на долю жиров должно было приходиться менее 30%, а на долю белков более 15% от суточной энергетической ценности пищи), использование заменителей пищи, а также выполнение физических упражнений умеренной интенсивности в течение не менее 175 мин в неделю. При возникновении трудностей в снижении МТ больным предоставлялась возможность использования дополнительных вмешательств. Помощь в оптимизации лечения СД и обучение больных состояли в проведении 3 семинаров в год, на которых рассматривались вопросы оптимизации рациона, физических нагрузок и социальной поддержки; такая частота проведения семинаров сохранялась в течение первых 4 лет после рандомизации, а в последующем была уменьшена до 1 семинара в год.

Во всех случаях лекарственная терапия подбиралась лечащим врачом, за исключением временного изменения гипогликемической терапии персоналом исследовательского центра с целью уменьшения риска развития гипогликемии в группе вмешательства. Больные и их лечащие врачи получали ежегодное сообщение о результатах обновленной оценки ФР развития осложнений ССЗ и целях лечения, рекомендованных экспертами Американской ассоциации специалистов по лечению СД [1].

Больные ежегодно должны были посещать исследовательский центр для обследования, который проводили сертифицированные сотрудники центра, не имевшие информации о результатах распределения больных в группы определенного вмешательства. В ходе выполнения обследования больных взвешивали, измеряли окружность талии (ОТ) и АД, а также учитывали применяемую терапию и брали кровь для анализа, выполняемого в центральной лаборатории. Тест с максимальной физической нагрузкой выполняли у всех участников исследования до рандомизации. Кроме того, у всех участников через 1 и 4 года после рандомизации выполняли тест с субмаксимальной физической нагрузкой, а у отдельных больных такой тест выполняли через 2 года после рандомизации.

При посещении больными исследовательского центра 1 раз в год и в ходе опроса по телефону 1 раз в 6 мес сотрудники центра, которые не имели информации о результатах распределения больных в группы применения определенного вмешательства, спрашивали их о всех возможных заболеваниях и госпитализациях в течение периода, прошедшего после предыдущего контакта с больным. Данные, полученные с помощью такого опроса, дополнялись результатами поиска в национальных базах данных о случаях смерти. Кроме того, анализировали записи в историях болезни стационаров и других медицинских документах для выявления возможных осложнений ССЗ с последующим подтверждением таких исходов членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и с использованием для подтверждения заранее определенных критериев.

Основной: комбинированный показатель частоты развития такого первого осложнения ССЗ, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ и несмертельный инсульт при предполагаемой максимальной продолжительности наблюдения 11,5 года. Учитывая, что в течение первых 2 лет после начала исследования частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, в контрольной группе была ниже предполагаемой, в основной комбинированный показатель добавили частоту госпитализаций по поводу стенокардии, а максимальную продолжительность периода наблюдения увеличили до 13,5 года.

Кроме того, эффективность вмешательства оценивали с помощью 3 дополнительных комбинированных показателей частоты развития следующих осложнений ССЗ: 1) смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ или несмертельный инсульт (исходный основной показатель); 2) смерть от любой причины, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу стенокардии; 3) смерть от любой причины, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу стенокардии, выполнение коронарного шунтирования или чрескожных вмешательств на коронарных артериях, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а также заболевание периферических артерий.

Предполагалось, что в целях обеспечения 80% мощности исследования для выявления различий между группами по частоте развития тяжелых осложнений ССЗ, которые достигают 18% при двустороннем уровне α 0,05, в исследование нужно включить 5000 больных; при этом частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, должна была составлять 2% в год, а предполагаемая максимальная продолжительность наблюдения — 13,5 года. Различия между группами, достигающие 18%, были выбраны на основании данных о снижении смертности больных СД 2-го типа, которые в ходе выполнения обсервационного исследования намеренно снижали МТ [6].

Исходные характеристики больных и основные показатели безопасности в двух группах сравнивали с помощью критерия χ², точного критерия Фишера, критерия Вилкоксона и двустороннего критерия t, а также с использованием регрессионной модели Пуассона. Изменения результатов физикального обследования и лабораторных показателей, а также применяемой терапии в течение 10 лет наблюдения оценивали с использованием генерализованной модели линейной регрессии и генерализованных уравнений. Анализ основного и дополнительного показателей выполняли с помощью методов оценки продолжительности периода до развития неблагоприятного клинического исхода исходя из допущения, что у всех больных было выполнено вмешательство в соответствии с протоколом исследования. Для расчета кумулятивного числа больных, у которых развились неблагоприятные клинические исходы, использовали метод Каплана—Мейера. Сравнение частоты развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной и дополнительные показатели, выполняли с помощью расчета отношения рисков и 95% ДИ. Значения двустороннего p рассчитывали с помощью теста отношения правдоподобия с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, в которой учитывали исследовательский центр, наличие в анамнезе ССЗ и включение в группу определенного вмешательства. Устойчивость влияния вмешательства на основной показатель в трех заранее определенных подгруппах больных, сформированных в зависимости от пола, расы или этнической группы, а также наличия или отсутствия ССЗ при включении в исследование, оценивали с помощью тестов на взаимодействие. Учета дополнительных факторов при выполнении множественных сравнений не проводили, и статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ S-Plus, версия 8.0 (Insightful) или SAS, версия 9.1 (SAS Institute).

С августа 2001 г. по апрель 2004 г. в целом в исследование были включены 5145 больных: в группу вмешательства и группу контроля — 2570 и 2575 соответственно. Исходные характеристики больных двух групп существенно не различались (см. таблицу). Средний возраст больных достигал 58,7 года, 60% участников составляли женщины, а средний индекс МТ был 36,0 кг/м². Медиана продолжительности СД достигала 5 лет, 14% сообщили о ССЗ в анамнезе. В момент окончания исследования 14 сентября 2012 г. медиана продолжительности наблюдения составляла 9,6 года (межквартильный диапазон от 8,9 до 10,3 года). В ходе выполнения исследования контакт был потерян менее чем с 4% больных.

В группе вмешательства по сравнению с группой контроля отмечались статистически значимо более выраженное снижение МТ и ОТ, а также улучшение переносимости физической нагрузки. Различия между группами по среднему снижению МТ были наибольшими через 1 год после начала исследования (в группе вмешательства и группе контроля МТ снижалась на 8,6 и 0,7% соответственно), но различия оставались статистически значимыми в течение всего периода наблюдения. В момент прекращения исследования среднее снижение МТ по сравнению с исходной в группе вмешательства и группе контроля достигало 6 и 3,5% соответственно.

В течение первого года наблюдения в группе вмешательства по сравнению с группой контроля отмечалось более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина, а также выраженности всех других ФР развития осложнений ССЗ, за исключением концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности. Различия между группами по выраженности ФР развития осложнений ССЗ со временем уменьшались; причем наиболее устойчивые различия сохранялись по уровню гликированного гемоглобина и систолического АД. В то же время концентрация липопротеинов низкой плотности в группе контроля была ниже, чем в группе вмешательства (среднее различие между группами в течение 10 лет наблюдения составляло 0,04 ммоль/л). Кроме того, в группе вмешательства по сравнению с группой контроля была ниже частота применения антигипертензивных препаратов, статинов и инсулина.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, а также частоты развития несмертельного ИМ, несмертельного инсульта и госпитализации по поводу стенокардии, в группе вмешательства и группе контроля развились у 403 и 418 больных соответственно (частота развития таких исходов достигала 1,83 и 1,92 случая на 100 человеко-лет соответственно; отношение риска 0,95 при 95% ДИ от 0,83 до 1,09; p=0,51). Не отмечалось также статистически значимых различий между группами и по комбинированным дополнительным показателям или по частоте развития каких-либо определенных осложнений ССЗ, включенных в комбинированные показатели. Не было отмечено статистически значимых взаимодействий между эффектами исследуемых вмешательств в подгруппах с различными характеристиками.

В ходе выполнения исследования оценивали частоту развития тяжелой гипогликемии, образования конкрементов в желчном пузыре, переломов, ампутаций и застойной сердечной недостаточности, поскольку применяемое вмешательство по интенсивному изменению образа жизни могло влиять на развитие таких неблагоприятных исходов. Несмотря на то что частота сообщений больных о переломах статистически значимо различалась между группой вмешательства и группой контроля (2,51 и 2,16 случая на 100 человеко-лет соответственно; p=0,01), не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития подтвержденных переломов (частота таких переломов в группе вмешательства и группе контроля достигала 1,66 и 1,64 случая на 100 человеко-лет соответственно; p=0,83).

Применение интенсивного вмешательства по изменению образа жизни с целью снижения МТ не приводило к снижению частоты развития осложнений ССЗ у взрослых больных с СД 2-го типа и избыточной МТ или ожирением.

Рекомендации по снижению МТ за счет увеличения физической активности и ограничения энергетической ценности рациона с пищей с давних времен остаются обязательным компонентом лечения больных СД [7]. В настоящее время в соответствии с формальными рекомендациями «изменение образа жизни» считается базовым подходом к лечению больного СД, к которым добавляются остальные терапевтические вмешательства [8]. Такие рекомендации основываются на результатах исследований с оценкой физиологических показателей, а также на клиническом опыте, результатах обсервационных исследований и РКИ, свидетельствующих о том, что вмешательства по изменению образа жизни приводят к снижению уровня глюкозы в крови, АД, концентрации некоторых липидов в крови, а также в целом к повышению оценки больными своего общего благополучия и других показателей состояния здоровья. Однако большинство таких исследований были относительно непродолжительными, а результаты длительных проспективных исследований по оценке влияния вмешательств по изменению образа жизни на частоту развития осложнений ССЗ, смертность, а также частоту развития других осложнений СД отсутствовали.

Проведено крупное РКИ Look AHEAD по оценке влияния интенсивного вмешательства по изменению образа жизни, в первую очередь для снижения МТ, на частоту развития осложнений ССЗ у больных СД 2-го типа в отдаленные сроки наблюдения. Несмотря на достижение различий по МТ между группами через 1 год наблюдения, которое достигало 7,9%, а также уменьшение в группе вмешательства по сравнению с группой контроля ОТ, систолического АД и уровня гликированного гемоглобина, применение вмешательства не влияло на риск развития осложнений ССЗ; причем такой нейтральный эффект отмечался во всех анализируемых подгруппах больных с определенными характеристиками.

Действительно, исследование было прекращено досрочно, когда медиана продолжительности наблюдения составляла 9,6 года после получения результатов промежуточного анализа, которые свидетельствовали об очень небольшой вероятности получения статистически значимых различий между группами в случае продолжения исследования. Такие данные могут означать, что вмешательства по изменению образа жизни не приводят к эффективному снижению частоты развития осложнений ССЗ у больных СД 2-го типа. Однако, по мнению профессора H. Gerstein [8], высказанному в редакционной статье, любые различия между группами по частоте развития осложнений ССЗ могли быть уменьшены за счет недостаточно частого использования лекарственных средств, которые снижают риск развития осложнений ССЗ (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов и метформина) в группе вмешательства. Кроме того, такие результаты исследования могли быть, по крайней мере, отчасти обусловлены постепенным уменьшением выраженности достигнутых после первых лет различий между группами по степени снижения МТ и других ФР. Кроме того, нельзя исключить, что вмешательства по изменению образа жизни могут оказывать реальное влияние на риск развития осложнений ССЗ, но выраженность такого влияния лишь умеренная и сходная с достигаемым за счет снижения уровня глюкозы в крови (т.е. примерно, на 10—15%) [9], для клинической реализации этого снижения необходим период, превышающей 10 лет [10]. Если такое предположение верно, то исследование Look AHEAD было явно слишком небольшим для выявления такого эффекта.

Наконец, включение в основной комбинированный показатель такого ненадежного показателя, как частота госпитализаций по поводу стенокардии, по мнению профессора H.Gerstein [8], могло еще больше затруднять выявления различий между группами. В поддержку такого предположения могут служить данные о почти одинаковой частоте развития стенокардии в двух группах, в то время как число других развившихся исходов, включенных в основной комбинированный показатель, было меньше в группе вмешательства по сравнению с группой контроля, несмотря на то что различия между группами по частоте развития таких исходов не достигали уровня статистической значимости.

Таким образом, можно считать, что длительные РКИ по оценке влияния вмешательств по изменению образа жизни на риск развития неблагоприятных клинических исходов реально выполнимы, а их результаты очень важны для определения тактики ведения больных. К сожалению, в настоящее время нет другого надежного подхода к проверке гипотезы о том, приведет ли какое-либо вмешательство с умеренным эффектом к клинически значимым результатам. Однако очевидно, что к урокам, которые можно извлечь из исследования Look AHEAD, следует отнести необходимость использования иных и новых подходов к сохранению достигнутых на начальных этапах исследования существенных различий между группами по выраженности снижения МТ и других ФР в течение более длительного периода наблюдения. Кроме того, по мнению H.Gerstein [8], статистическая мощность подобного исследования должна обеспечивать возможность выявления 10—15% различий в оцениваемых исходах. В оцениваемые показатели, по-видимому, целесообразно также включать не только осложнения ССЗ, но и исходы, которые обусловлены непосредственно осложнениями СД, но связанные с риском развития осложнений ССЗ, поскольку такие исходы, как считают эксперты, могут быть более чувствительными к вмешательствам по изменению образа жизни. Так, появляется все больше данных о том, что прогрессирование диабетической ретинопатии может рассматриваться как один из таких надежных показателей [11]. Наконец, в ходе выполнения будущих исследований может применяться тактика, направленная на минимизацию различий между группами по частоте применения сопутствующей терапии, которая влияет на риск развития осложнений ССЗ, в частности статинов.

Несомненно, результаты исследования Look AHEAD, а также некоторые другие опубликованные данные предоставляют важную информацию для практикующих врачей. Полученные в ходе выполнения этих исследований данные подтверждают мнение о том, что изменения физической активности и рациона с ограничением его энергетической ценности приводит к снижению массы тела, потребности в использовании лекарственных средств, а также затрат на их приобретение, частоту развития обструктивного апноэ во время сна [12], к повышению оценки больными своего общего благополучия [13], а в некоторых случаях и к достижению ремиссии СД [14].

Результаты анализа 95% ДИ отношения риска развития осложнений ССЗ подтверждают безопасность выполнения вмешательств по изменению образа жизни (т.е. верхняя граница ДИ отношения риска для основного показателя достигала 1,09), что позволяет даже предположить возможность умеренного положительного эффекта.

Кроме того, даже в отсутствие определенных данных о положительном влиянии интенсивного вмешательства по изменению образа жизни на риск развития осложнений ССЗ результаты исследования Look AHEAD еще раз подчеркивают, что увеличение физической активности и изменение пищевого поведения позволяют уменьшить тяжесть течения СД, а также подтверждают обоснованность рекомендаций по изменению образа жизни как одного из важных подходов к лечению больных СД.