ВТЭ — венозные тромбоэмболии

МНО — международное нормализованное отношение

СТ — стандартная терапия

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ), ежегодная частота развития которых в общей популяции достигает 1—2 случая на 1000 человек, остается третьей по частоте причиной смерти от осложнений сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта [1]. Стандартная терапия (СТ) у больных с ВТЭ включает парентеральное введение антикоагулянтов, таких как эноксапарин, в течение не менее 5 дней и прием варфарина, который начинается в течение этого периода и продолжается не менее 3 мес [2]. Несмотря на эффективность, такой режим терапии имеет определенные недостатки, поскольку применение эноксапарина обусловливает необходимость ежедневных подкожных инъекций, а при использовании варфарина требуются наблюдение за свертываемостью крови и подбор дозы.

Апиксабан представляет собой пероральный ингибитор Ха фактора с быстрым началом действия и предсказуемой фармакокинетикой, что позволяет использовать постоянные дозы препарата. Указанные характеристики апиксабана могут определять простоту его использования при лечении больных с ВТЭ, поскольку такая терапия позволит отказаться от начального парентерального применения антикоагулянтов и наблюдения за лабораторными показателями, что было подтверждено в ходе относительно недавно выполненных исследований [3, 4]. Были получены данные об эффективности приема апиксабана для профилактики повторных ВТЭ у больных, которые в течение 6—12 мес применяли антикоагулянтную терапию по поводу острой ВТЭ; причем частота развития тяжелых кровотечений оказалась сходной при использовании апиксабана и плацебо [5].

Проверить гипотезу о том, что применение апиксабана не менее эффективно, чем СТ, у больных с ВТЭ, которые проявляются клинически.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с объективно подтвержденными проксимальным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии — ЭЛА (как в сочетании с ТГВ, так и в его отсутствие). Проксимальный ТГВ диагностировали при тромбозе подколенной вены или проксимальнее расположенных вен. Критерии исключения: активное кровотечение, высокий риск развития кровотечения или другие противопоказания к применению эноксапарина и варфарина; диагностированный рак и предполагаемое длительное применение низкомолекулярного гепарина; развитие ТГВ или ЭЛА в отсутствие сохраняющихся факторов риска их рецидива; предполагаемая продолжительность применения антикоагулянтов менее 6 мес; другие показания к длительному применению антикоагулянтной терапии; применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии; прием аспирина в дозе, превышающей 165 мг/сут, или сопутствующая терапия мощными ингибиторами цитохрома P-450 3A4. Кроме того, больных не включали в исследование, если им вводилось более двух доз низкомолекулярного гепарина, 1 раз в сутки, а также применялся фондапаринукс или антагонист витамина К; не включали также больных, которым длительно внутривенно вводился гепарин в течение более 36 ч. К дополнительным критериям исключения относили уровень гемоглобина в крови менее 9 мг/дл, снижение числа тромбоцитов в крови менее 100 000 на 1 мм³, концентрацию креатинина в крови более 220 мкг/л и рассчитанный клиренс креатинина менее 25 мл/мин. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Рандомизацию выполняли с использованием интерактивной голосовой системы. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от наличия у больного при первом обследовании ТГВ с клиническими проявлениями или ЭЛА с клиническими проявлениями (как в сочетании с ТГВ, так и в его отсутствие). Больных распределяли в группы приема апиксабана в сочетании с подкожным введением плацебо к эноксапарину и приемом плацебо к варфарину или в группу СТ (группа СТ), в которой больным подкожно вводили эноксапарин и применяли варфарин в сочетании приемом плацебо к апиксабану. Применение исследуемых препаратов начинали в течение 24 ч после рандомизации.

В группе апиксабана больные принимали апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес. В группе СТ больным подкожно вводили эноксапарин по 1 мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч в течение 5 дней лечения, а прием варфарина начинался одновременно с началом лечения и продолжался в течение 6 мес. Дозу варфарина (или плацебо к варфарину) подбирали для достижения международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне от 2,0 до 3,0. Введение эноксапарина или плацебо к эноксапарину прекращали, когда МНО, истинные результаты которого не сообщались исследователю, достигало 2,0 или более.

В ходе выполнения исследования наблюдение за уровнем МНО выполняли с использованием портативного коагулометра, с помощью которого получали зашифрованные значения МНО. Исследователь с помощью интерактивной голосовой системы сообщал зашифрованные значения МНО и получал истинные (в группе СТ) или мнимые (в группе апиксабана) значения МНО. МНО следовало оценивать не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии клинических показаний.

Больных обследовали в исследовательском центре или с помощью телефонного контакта через 2 и 4 нед после рандомизации, а далее каждые 4 нед до 24 нед (6 мес), а также через 30 дней после окончания периода применения исследуемых препаратов. Больных инструктировали по поводу необходимости обращения в исследовательский центр при развитии клинических симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии повторной ВТЭ или кровотечения. В случае предполагаемого развития у больного неблагоприятного клинического исхода требовалось его подтверждение с помощью объективных методов исследования.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития таких подтвержденных неблагоприятных клинических исходов, как развитие повторных ВТЭ с клиническими проявлениями или смерть, связанная с ВТЭ. Повторные ВТЭ включали смертельную и несмертельную ЭЛА и ТГВ. В ходе подтверждения случаи смерти классифицировали как смерть, связанную с ВТЭ, смерть, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, смерть, связанную с кровотечением, и смерть вследствие других причин. ЭЛА считалась причиной смерти, если имелись объективные подтверждения такой причины или нельзя было получить подтверждения другой причины при невозможности исключить ЭЛА. Дополнительные показатели эффективности: каждый компонент основного показателя эффективности в отдельности, а также смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность. Кроме того, оценивали такие дополнительные комбинированные показатели, как частота развития рецидива ВТЭ с клиническими проявлениями и смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний; частота развития рецидива ВТЭ с клиническими проявлениями и общая смертность; смертность, связанная с ВТЭ, и частота развития тяжелых кровотечений.

Основной показатель безопасности: частота развития подтвержденных тяжелых кровотечений. Дополнительный комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений и клинически значимых нетяжелых кровотечений. Тяжелое кровотечение диагностировали в случае, если оно было явным и сопровождалось снижением концентрации гемоглобина в крови на 2 г/дл или более, при котором требовалось переливание не менее 2 единиц крови или более, а также которое развивалось в жизненно важных органах или приводило к смерти. Клинически значимое нетяжелое кровотечение диагностировали при развитии явного кровотечения, которое не удовлетворяло критериям тяжелого кровотечения, но при котором требовалось вмешательство медицинских работников, обращение к врачу, сопровождалось перерывом в приеме исследуемого препарата, дискомфортом или ухудшением переносимости повседневных нагрузок.

Исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что прием апиксабана будет не менее эффективен, чем СТ, при оценке основного показателя эффективности. Для удовлетворения критериям не меньшей эффективности применения апиксабана по сравнению со СТ требовалось, чтобы верхняя граница 95% ДИ была ниже заранее определенных границ как для ОР (менее 1,80), так и для различий в АР (3,5%).

Для достижения границы 1,8, которая была выбрана для подтверждения гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ, требовалось, чтобы за счет приема апиксабана сохранялось хотя бы 70% СОР повторных ВТЭ от достигнутого на фоне использования СТ. В случае подтверждения такой гипотезы предполагалось выполнение анализа с целью проверки гипотезы о более высокой эффективности апиксабана по сравнению со СТ в соответствии со следующей заранее определенной иерархией неблагоприятных клинических исходов: 1) тяжелые кровотечения (основной показатель безопасности); 2) комбинированный показатель частоты развития ВТЭ и смертности, связанной с ВТЭ (основной показатель эффективности); 3) комбинированный показатель частоты развития тяжелых кровотечений и клинически значимых нетяжелых кровотечений (дополнительный показатель безопасности).

При предполагаемой частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, 3% в группе СТ через 6 мес наблюдения и границе 1,8 для ОР, принятой для анализа проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем СТ, было рассчитано, что в исследование надо будет включить 4094 больных для обеспечения его 90% мощности при проверке гипотезы о не меньшей эффективности апиксабана при уровне значимости 0,025 одностороннего статистического критерия альфа. Выборка была увеличена до 4816 в связи с тем, что 15% больных рано прекратили применение исследуемых препаратов. Затем, после выполнения запланированного протоколом предварительного анализа общей частоты развития исходов, включенных в основной показатель, который проводился с использованием слепого метода после включения в исследование 80% от предполагаемого числа больных, членами управляющего комитета исследования объем выборки был увеличен до 5400 больных.

Все виды анализа эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение; причем в анализ включали только данные о больных, у которых через 6 мес наблюдения были подтвержденные сведения о том, развились ли у них неблагоприятные клинические исходы. Влияние пропущенных данных на полученные результаты исследования оценивали с помощью анализа чувствительности. Все виды анализа безопасности включали данные о больных, которые были получены в ходе исследования, т.е. от момента применения первой дозы исследуемых препаратов до 48 ч после приема последней дозы. Запланированный анализ в подгруппах выполняли в зависимости от наличия ТГВ или ЭЛА при включении в исследование, а также от квартиля средней продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в границах терапевтического диапазона оценивалось в каждом исследовательском центре. Период, в течение которого МНО находилось в границах терапевтического диапазона, рассчитывали с помощью стандартного метода, начиная с 15-го дня после рандомизации, и с учетом предполагаемых перерывов в применении терапии.

95% ДИ для ОР рассчитывали с помощью метода Мантеля—Хенцеля с использованием стратификации в зависимости от диагноза, который был критерием включения в исследование (ТГВ или ЭЛА). 95% ДИ для различий по риску развития исходов, включенных в основной показатель, рассчитывали с помощью метода обратной дисперсии. Статистическую проверку гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ, выполняли с помощью критерия Фаррингтона—Маннинга. Продолжительность периода до развития неблагоприятных клинических исходов оценивали с помощью метода Каплана—Мейера.

С августа 2008 г. по август 2012 г. в 358 исследовательских центрах, расположенных в 28 странах, в целом были включены 5400 больных. Исходные характеристики больных обеих групп были сходными (см. таблицу).

В группе СТ медиана продолжительности периода применения эноксапарина достигала 6,5 дня (межквартильный диапазон от 5 до 8 дней). Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в границах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0), достигала 61% от общей продолжительности наблюдения. В группе апиксабана у 96% больных степень соблюдения предписанного режима терапии достигала 80% или более.

Частота развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель эффективности, как повторные ВТЭ (ТГВ и ЭЛА), в группе апиксабана и группе СТ составила 2,3 и 2,7% соответственно (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,60 до 1,18; p<0,001 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ). Различие по риску развития таких исходов между группой апиксабана и группой СТ достигало 0,4% (при 95% ДИ от –1,3 до 0,4%; p<0,001 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ). Результаты анализа чувствительности, в который были включены данные о больных, для которых не удалось получить информацию о том, развился ли у них неблагоприятный исход, не отличались от результатов основного анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ (при этом считалось, что у всех таких больных развился неблагоприятный исход).

Среди больных, у которых при включении в исследование диагностировался ТГВ, в группе апиксабана и группе СТ основной показатель эффективности достигал 2,2 и 2,7% соответственно (ОР=0,83 при 95% ДИ от 0,54 до 1,26; различие по риску развития исходов, включенных в основной показатель, составляло –0,5% при 95% ДИ от –1,5 до 0,6%). Среди больных, у которых при включении в исследование была ЭЛА, в группе апиксабана и группе СТ основной показатель эффективности достигал 2,3 и 2,6% соответственно (ОР=0,90 при 95% ДИ от 0,50 до 1,61; различие по риску развития исходов, включенных в основной показатель, составляло –0,3% при 95% ДИ от –1,7 до 1,2%).

Тяжелые кровотечения в группе апиксабана и группе СТ развивались у 0,6 и 1,8% больных соответственно (ОР=0,31 при 95% ДИ от 0,17 до 0,55; p<0,001 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о том, что прием апиксабана безопаснее применения СТ). Различие по риску развития тяжелого кровотечения между группой апиксабана и группой СТ достигало –1,1% (при 95% ДИ от –1,7 до –0,6%).

В течение 30 дней наблюдения после завершения применения исследуемых препаратов повторные ВТЭ в группе апиксабана и группе СТ развились у 0,2 и 0,3% больных соответственно.

Изолированный прием постоянной дозы апиксабана не менее эффективен, чем применение СТ, для лечения больных с острыми ВТЭ и сопровождается статистически значимым снижением частоты развития кровотечений.

Результаты исследования AMPLIFY свидетельствуют о том, что прием постоянной дозы апиксабана был не менее эффективен, чем применение СТ, которая включала введение эноксапарина с последующим приемом варфарина, а также сопровождался статистически значимым снижением на 69% частоты развития тяжелых кровотечений.

Такие данные могут служить дополнительным подтверждением гипотезы о том, что применение новых пероральных антикоагулянтов представляет собой простую альтернативу СТ при лечении больных с острым ВТЭ [3, 4, 6], но в то же время становятся поводом для того, чтобы задать несколько давно назревших клинических вопросов. Первый вопрос касается эффективности применения таких средств у больных с ЭЛА или распространенными ВТЭ. Эффективность применения апиксабана у больных с ЭЛА оказалась сходной с таковой у больных с ТГВ, а относительная эффективность терапии сохранялась и в подгруппе больных с распространенными ВТЭ, которые составляли примерно 40% от общего числа больных, включенных в исследование. Второй вопрос касается эффективности и безопасности использования новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с применением варфарина при условии достижения целевого МНО [7]. Следует отметить, что даже в тех исследовательских центрах, в которых средняя продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в границах терапевтического диапазона, достигала более 68% от общей продолжительности наблюдения, эффективность приема апиксабана и степень снижения частоты развития кровотечений сохранялись и в целом совпадали с данными, полученными у всех больных, включенных в исследование.

По мнению авторов, имеется несколько факторов, которые позволяют считать полученные результаты обоснованными. Эффективность и безопасность использования апиксабана оказалась сходной в подгруппах больных с разными характеристиками, включая такие клинически значимые, как возраст старше 75 лет, масса тела более 100 кг, парентеральное применение антикоагулянтов до включения в исследование и большая продолжительность их использования. Следует отметить, что снижение частоты развития тяжелых кровотечений происходило одновременно со снижением частоты развития клинически значимых нетяжелых кровотечений, а это может служить дальнейшим подтверждением безопасности применяемого режима терапии апиксабаном.

К методологическим преимуществам исследования можно отнести сведение до минимума возможности систематической ошибки за счет использования двойного слепого протокола, а также одинаковое наблюдение за больными обеих групп и централизованное подтверждение всех неблагоприятных клинических исходов. Исследование было выполнено тщательно, а число больных, контакт с которыми был потерян, и больных, которые отказались от участия в исследовании, оказалось очень небольшим. Кроме того, следует отметить высокую степень соблюдения предписанного режима применения назначенных препаратов и тщательное наблюдение за эффективностью применения варфарина.

Авторы исследования предполагают, что результаты исследования в целом могут быть распространены на достаточно широкий круг больных. Такое мнение основано на том, что в исследование включались больные с разными характеристиками, при этом у большинства больных была неспровоцированная ВТЭ, а частота развития тяжелых кровотечений и клинически значимых нетяжелых кровотечений при использовании варфарина была сходной с таковой в ходе выполнения других исследований [3, 4, 6]. Следует, однако, отметить, что необходима дополнительная информация об эффективности и безопасности применения апиксабана у больных со злокачественными опухолями, с низкой массой тела или клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

На основании результатов этого исследования в сочетании с данными, полученными в ходе исследования AMPLIFY-EXT (Apixaban for the Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) [5], прием апиксабана можно считать простой, эффективной и безопасной тактикой начального и длительного лечения больных с ВТЭ.