АД — артериальное давление

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

ОРДСН — остро развившаяся декомпенсация сердечной недостаточности

ППИД — препараты положительного инотропного действия

ПЭ — побочный эффект

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ЧСС — частота сердечных сокращений

В США ежегодно более 1 млн больных госпитализируются для лечения остро развившейся декомпенсации сердечной недостаточности (ОРДСН) [1], но оптимальная тактика лечения таких больных точно не разработана. Обычно в случаях ОРДСН немедленно внутривенно вводят один или несколько препаратов, включая диуретики, периферические вазодилататоры и/или препараты положительного инотропного действия (ППИД), применение которых может приводить к быстрому улучшению гемодинамических показателей [2, 3]. Следует, однако, отметить недостаточность данных о том, каким образом такие изменения гемодинамики будут влиять на клинические эффекты терапии [4, 5]. Для многих препаратов, применение которых сопровождается увеличением минутного объема сердца и снижением давления наполнения желудочков, не удалось получить данные о том, что их использование приводит к уменьшению выраженности клинических проявлений или снижению частоты развития неблагоприятных исходов [4—6].

Такое явное несоответствие между влиянием на гемодинамику и клиническими исходами при использовании препаратов, вводимых внутривенно, может отражать трудности, связанные с планированием, выполнением и анализом результатов клинических исследований, включающих таких больных с остро развившимся заболеванием [7, 8]. Клинические проявления ОРДСН трудно выразить в количественных показателях, а их стандартизованная оценка затруднена. В ходе выполнения клинических исследований применялись различные методы оценки выраженности одышки, но при этом были получены либо разочаровывающие, либо противоречивые результаты [4, 6, 9]. Сложность выполнения исследований по оценке эффективности определенных вмешательств при ОРДСН обусловлена также и тем, что примерно у 80% больных с ОРДСН отмечается улучшение состояния после применения интенсивных режимов стандартных методов лечения [6—8]. Такая интенсификация базовой терапии (особенно если она различается у больных разных групп) может затруднять выявление преимуществ любого нового метода лечения. Необходимо также учитывать, что любое быстрое улучшение состояния больного может быть неустойчивым, но в то же время клиническое состояние может становиться нестабильным в течение нескольких дней или недель после начального уменьшения выраженности симптомов заболевания [3, 9, 10]. Следует отметить, что в большинстве клинических исследований оценивали в первую очередь ответную реакцию на применение лекарственной терапии в определенный момент после вмешательства и не определяли влияние использования препарата на клиническое течение заболевания в целом [5, 6, 11].

С учетом недостаточности данных о влиянии терапии на течение заболевания у больных с ОРДСН последовательно было выполнено 2 РКИ — REVIVE (Randomized EValuation of Intravenous LeVosimendan Efficacy) I и II, цель которых включала вначале разработку нового подхода к оценке эффективности лечения больных с ОРДСН, а затем использование такого подхода к оценке эффективности и безопасности внутривенного введения левосимендана.

Левосимендан имеет свойства как ППИД, так и вазодилататора [12], а результаты контролируемых исследований по оценке эффективности его применения у больных с ОРДСН свидетельствовали о благоприятном действии левосимендана на функцию сердца, выраженность клинических проявлений, продолжительность пребывания в стационаре и выживаемость [13—16]. Следует отметить устойчивость влияния применения левосимендана на гемодинамику после завершения инфузии препарата в течение 24 ч за счет активных метаболитов, длительно сохраняющихся в организме [17].

Разработать новый подход к оценке эффективности лечения больных с ОРДСН, а также оценить эффективность и безопасность внутривенного введения левосимендана с помощью такого подхода.

Международные многоцентровые проспективные двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования; продолжительность наблюдения 90 дней.

В исследования REVIVE I и II включали больных, госпитализированных для лечения ОРДСН, у которых, несмотря на внутривенное введение диуретиков, сохранялась одышка в покое. В момент рандомизации больным также должны были внутривенно вводиться вазодилататоры и/или ППИД (кроме амринона и милринона), но скорость инфузии таких препаратов должна была оставаться постоянной не менее чем в течение 2 ч до включения в исследование. У всех больных должна была быть дисфункция левого желудочка, которая подтверждалась снижением фракции выброса не менее чем до 35% в течение предшествующих 12 мес. Критерии исключения: интубация трахеи или другие причины, затрудняющие контакт с больным; снижение систолического артериального давления (АД) до 90 мм рт.ст. и менее; увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 120 уд/мин и более; приступы стенокардии в течение предшествующих 6 ч; выполнение кардиоверсии в течение предшествующих 4 ч (или предполагаемое выполнение кардиоверсии в течение последующих 5 дней); клинически значимый не корригированный стеноз клапанов сердца; выполнение вмешательства с целью ресинхронизации сердца в течение предшествующих 30 дней; наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; предполагаемая реваскуляризация миокарда или хирургическое вмешательство в течение последующих 3 мес; тяжелое нарушение функции печени (при увеличении концентрации печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы); тяжелая почечная недостаточность (при увеличении концентрации креатинина в крови более 442 мкмоль/л); тяжелая обструктивная болезнь легких (гиперкапния или применение кортикостероидов); остро развившееся кровотечение или тяжелая анемия (при уровне гемоглобина в крови менее 10 г/л); активная инфекция; концентрация калия в крови менее 3,5 ммоль/л или более 5,4 ммоль/л; указание в анамнезе на двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию (torsades de pointes). Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

После предварительного обследования больных рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределяли в группы введения плацебо или левосимендана, которые добавляли к применяемой терапии по поводу ОРДСН. Использовали стратификационную рандомизацию с учетом исходного применения ППИД и/или вазодилататоров. Лечение исследуемым препаратом (левосименданом или плацебо) начинали с внутривенного болюсного введения 12 мкг/кг препарата в течение 10 мин (6 мкг/кг, если больному одновременно внутривенно вводился вазодилататор или ППИД); после этого продолжали длительное внутривенное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Если введение препарата больной переносил хорошо, то через 50 мин скорость инфузии увеличивали до 0,2 мкг/кг/мин и поддерживали такую скорость введения в течение последующих 23 ч. В случае плохой переносимости скорость инфузии уменьшали до 0,05—0,1 мкг/кг/мин или введение исследуемого препарата прекращали. Информация об изменении их гемодинамических показателей (включая уровень АД или ЧСС) для больных была недоступна, поскольку владение такой информацией могло повлиять на оценку ими выраженности симптомов или клинического состояния.

После рандомизации врачи по показаниям могли применять любые вмешательства, включая начало применения других средств или изменение режима применения уже использовавшихся. Однако врачи должны были тщательно регистрировать причины, по которым они использовали лекарственные средства или вмешательства с указанием следующего: 1) продолжалось ли применение поддерживающей терапии с целью сохранения достигнутого клинического улучшения («поддерживающая терапия); или 2) режим терапии усиливался в связи с ухудшением клинического состояния больного либо невозможностью достижения его улучшения в течение 24 ч при использовании стандартного режима терапии («спасительная терапия»). Введение милринона или амринона не допускалось в течение 24 ч после рандомизации.

Через 6 и 24 ч после рандомизации, а также спустя 2, 3 и 5 дней после нее больных просили оценить изменение их клинического состояния в целом (общая оценка больным своего состояния) и выраженности одышки. Степень таких изменений характеризовалась больным как выраженное, умеренное или слабовыраженное улучшение, отсутствие изменений или слабовыраженное, умеренное или выраженное ухудшение. С целью такой оценки больной самостоятельно отмечал в индивидуальной регистрационной карте указанные изменения без помощи или подсказок персонала, участвующего в исследовании. Одновременно врачи выполняли независимую оценку изменения клинического состояния больного в целом. Кроме того, в момент рандомизации, а также через 24 ч, 5 и 31 день после нее измеряли концентрацию мозгового натрийуретического пептида (МНУП) в крови, а через 5, 14, 31, 60 и 90 дней после рандомизации оценивали функциональное состояние больных по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и в течение 90 дней оценивали частоту госпитализаций больных и смертность.

Основной: комбинированный показатель частоты развития соответствующих клинических показателей, которые были выбраны на основании сходных методов, применявшихся в ранее выполненных исследованиях для оценки эффективности применения лекарственных средств у больных с хронической сердечной недостаточностью (СН). В отличие от ранее выполненных исследований, в которых в первую очередь обращали внимание на оценку определенного показателя в определенный момент наблюдения за больными, в исследованиях REVIVE использовали комбинированный подход, при котором использовали сочетание нескольких показателей, отражающих клиническое течение заболевания в течение нескольких дней. В ходе выполнения исследования REVIVE I, включавшего первых 100 больных, предполагалось оценить не проверенные ранее критерии в качестве основного показателя, а также оценить и изменить такие критерии на основании клинического опыта, которые в последующем предполагалось использовать в ходе выполнения проспективного исследования REVIVE II, дополнительно включающего 600 больных.

Для основного показателя в обоих исследованиях клиническое течение заболевания у каждого больного в течение 5 дней оценивалось как «улучшение», «отсутствие изменений» или «ухудшение». В ходе выполнения исследования REVIVE II считалось, что состояние больного «улучшилось», если он отмечал умеренно выраженное или выраженное улучшение при каждой заранее определенной оценке (через 6 ч, 24 ч и 5 дней) в отсутствие признаков ухудшения клинического состояния в течение этого периода. Состояние больных считали «ухудшившимся», если (в течение 5 дней) они умирали; у них развивались стойкие или не поддающиеся лечению симптомы СН после первых 24 ч от начала применения исследуемой терапии или развивалось утяжеление СН в любой момент в течение первых 5 дней, при котором требовалось спасительное вмешательство, специально направленное на устранение таких симптомов; или в тех случаях, когда они отмечали умеренное либо выраженное ухудшение общего состояния через 6, 24 ч или 5 дней. Следует отметить, что 5-дневный период был выбран в связи с тем, что он соответствовал средней продолжительности пребывания в стационаре больных с ОРДСН в США, а также продолжительности периода циркуляции в крови активных метаболитов левосимендана [17]. Применявшееся в исследовании REVIVE I рабочее определение комбинированного показателя клинического состояния было очень похоже на определение показателя, использовавшееся в ходе выполнения исследования REVIVE II, за исключением того, что в нем не учитывались изменения оценки больными своего состояния через 6 ч; кроме того, больные, которые по данным общей оценки состояния отмечали ухудшение, не считались больными, у которых было ухудшение, а внутривенное применение диуретиков в течение первых 72 ч не рассматривалось как спасительная терапия.

Дополнительные показатели в обоих исследованиях включали: 1) изменение концентрации МНУП через 24 ч; 2) изменение общей оценки больными своего состояния через 6 ч; 3) изменение восприятия больными выраженности одышки через 6 ч; 4) число дней, в течение которых больные оставались живы и находились вне стационара в течение первых 14 дней после рандомизации; 5) продолжительность периода до смерти или утяжеления СН в течение 31 дня; 6) функциональное состояние по классификации NYHA на 5-й день; 7) общая смертность в течение первых 90 дней после рандомизации. Кроме того, в обоих исследованиях заранее предполагалось выполнение анализа продолжительности периода пребывания больных в стационаре в связи с ОРДСН.

Объем выборки в исследовании REVIVE II устанавливали на основании следующих допущений: доля больных, у которых предполагалось улучшение в течение первых 5 дней, должна была быть на 50% больше в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо; доля больных, у которых предполагалось ухудшение в течение первых 5 дней, должна была быть на 33% меньше в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо; частота развития как улучшения, так и ухудшения в группе плацебо должна была достигать 25%; статистическая мощность исследования для выявления различий в применяемой терапии должна была достигать более 90% (при α=0,05).

Все виды анализа эффективности включали данные обо всех рандомизированных больных исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

В ходе выполнения анализа основного показателя распределение клинических исходов в группах сравнивали с помощью критерия Кокрана—Мантеля—Хенцеля с учетом показателей, которые применялись при стратификации в момент рандомизации. Сходный подход использовали и при анализе дополнительных показателей. Риск смерти в течение первых 90 дней после рандомизации сравнивали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием определенной тактики лечения в качестве ковариаты и стратификации с учетом рандомизационной страты. Изменение концентрации МНУП анализировали с помощью критерия Крускала—Уоллиса. Кроме того, для повторных измерений общей оценки больным состояния своего здоровья и выраженности одышки через 6, 24, 48, 72 и 120 ч использовали обобщенную линейную модель для повторных измерений с учетом эффектов лечения, времени и взаимодействия между лечением и временем. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 8.2 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина).

В исследование REVIVE I были включены 100 больных: в группу плацебо и группу левосимендана 49 и 51 больной соответственно. В исследование REVIVE II были включены 600 больных: в группу плацебо и группу левосимендана — 301 и 299 больных соответственно. Больных включали в исследования в период с декабря 2001 г. по сентябрь 2004 г. В обоих исследованиях группы больных были сопоставимы по всем исходным характеристикам; не отмечено различий по таким характеристикам и между исследованиями. У большинства больных имелись признаки задержки жидкости, о чем свидетельствовало большое число больных, у которых отмечались хрипы в легких и периферические отеки. Большинство больных применяли терапию для лечения хронической СН (например, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы). До включения в исследования у всех больных внутривенно применялись диуретики и примерно у 25% больных выполняли внутривенные инфузии периферических вазодилататоров или ППИД.

В обоих исследованиях более 90% больных в группе левосимендана исследуемый препарат вводили с целевой скоростью 0,2 мг/кг/мин через 2 ч, а у 70—85% больных препарат продолжали вводить с такой скоростью через 24 ч. В ходе выполнения исследования REVIVE II в группе левосимендана и группе плацебо применение исследуемого препарата ранее 24 ч после начала терапии было прекращено примерно у 12 и 7% больных соответственно.

В исследовании REVIVE I у 1 больного в каждой группе применение препарата было прекращено ранее 24 ч после начала исследования.

Результаты анализа основного показателя свидетельствовали о том, что в ходе выполнения исследования REVIVE I в группе левосимендана и группе плацебо улучшение клинического состояния в течение 5 дней отмечалось у 24 и 15 больных соответственно; в то же время ухудшение клинического состояния в течение этого периода в группе левосимендана и группе плацебо отмечено у 10 и 13 больных соответственно (p=0,134 для сравнения между группами в целом). При использовании более строгих критериев, которые дополнительно включали необходимость умеренного или выраженного улучшения состояния через 6 ч, чтобы состояние расценивалось как улучшившееся, а также которые позволяли расценивать состояние как ухудшившееся в случае, если в течение первых 72 ч внутривенно вводились диуретики в связи с утяжелением проявлений СН, улучшение клинического состояния в группе левосимендана и группе плацебо отмечено у 17 и 7 больных соответственно, а ухудшение — у 12 и 18 больных соответственно (p=0,029 для сравнения между группами в целом).

В исследовании REVIVE II при использовании более строгих критериев основного показателя в группе левосимендана и группе плацебо через 6, 24 ч и 5 дней констатировано улучшение у 58 и 44 больных соответственно. Напротив, ухудшение состояния в группе левосимендана и группе плацебо отмечено у 58 и 82 больных соответственно (p=0,015 для сравнения между группами в целом). Следует отметить, что при использовании исходной оценки клинического течения заболевания, которая была разработана для исследования REVIVE I, улучшение клинического состояния через 24 ч и через 5 дней в группе левосимендана и группе плацебо констатировано у 135 и 87 больных соответственно, в то время как клиническое ухудшение в эти же сроки в группе левосимендана и группе плацебо отмечалось у 41 и 64 больных соответственно (p<0,001 для сравнения между группами в целом).

В ходе выполнения исследования REVIVE II в целом применение внутривенной спасительной терапии в связи с утяжелением СН в группе левосимендана и группе плацебо потребовалось у 15 и 26% больных соответственно. Наиболее частым проявлением такого утяжеления в группе левосимендана и группе плацебо было усиление одышки (у 7 и 13% больных соответственно), усиление выраженности отека легких (у 3 и 6% больных соответственно), а также стойкое сохранение симптомов или отсутствие их динамики на фоне терапии (у 6 и 11% больных соответственно). Такое увеличение интенсивности терапии в группе левосимендана и группе плацебо включало внутривенное введение фуросемида (у 23 и 47 больных соответственно), введение несиритида (у 17 и 24 больных соответственно), добутамина (у 12 и 19 больных соответственно) и милринона (у 12 и 18 больных соответственно).

Результаты анализа дополнительных показателей свидетельствовали о том, что через 24 ч и 5 дней концентрация МНУП существенно снижалась в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо (для обоих показателей p<0,001); однако такой эффект не сохранялся после 31-го дня наблюдения. Сходные эффекты отмечались и в исследовании REVIVE I.

В ходе выполнения исследования REVIVE II, по данным оценки больными своего общего состояния, через 6 ч в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо большее число больных сообщили об умеренном или выраженном улучшении (p=0,081). Такая тенденция к улучшению в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо сохранялась после 24 ч (p=0,027), 48 ч (p=0,053), 3 дней (p=0,133) и 5 дней (p=0,002), даже несмотря на то что в группе левосимендана прекращалось введение исследуемого препарата. Кроме того, в группе плацебо по сравнению с группой левосимендана было более выраженным увеличение интенсивности базовой терапии. Результаты данных, полученных в течение 5 дней в целом, свидетельствовали о статистически значимом благоприятном эффекте применения левосимендана (p=0,002). Сходные результаты получены и при оценке выраженности одышки, которые свидетельствовали о более выраженном улучшении в группе левосимендана через 6 ч (p=0,078), 24 ч (p=0,018), 48 ч (p=0,102), 3 дня (p=0,035) и 5 дней (p=0,102). Результаты, полученные в течение 5 дней в целом, свидетельствовали о статистически значимом благоприятном действии левосимендана (p=0,018). Сходные эффекты отмечались и в ходе выполнения исследования REVIVE I.

Как в исследовании REVIVE I, так и в исследовании REVIVE II не отмечено статистически значимых различий между группами по числу дней, в течение которых после 14-го дня наблюдения больные были живы и не находились в стационаре (в группе левосимендана и группе плацебо такой показатель достигал 7,3 и 8,9 дня соответственно; p=0,258). Следует, однако, подчеркнуть, что в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо больные раньше выписывались из стационара. Непродолжительный период пребывания в стационаре (5 дней) чаще отмечался в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо (у 46 и 37% больных соответственно), в то время как длительное пребывание больных в стационаре в группе плацебо отмечалось чаще, чем в группе левосимендана (у 23 и 16% больных соответственно; p=0,009). В течение первых 5 дней наблюдения группы статистически значимо не различались по функциональному классу по классификации NYHA; p=0,196). Аналогичная тенденция отмечалась и в ходе выполнения исследования REVIVE I.

Результаты исследований REVIVE I и REVIVE II свидетельствовали о статистически значимом снижении систолического и диастолического АД в период инфузии левосимендана в течение 24 ч по сравнению с плацебо (в исследовании REVIVE II систолическое и диастолическое АД снижалось на 4 и 6 мм рт.ст. соответственно). В течение 12 ч после прекращения введения левосимендана гипотензивный эффект исчезал. Напротив, ЧСС в период введения левосимендана в течение 24 ч увеличивалась (в исследовании REVIVE II на 2—8 уд/мин), причем такой эффект применения левосимендана сохранялся и достигал уровня статистической значимости в течение 5 дней после рандомизации.

В течение 31 дня после рандомизации о развитии побочных эффектов (ПЭ) сообщалось как в ходе выполнения исследования REVIVE I, так и исследования REVIVE II. В исследовании REVIVE II 5 ПЭ отмечались чаще в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо, при этом различия между группами достигали уровня статистической значимости (при p<0,05): артериальная гипотония (у 50 и 36% больных соответственно), головная боль у 30 и 15% больных соответственно), желудочковая тахикардия (у 25 и 17% больных соответственно), фибрилляция предсердий (у 9 и 2% больных соответственно), желудочковая экстрасистолия (у 8 и 2% больных соответственно). Лишь один ПЭ отмечался чаще в группе плацебо по сравнению с группой левосимендана, для которого различия между группами достигали уровня статистической значимости (p<0,05): в группе левосимендана и группе плацебо сообщалось о развитии сыпи у 4 и 1% больных соответственно. Увеличение частоты развития указанных ПЭ было отчетливым как в течение первых 24 ч после рандомизации, так и в период между 24 ч и 5 днями после рандомизации, за исключением частоты развития артериальной гипотонии, которая увеличивалась только в течение первых 24 ч после рандомизации. Наиболее частым ПЭ, который обусловливал прекращение применения исследуемого препарата, была артериальная гипотония, которая в группе левосимендана и группе плацебо становилась причиной стойкого прекращения введения исследуемого препарата у 8,1 и 2,3% больных соответственно. Частота развития других ПЭ, которые обусловливали стойкое прекращение применения исследуемого препарата, была небольшой и сходной в обеих группах.

В течение 90-дневного периода наблюдения, который был определен протоколом исследования, в ходе выполнения исследования REVIVE I в группе левосимендана и группе плацебо умерли 4 и 5 больных соответственно; в ходе выполнения исследования REVIVE II в этих группах умерли 45 и 35 больных соответственно. Отношение риска для показателя общей смертности при использовании левосимендана по сравнению с плацебо достигало 1,33 (при 95% ДИ от 0,85 до 2,06) при включении в анализ только данных об участниках исследования REVIVE II и 1,26 (при 95% ДИ от 0,83 до 1,91) при включении в анализ в целом данных об участниках исследований REVIVE I и REVIVE II (p=0,29). Увеличение риска смерти в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо становилось отчетливым уже в течение первых 5 дней после рандомизации и формально достигало уровня статистической значимости через 14 дней наблюдения. Следует отметить, что наиболее выраженное увеличение риска смерти отмечалось в подгруппах больных с наиболее высоким риском смерти до включения в исследование (например, в подгруппе больных с исходным уровнем систолического АД <100 мм рт.ст.). После 14-го дня наблюдения отмечена обратная связь между исходным уровнем систолического АД и выраженностью и направлением различий влияния применения исследуемого препарата на риск смерти с увеличением риска смерти в группе левосимендана в подгруппе больных с исходным уровнем систолического АД в диапазоне <100 и 110 мм рт.ст. После 90-го дня наблюдения отношение риска смерти в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо достигало 1,9 в подгруппе больных с исходным уровнем АД <100 мм рт.ст., но составляло лишь 1,1 в подгруппе больных с исходным уровнем АД 100 мм рт.ст. или более.

У больных с ОРДСН внутривенное введение левосимендана по сравнению с плацебо приводит к быстрому и продолжительному уменьшению выраженности клинических проявлений. При использовании доз, вводимых в ходе исследования, применение левосимендана по сравнению с плацебо сопровождалось увеличением риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Редакционная статья, посвященная опубликованию в журнале «JACC: Heart Failure» результатов исследований REVIVE I и REVIVE II, названа «Better Late Than Never», т.е. «Лучше поздно, чем никогда» [18]. Такое название не случайно. Дело в том, что результаты исследований REVIVE I и REVIVE II были опубликованы спустя 7 лет после их завершения. В целом результаты исследований свидетельствуют о том, что применение левосимендана по сравнению с плацебо приводит к уменьшению выраженности симптомов ОРДСН, но сопровождается увеличением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ.

Необходимо подчеркнуть необходимость своевременного опубликования результатов клинических исследований, что не было сделано в данном случае. Несмотря на неоднозначные результаты исследований REVIVE I и REVIVE II, а также на отсутствие достаточных оснований для получения одобрения препарата в США и некоторых странах Западной Европы, он продолжал продаваться более чем в 40 странах мира [19], а объем продаж препарата только в 2011 г. достиг 40 млн евро [18].

Следует отметить, что положительные эффекты применения левосимендана соответствуют его фармакологическим свойствам. Установлено, что левосимендан оказывает прямое положительное инотропное действие за счет повышения чувствительности к кальцию сократительных элементов миокарда, а также оказывает прямое вазодилатирующее действие на периферические артерии за счет блокады калиевых каналов, зависимых от аденозинтрифосфата, в гладких мышечных клетках сосудов [12]. Оба эффекта обусловливают увеличение минутного объема сердца и снижение наполнения желудочков у больных с ОРДСН [13—16]. В отличие от некоторых других ППИД, выраженность таких эффектов левосимендана не уменьшается при одновременном применении β-блокаторов [16, 20, 21], а эффекты сохраняются после прекращения введения препарата, поскольку у левосимендана имеются активные метаболиты с большим периодом полувыведения, который достигает 70—80 ч [17, 22, 23].

Характерно, что инфузии левосимендана в ходе выполнения исследований REVIVE I и REVIVE II сопровождались развитием ПЭ, связанных с отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Подобно другим препаратам, которые расширяют артерии и вены [11, 24], применение левосимендана приводило к снижению АД, а его использование сопровождалось как развитием головной боли, так и артериальной гипотонии. Как и другие препараты, которые увеличивают сократительную способность миокарда [5, 24], введение левосимендана сопровождается увеличением частоты предсердных и желудочковых аритмий. В отчетах о результатах более ранних исследований левосимендана сообщалось о развитии таких ПЭ [13—16], но в этих ранних исследованиях повышенный риск развития артериальной гипотонии и аритмий не сопровождался увеличением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ.

Результаты экспериментальных исследований и некоторых контролируемых клинических испытаний свидетельствовали о снижении риска смерти при использовании левосимендана по сравнению с плацебо или другими ППИД [15, 16]. Однако в ходе выполнения исследования REVIVE II в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо умерло большее число больных. По мнению авторов, учитывая небольшое число неблагоприятных клинических исходов, нельзя исключить, что такие результаты могли быть случайными. Действительно, результаты мета-анализа 23 клинических испытаний левосимендана у кардиологических больных, который включал исследования REVIVE I и REVIVE II, но основывался на анализе гораздо большего числа неблагоприятных клинических исходов, свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности при применении левосимендана [25]. В то же время в определенных условиях применение левосимендана может увеличивать риск смерти, особенно у больных с исходно низким АД. В отличие от ранее выполненных исследований по оценке эффективности левосимендана [13—16], в ходе выполнения исследований REVIVE допускалось применение исследуемого препарата в сочетании с другими средствами, включая добутамин, нитроглицерин и несиритид (применение милринона допускалось только более чем через 24 ч после начала введения левосимендана). Известно, что такие препараты оказывают также самостоятельное положительное инотропное и/или вазодилатирующее действие, а применение некоторых из них сопровождается увеличением риска смерти [5, 26—28]. Следовательно, по мнению авторов, увеличение смертности, отмеченное в ходе выполнения исследований REVIVE, было обусловлено чрезмерной ответной реакцией сердечно-сосудистой системы на терапию по причине взаимодействия между применяемыми лекарственными средствами с потенциально синергитическим действием у больных с низким АД до начала лечения. Вероятность такого взаимодействия возрастает при использовании насыщающих доз левосимендана, т.е. подхода, который больше не используется в клинической практике [29, 30].

Таким образом, несмотря на объективные трудности оценки лекарственных средств для лечения больных с ОРДСН, у которых может быстро изменяться базовая терапия, результаты исследований REVIVE свидетельствуют о том, что применение левосимендана может обусловливать существенное уменьшение выраженности клинических проявления ОРДСН, что (при использовании применявшихся доз) может сопровождаться увеличением риска развития тяжелых осложнений ССЗ.