ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ЗСН — застойная сердечная недостаточность

ИМ — инфаркт миокарда

КГ — коронарография

КШ — кардиогенный шок

КА — коронарная артерия

ОИМ-ST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ПЧВКА — первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ФЛТ — фибринолитическая терапия

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

Несмотря на то что в соответствии с современными клиническими рекомендациями при лечении больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST) предпочтительным подходом к достижению реперфузии считается первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ПЧВКА), его эффективность зависит от своевременности выполнения [1, 2]. Поскольку большинство больных не госпитализируются в те стационары, где имеется возможность выполнения ЧВКА, во многих регионах возникает проблема транспортировки больных в соответствующие учреждения [3]. Несмотря на попытки решения такой проблемы, у большинства больных ОИМ-ST, которые первоначально госпитализируются в стационары, где не проводят ЧВКА, в последующем такие вмешательства не выполняются в течение периода, соответствующего клиническим рекомендациям [4]. Такая отсрочка обусловливает соответствующее увеличение частоты развития различных осложнений и смертности [5, 6].

Другая проблема, требующая решения, состоит в большой продолжительности периода между развитием симптомов заболевания и госпитализацией [7]. Такая проблема стала основанием для усовершенствования лечения больных на догоспитальном этапе, которое включало регистрацию электрокардиограммы и выполнение фибринолитической терапии (ФЛТ) на этом этапе лечения, а также преимущественную транспортировку таких больных в лечебные учреждения, в которых имеется возможность выполнения ЧВКА [7].

Проверить гипотезу о том, что тактика лечения больных ОИМ-ST, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после начала клинических проявлений инфаркта миокарда (ИМ), частота развития неблагоприятных исходов в случае применения тактики лечения, включающей выполнение ФЛТ на догоспитальном этапе в сочетании с применением современных антиагрегантов и антикоагулянтов, а также при своевременно выполненной коронарографии (КГ), сходна с таковой при выполнении ПЧВКА.

Международное многоцентровое проспективное открытое исследование с параллельными группами; продолжительность наблюдения 30 дней.

В исследование включали больных мужчин и женщин, которые обращались за медицинской помощью в течение 3 ч после начала клинических проявлений заболевания, при наличии на зарегистрированной ЭКГ признаков ОИМ-ST (подъем сегмента ST изоэлектрической линии ≥2 мм не менее чем в 2 последовательных отведениях ЭКГ от конечностей или грудных), у которых невозможно было выполнить ПЧВКА в течение 1 ч после первого контакта с медицинским работником. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

В соответствии с результатами рандомизации, выполняемой до госпитализации больных, в группе начальной тактики лечения с использованием ФЛТ (группа ФЛТ) больным вводили тенектеплазу на фоне применения антиагрегантов и антикоагулянтов с последующим выполнением КГ в течение 6—24 ч. В случаях, когда выраженность подъема сегмента ST в отведении ЭКГ, в котором она была максимальной, уменьшалась менее чем на 50%, а также при наличии клинических признаков неэффективной реперфузии в течение 90 мин после завершения ФЛТ выполнялось так называемое спасительное ЧВКА.

Эффективность ФЛТ и ПЧВКА сравнивали в соответствии с локальными рекомендациями, которые включают раннее сопутствующее использование антиагрегантов и антикоагулянтов, а также применение в случае необходимости ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов. Доза тенектеплазы зависела от массы тела (30 мг при массе тела от 55 до 60 кг, 35 мг — при массе от 60 до 70 кг, 40 мг — при массе от 70 до 80 кг, 45 мг — при массе от 80 до 90 кг и 50 мг при массе тела 90 кг или более). Применение тенектеплазы сочетали с введением низкомолекулярного гепарина эноксапарина (30 мг внутривенно болюсом с последующим подкожным введением в дозе 1 мг на 1 кг массы тела; у больных в возрасте 75 лет или старше — 0,75 мг на 1 кг массы тела) каждые 12 ч. Больным в возрасте 75 лет или старше эноксапарин не вводили внутривенно болюсом. Антиагрегантная терапия включала прием клопидогрела в насыщающей дозе 300 мг (такая насыщающая доза не применялась у больных в возрасте 75 лет или старше) с последующим приемом аспирина (по 150—325 мг/сут), который затем использовали длительно по 75 —325 мг/сут. Выполнение экстренной КГ в группе ФЛТ допускалось в любое время при наличии признаков нестабильной гемодинамики, электрической нестабильности миокарда, утяжеления ишемии, а также в случае увеличения выраженности подъема сегмента ST или в отсутствие его динамики, при которых, по мнению исследователя, требуется немедленное ЧВКА.

Рандомизацию выполняли с использованием интерактивной голосовой системы. В конечном итоге все больные доставлялись в лечебные учреждения, в которых имелась возможность выполнения ЧВКА. Для исследовательских центров, располагавшихся на базе государственных больниц, в которых такой возможности не было, в случае необходимости перевода в лечебные учреждения, в которых была возможность выполнения ЧВКА, организовывали транспортировку больных авиационным транспортом. Все случаи развития инсульта подтверждались централизованно членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Основной: комбинированный показатель общей смертности, частоты развития кардиогенного шока (КШ), застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или повторного ИМ в течение 30 дней после рандомизации. Кроме того, отдельно учитывали частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, а также учитывали частоту развития ишемического инсульта; внутричерепного кровоизлияния (ВЧК); кровотечений другой локализации, а также частоту развития других тяжелых неблагоприятных исходов.

Первоначально в каждую группу планировали включить по 1000 больных, а предполагаемая частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, составляла 15%. После включения в исследования 21% от предполагаемого числа больных исполнительный комитет с учетом рекомендаций членов комитета по наблюдению за данными и безопасностью 24 августа 2009 г. принял поправку к протоколу, в соответствии с которой доза тенектеплазы снижалась на 50% у больных в возрасте 75 лет или старше в связи с полученными данными об увеличении частоты развития внутричерепных кровоизлияний в этой возрастной группе. Кроме того, с целью приведения в соответствие электрокардиографических критериев принятым в современных клинических исследованиях, включающих больных ОИМ-ST, были изменены критерии включения больных с ИМ нижней локализации: вместо включения больных только при подъеме сегмента ST не менее чем на 3 мм от изоэлектрической линии в 2 последовательных нижних отведениях допускалось включение больных, у которых подъем сегмента ST в таких отведениях достигал не менее 2 мм.

Данное исследование было разработано как предварительное для оценки клинической эффективности. Все статистические критерии были поисковыми по своей природе. Исходные характеристики больных представляли в виде средней ± стандартное отклонение или как число больных и процент от числа больных в каждой группе. Различие по продолжительности периодов представляли как медиану и межквартильный диапазон, а сравнение таких показателей между группами выполняли с помощью критерия Вилкоксона. Показатели эффективности и безопасности рассчитывали как частоту развития неблагоприятных эффектов в каждой группе и сравнивали с помощью расчета ОР и двусторонних 95% ДИ, который выполняли с использованием регрессионной модели Пуассона с применением устойчивой дисперсии ошибки. Для основного показателя также выполняли запланированный анализ в подгруппах в зависимости от возраста, пола, функционального класса сердечной недостаточности по классификации Киллипа, продолжительности периода до рандомизации; расположения центра, в котором выполнялась рандомизация; локализации ИМ; уровня систолического артериального давления; массы тела; наличия сахарного диабета и артериальной гипертонии в анамнезе; от оценки по шкале TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), а также рандомизации до или после принятия поправок к протоколу. В ходе такого анализа оценивали взаимодействие между применяемой тактикой лечения и характеристиками больных, на основании которых они были отнесены к определенной подгруппе. Для основного показателя также выполняли сравнение с помощью кривых Каплана—Мейера с использованием лог-рангового критерия. Все виды статистического анализа проводили исходя из допущения, что у всех больных применялась соответствующая результатам рандомизации тактика лечения, а анализ выполнялся с помощью пакета программ SAS версия 9.2 или R. Значения p предоставляли только с описательной целью.

С 19 марта 2008 г. по 26 июля 2012 г. в 99 исследовательских центрах, расположенных в 15 странах, в исследование были включены 1915 больных. В целом были рандомизированы 1892 больных. В группе ФЛТ в ходе наблюдения был потерян контакт с 4 больными, а 1 больной отказался от продолжения участия в исследовании. В группе ПЧВКА контакт потерян с 2 больными. В большинстве случаев (у 81% больных) рандомизация была выполнена на этапе транспортировки в машине скорой помощи. Исходные характеристики больных обеих групп были сходными, за исключением наличия застойной сердечной недостаточности, которая чаще отмечалась в группе ПЧВКА (см. таблицу).

Медиана продолжительности периодов между рандомизацией и периодом, в течение которого развились симптомы ИМ и произошел первый контакт с медицинским работником, была сходной в обеих группах. Медиана продолжительности периода между развитием клинических проявлений ИМ и началом реперфузионной терапии (введение тенектеплазы болюсом или введение проводника в артерию) в группе ФЛТ и группе ПЧВКА достигала 100 и 178 мин соответственно (p<0,001). Как и предполагалось, медиана продолжительности периода до выполнения КГ в группе ФЛТ была больше, чем в группе ПЧВКА: она достигала 2,2 ч у 36% больных группы ФЛТ, у которых было выполнено спасительное или неотложное ЧВКА, и 17 ч у остальных 64% больных этой группы.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель общей смертности, частоты развития кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного ИМ в течение 30 дней после рандомизации, в группе ФЛТ и группе ПЧВКА развились у 12,4 и 14,3% больных соответственно (ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,68 до 1,09; p=0,21). Результаты расчета 95% ДИ ОР развития таких исходов в группе ФЛТ позволяют исключить относительное увеличения частоты неблагоприятных исходов на 9% (или абсолютное увеличение риска на 1,1%) по сравнению с выполнением ПЧВКА. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в заранее определенных подгруппах была сходной с частотой, установленной в ходе выполнения анализа в целом. Не выявлено статистически значимых взаимодействий между определенными характеристиками больных и применяемой тактикой лечения.

Следует отметить тенденцию к увеличению частоты развития КШ и ЗСН в группе ПЧВКА по сравнению с группой ФЛТ. Частота развития других неблагоприятных клинических исходов была сходной в обеих группах. По данным первой КГ, выполненной до ЧВКА, в группе ФЛТ статистически значимо чаще выявлялась проходимость коронарных артерий (КА).

В подгруппе больных, у которых требовалась неотложная КГ, кровоток в КА, кровоснабжающей зону инфаркта, в 46,5% случаев соответствовал степени 0 или 1 по классификации TIMI. В подгруппе больных, у которых КГ выполнялась не по экстренным показаниям, частота выявления кровотока, соответствующего степени 2 или 3 по классификации TIMI, достигала 13,2 и 72,8% соответственно. После выполнения ЧВКА частота достижения проходимости КА была высокой и почти одинаковой в обеих группах. У больных, которым выполнялось ЧВКА, в ходе вмешательства в обеих группах в 96% случаев был имплантирован 1 стент или более.

В целом в группе ФЛТ по сравнению с группой ПЧВКА выполнено статистически значимо большее число операций коронарного шунтирования и меньшее число ЧВКА.

Частота развития инсульта в обеих группах была очень небольшой, но частота развития как ВЧК, так и первично ишемического инсульта в группе ФЛТ была статистически значимо выше, чем в группе ПЧВКА. После снижения дозы тенектеплазы у больных в возрасте 75 лет или старше (в соответствии с поправкой к протоколу) случаи ВЧК не регистрировались (такой исход не развился ни у одного из 97 больных указанного возраста), в то время как до принятия поправки к протоколу в этой возрастной подгруппе ВЧК развились у 3 (8,1%) из 37 больных. Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития тяжелых кровотечений, отличных от ВЧК, которые в группе ФЛТ и группе ПЧВКА развились у 6,5 и 4,8% больных соответственно (p=0,11). Частота переливания крови также была сходной в группе ФЛТ и группе ПЧВКА и достигала 2,9 и 2,3% соответственно (p=0,47).

Выполнение ФЛТ на догоспитальном этапе в сочетании со своевременно выполненной КГ приводит к эффективной реперфузии миокарда у больных, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после развития клинических проявлений ОИМ-ST, но у которых невозможно выполнение ПЧВКА в течение 1 ч после первого контакта с медицинским работником. Однако выполнение ФЛТ сопровождалось небольшим увеличением частоты развития ВЧК.

Результаты исследования STREAM свидетельствуют о том, что у больных ОИМ-ST, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после начала его клинических проявлений, возможно достижение сходной частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель, как смерть от любой причины, КШ, ЗСН или повторный ИМ в течение 30 дней наблюдения, при использовании ФЛТ на догоспитальном этапе лечения и при выполнении ПЧВКА. Причем такие результаты были получены и в ходе анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками.

Применяемый в ходе исследования подход обеспечивал существенное уменьшение продолжительности периода между появлением симптомов ИМ до реперфузии с помощью одной из применяемых тактик. Причем предполагалось, что возможная отсрочка достижения реперфузии при использовании ПЧВКА по сравнению с ФЛТ будет составлять более 1 ч.

Представляет интерес сравнение продолжительности периода между развитием симптомов заболевания до реперфузии в группах соответствующей тактики в исследовании STREAM и исследовании DANAMI-2 (Danish Trial in Acute Myocardial Infarction 2) [8], которое было наиболее крупным из ранее выполненных исследований. В ходе его были установлены преимущества ПЧВКА по сравнению с ФЛТ, выполняемой после госпитализации. В исследовании STREAM медиана продолжительности периода между рандомизацией и применением вмешательства, направленного на достижение реперфузии, в группе ФЛТ и группе ПЧВКА достигала 100 и 178 мин соответственно, что было более чем на 1 ч меньше медианы соответствующих периодов в исследовании DANAMI-2. Более того, продолжительность периода между применением ФЛТ и выполнением ЧВКА в исследовании DANAMI-2 была существенно меньше, чем в исследовании STREAM.

Следует отметить, что в обеих группах исследуемая тактика лечения применялась в сочетании с современной лекарственной терапией. Обязательное выполнение экстренной ангиографии примерно у 30% больных, включенных в группу ФЛТ, в соответствии с протоколом исследования, а также выполнение у остальных больных КГ в течение 24 ч с дополнительной реваскуляризацией при наличии показаний, по-видимому, повлияло на удовлетворительные результаты лечения в целом. Более частое выполнение коронарного шунтирования в группе ФЛТ, возможно, было связано с проведением ангиографии по менее экстренным показаниям, а также с принятием решения о реваскуляризации в более спокойных условиях. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования в группе ФЛТ отмечалась тенденция к снижению частоты развития КШ и ЗСН, а также к достижению более полной реваскуляризации миокарда с помощью хирургических методов.

В ходе выполнения исследования довольно быстро (после включения в исследования примерно 20% от предполагаемого числа больных) стало очевидным увеличение риска развития ВЧК в группе ФЛТ у больных в возрасте 75 лет или старше. Это стало основанием для снижения дозы тенектеплазы у таких больных, что в последующем обусловило приемлемую безопасность применения тенектеплазы в этой возрастной группе.

При обсуждении результатов исследования следует сопоставить их с данными, полученными в ходе выполнения исследования ASSENT-4 PCI (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention) [9], в котором сравнивалась эффективность применения фармакоинвазивной тактики по сравнению с ПЧВКА. Исследование ASSENT-4 PCI было прекращено досрочно в связи с увеличением частоты развития инсульта и тромботических осложнений в ранние сроки после вмешательства при обязательном выполнении у всех больных ЧВКА в течение 1—3 ч после проведения ФЛТ независимо от наличия или отсутствия признаков ее эффективности. Следует также отметить, что в отличие от применения оптимальной дополнительной лекарственной терапии, которая была определена в протоколе исследования, в исследовании ASSENT-4 PCI тактика применения антиагрегантов и антикоагулянтов была неоптимальной. Полученные в ходе выполнения исследования STREAM данные подтверждают результаты других исследований, в которых ФЛТ применялась в очень ранние сроки после развития клинических проявлений ОИМ-ST [10], а также сочеталась с частым выполнением дополнительной реваскуляризации [11].

Авторы исследования отмечают ряд преимуществ и недостатков STREAM. Оно было первым проспективным исследованием с включением достаточно большого числа больных, у которых результаты лечения оценивались после его применения в ранние сроки после развития клинических проявлений заболевания. В реальной клинической практике таких больных достаточно много. Учитывая несколько факторов, включая доступность финансирования, в целом отмечаемую тенденцию к увеличению частоты выполнения ПЧВКА, а также ограниченные возможности рандомизации и применения ФЛТ на догоспитальном этапе, авторы выбрали средний размер выборки и поисковый статистический подход к анализу полученных данных без выдвижения первичной гипотезы. Поскольку из исследования были исключены больные ОИМ-ST, у которых имелась возможность выполнения ПЧВКА в течение 1 ч после первого контакта с медицинским работником, полученные в ходе исследования STREAM результаты не могут распространяться на таких больных. Точно так же нельзя определенно высказаться по поводу применимости полученных результатов у больных ОИМ-ST, которые обращаются за медицинской помощью более чем через 3 ч после начала клинических проявлений ИМ, или у больных, характеристики которых не соответствуют критериям включения в данное исследование.

Цель исследования состояла в сравнении двух тактик достижения реперфузии, которые соответствуют клиническим рекомендациям для больных, обратившихся за медицинской помощью в ранние сроки после начала клинических проявлений ИМ, если имеется вероятность обширного поражения миокарда, а неотложное выполнение ЧВКА невозможно. СОР развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе ФЛТ по сравнению с группой ПЧВКА было статистически незначимым и достигало 14% (ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,68 до 1,09). На основании ретроспективного анализа 95% ДИ ОР развития исходов, включенных в основной показатель, позволяет исключить относительное увеличение риска развития таких исходов на 9% (или абсолютного риска на 1,1%) при использовании ФЛТ по сравнению с ПЧВКА. Несмотря на то что при планировании исследования заранее не определялись границы ДИ для анализа, в ходе которого бы проверялась гипотеза о том, что выполнение ФЛТ не менее эффективно, чем ПЧВКА, следует отметить, что обычно допустимые верхние границы ДИ для такого анализа находятся в диапазоне от 15 до 20% [12].

Таким образом, полученные в ходе исследования STREAM результаты свидетельствуют о возможности достижения эффективной реперфузии в случае применения ФЛТ на догоспитальном этапе или в ранние сроки при использовании современной антитромботической терапии в сочетании со своевременным выполнением КГ у больных ОИМ-ST, которые обращаются за медицинской помощью в течение первых 3 ч после развития симптомов ИМ, но при невозможности выполнения ЧВКА в течение 1 ч после первого контакта с медицинским работником. Однако следует отметить, что такая тактика сопровождается небольшим увеличением риска развития ВЧК.