АCБ — атеросклеротическая бляшка

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарные артерии

КБС — коронарная болезнь сердца

КШ — коронарное шунтирование

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССЛ — средиземноморская лихорадка

Несмотря на прием антиагрегантов и статинов, у больных с коронарной болезнью сердца (КБС) повышен риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что, возможно, обусловлено отсутствием влияния стандартной терапии на воспалительные механизмы развития заболевания. Стенка артерии, пораженная атеросклерозом, подвергается воздействию повреждающих сил, что способствует развитию нестабильного состояния атеросклеротической бляшки (АCБ). Ответная реакция в области пораженной сосудистой стенки зависит от строения и состава АCБ. Наиболее вероятно развитие отрицательных последствий такого повреждения в бляшках с высоким содержанием липидов; в основании этих АСБ образуются новые сосуды, что поддерживает исходную предрасположенность АСБ к инфильтрации нейтрофилами. Проникающие в интерстициальное пространство нейтрофилы способны активироваться под воздействием содержимого АCБ, провоцируя активную воспалительную ответную реакцию, что может ускорять развитие ее нестабильного состояния, обусловливая увеличение риска увеличения объема АCБ и ее разрыва, а, следовательно, и увеличение риска развития неблагоприятных клинических исходов.

Такая последовательность патофизиологических звеньев развития заболевания позволяет предположить, что подавление функции нейтрофилов может приводить к снижению риска развития нестабильного состояния АCБ, а, следовательно, к снижению риска прогрессирования заболевания. Известно, что колхицин обладает противовоспалительными свойствами, включая его антитубулиновый эффект, который обусловливает подавление функции нейтрофилов. Считается, что именно за счет такого действия прием колхицина эффективен для профилактики острых проявлений подагры и семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Больные с ССЛ принимают колхицин по 1—2 мг/сут в течение всей жизни и применение препарата в таких случаях хорошо переносится. Несмотря на данные о том, что кратковременный прием низкой дозы колхицина не влияет на осложнения, связанные с имплантацией стента, до последнего времени не проводились исследования для проверки гипотезы о том, что длительное применение низкой дозы колхицина может не только хорошо переносится, но и будет приводить к снижению риска развития осложнений ССЗ, обусловленных разрывом АСБ, у больных с со стабильным течением КБС.

Проверить гипотезу о том, что длительный прием колхицина по 0,5 мг/сут в дополнение к стандартной терапии приведет к снижению риска развития осложнений ССЗ у больных с клинически стабильным течением КБС.

Одноцентровое открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование с применением слепого метода при оценке клинических исходов; медиана продолжительности наблюдения 36 мес.

В исследование включали больных 35—85 лет с подтвержденной по данным ангиографии КБС, течение которой оставалось стабильным в течение не менее 6 мес до начала исследования в отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний и противопоказаний к приему колхицина. Больные, у которых было выполнено коронарное шунтирование (КШ, также могли быть включены в исследование, если КШ было выполнено более чем за 10 лет до начала исследования, а также при наличии ангиографических признаков нарушения функции шунта и в случае выполнения стентирования коронарных артерий (КА) после КШ.

Больных распределяли в группу приема колхицина по 0,5 мг/сут в дополнение к стандартной терапии (группа колхицина) или группу контроля, в которой применялась только стандартная терапия.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития таких неблагоприятных клинических исходов, как острый коронарный синдром (ОКС); смертельная или несмертельная остановка кровообращения, развившаяся вне стационара; ишемический инсульт, кроме инсульта, обусловленного эмболией из полостей сердца.

Дополнительные показатели: отдельные компоненты основного показателя и типы ОКС, которые не были связаны с имплантированным стентом.

Основной показатель анализировали исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. В такой анализ включали данные о всех рандомизированных больных и всех неблагоприятных исходах, развившихся в период между рандомизацией и окончанием исследования. Исследование было прекращено 31 мая 2012 г. Дополнительные анализы выполняли в зависимости от реально применявшегося лечения. В такой анализ были включены данные о больных, которые переносили исследуемый препарат и соблюдали предписанный режим терапии в течение более 1 мес после рандомизации. Причем в таком случае учитывали все неблагоприятные исходы, развившиеся в период между рандомизацией и прекращением соблюдения предписанного режима приема колхицина. Время до развития первого неблагоприятного клинического исхода представляли в виде кривых Каплана—Мейера. Основной и дополнительный показатели анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Кроме того, анализировали основной показатель в подгруппах больных, сформированных с учетом пола, возраста, диагностированного сахарного диабета, перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, выполненного ранее КШ, а также приема аспирина и/или клопидогрела, высокой дозы статина (доза, эквивалентная 40 мг аторвастатина), b-блокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

В целом в исследование были включены 532 больных: в группу колхицина и группу контроля 282 и 250 больных соответственно. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, в группе колхицина и группе контроля развились у 5,3 и 16% больных соответственно (отношение риска 0,33 при 95% ДИ от 0,18 до 0,59; p<0,001). Показатель ЧБНЛ=11, т.е. для того чтобы предотвратить 1 неблагоприятный исход, включенный в основной показатель, необходимо, чтобы 11 больных принимали колхицин примерно в течение 3 лет. По данным запланированного дополнительного анализа основного показателя, который выполнялся исходя из реально применявшегося лечения (из такого анализа были исключены данные о 32 больных, которые прекратили прием колхицина в течение первых 30 дней после рандомизации вследствие непереносимости из-за развития симптомов нарушения функции кишечника, а также о 7 больных, которые вообще не начинали терапию колхицином), неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе колхицина и группе контроля развились у 4,5 и 16% больных соответственно (отношение риска 0,29 при 95% ДИ от 0,15 до 0,56; p<0,001).

Снижение основного показателя в группе колхицина по сравнению с группой контроля в основном отмечалось за счет уменьшения числа больных, которые госпитализировались по поводу ОКС (4,6 и 13,4% больных соответственно; отношение риска 0,33 при 95% ДИ от 0,18 до 0,63; p<0,001). Частота развития остановки кровообращения вне стационара и ишемического инсульта, не обусловленного эмболией из полостей сердца, была небольшой, тем не менее снижалась в группе колхицина. В целом в группе колхицина и группе контроля умерли 4 и 10 больных соответственно. Из 10 больных, умерших в группе контроля, у 5 предполагаемая причина смерти была связана с осложнениями заболевания сердца; у 2 больных развилась остановка кровообращения вне стационара; 2 больных умерли от кардиогенного шока, осложнившего развившийся острый инфаркт миокарда, и 1 больной умер после выполненного КШ. Причина смерти всех 4 больных, умерших в группе колхицина, не была связана с заболеванием сердца.

Длительный прием колхицина по 0,5 мг/сут в дополнение к стандартной терапии статинами и другими средствами, применяемыми с целью вторичной профилактики, эффективен для предупреждения осложнений ССЗ у больных со стабильным течением КБС.

Результаты исследования LoDoCo свидетельствуют о том, что добавление колхицина по 0,5 мг/сут к стандартной терапии у больных со стабильным течением КБС приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ, включая ОКС, остановку кровообращения, развившуюся вне стационара, а также инсульт, не обусловленный эмболией из полостей сердца. Следует отметить, что преимущества применения колхицина проявлялись на фоне эффективной стандартной терапии, которая используется для профилактики осложнений ССЗ, включая прием высокой дозы статинов. Высокой частотой применения такой терапии авторы объясняют низкую частоту развития осложнений ССЗ в группе контроля. Эффект добавления колхицина к стандартной терапии начинал проявляться рано и увеличивался со временем. Причем в основном такой эффект был обусловлен снижением частоты развития ОКС, который не был связан с поражением в области ранее стентированного участка КА.

Полученные в ходе исследования результаты представляются важными, поскольку позволяют предположить, что применение колхицина у больных с КБС может предотвращать развитие осложнений ССЗ, обусловленных нестабильным состоянием АСБ в участках КА, которые ранее не были стентированы, возможно, за счет подавления воспалительных механизмов развития заболевания, которые ранее были установлены при исследовании нестабильных АСБ [1]. Следует отметить, что результаты ранее выполненного исследования свидетельствовали об отсутствии эффективности приема колхицина для профилактики развития осложнений, связанных поражением КА в области их стентирования [2].

Наличие активированных нейтрофилов в АСБ у больных с ОКС [1] может быть основанием для предположения о том, что такие нейтрофилы могут играть ключевую роль в трансформации стабильной АСБ в нестабильную. Несмотря на то что уточнение механизма, за счет которого в таких случаях действует колхицин, не входило в задачи данного исследования, известны многочисленные эффекты препарата, которые могут обусловливать улучшение клинических исходов заболевания у больных со стабильным течением КБС, которые были включены в данное исследование. К наиболее изученным подобным механизмам следует отнести подавление хемотаксиса нейтрофилов, их проникновение в АСБ, а также активацию провоспалительных факторов, имеющихся в АСБ [3]. Косвенные подтверждения положительного влияния приема колхицина на риск развития осложнений ССЗ были получены в ходе ретроспективных обсервационных исследований, результаты которых свидетельствовали о связи между длительным приемом колхицина и снижением риска развития острого инфаркта миокарда у больных ССЛ [4] и подагрой [5], а также данные о том, что прием низких доз колхицина может приводить к снижению концентрации С-реактивного белка у больных со стабильным течением КБС [6]. Несмотря на то что многие врачи знакомы с положительными эффектами колхицина при их кратковременном применении у больных с подагрой и перикардитом [7], мало кто готов назначать колхицин на длительным период. Тем не менее имеются подтверждения безопасности и, возможно, хорошей переносимости длительной терапии колхицином по 1—2 мг/сут у больных с ССЛ [8].

В ходе исследования LoDoCo, несмотря на применение наименьшей приемлемой дозы колхицина, 11% больных рано прекратили прием препарата из-за развития симптомов нарушения функции кишечника, а еще 5% больных прекратили его использование в более отдаленные сроки из-за развития возможных побочных эффектов. Это позволяет предположить, что широкое применение препарата может быть ограничено такими эффектами. В связи с этим следует учитывать сообщения об увеличении риска развития миалгии и о редких случаях рабдомиолиза при сочетанном применении колхицина и статинов у больных с нарушенной функцией почек [9]. Более того, поскольку у колхицина имеется узкий терапевтический индекс, необходимо предупреждать случайную передозировку препарата, которая может становиться смертельной. В связи с этим больные, длительно принимающие колхицин, должны находиться под тщательным наблюдением врача. Несмотря на указанные меры предосторожности, прием колхицина может представляться привлекательным подходом к вторичной профилактике осложнений ССЗ, учитывая простоту его использования и невысокую стоимость. Причем следует отметить, что длительный прием колхицина редко приводит к каким-либо тяжелым необратимым токсическим эффектам. Однако для внедрения колхицина в клиническую практику по таким показаниям результаты данного исследования, которые могут считаться лишь основанием для выдвижения гипотез, необходимо подтвердить в ходе выполнения крупного РКИ колхицина у больных со стабильным течением КБС.

Необходимо отметить ряд ограничений данного исследования. Во-первых, открытый характер исследования с применением слепого метода только при оценке клинических исходов, несмотря на определенные преимущества, связанные с простотой выполнения, снижением затрат и обеспечением большей безопасности, может обусловливать допущение определенных систематических ошибок, в том числе при оценке изучаемых неблагоприятных исходов и сообщении о них. Несмотря на то что возможность включения в исследование дополнительных больных в случае ранней непереносимости колхицина у включенных ранее больных, могло повлиять на процесс рандомизации, возможность такой систематической ошибки была максимально уменьшена, поскольку исследователям не предоставлялась информация о том, будет новый больной рандомизирован в группу колхицина или контроля, а также о том, будет ли заменен больной, не переносивший прием колхицина, новым участником. Более того, группы больных были хорошо подобраны по клиническим и демографическим характеристикам, а частота развития неблагоприятных клинических исходов оценивалась в течение 3—4 лет после рандомизации и данные обо всех рандомизированных больных были включены в анализ основного показателя, который выполнялся исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. По мнению авторов, использованные подходы к выполнению исследования не должны были существенно повлиять на полученные результаты или выводы. Следует отметить, что полученные в ходе исследования данные свидетельствовали о влиянии приема колхицина в основном на несмертельные осложнения ССЗ. Несмотря на то что была выявлена тенденция к снижению смертности больных на фоне приема колхицина, для подтверждения положительного влияния применения колхицина на риск развития смертельных осложнений заболевания сердца, необходимо выполнение более крупных РКИ. Представляет также интерес оценка возможной роли терапии колхицином в ранние сроки после госпитализации по поводу ОКС, поскольку у таких больных в течение нескольких месяцев после перенесенного ОКС сохраняется высокий риск развития повторных осложнений КБС, который связан как с поражением в том же самом пораженном АСБ участке КА, так и в новых участках [10].

Таким образом, прием колхицина по 0,5 мг/сут в дополнение к терапии высокой дозой статина и другими препаратами, применяемыми в качестве стандартной терапии у больных со стабильным течением КБС, может быть эффективен для вторичной профилактики осложнений ССЗ. В ходе выполнения исследования были получены данные, позволяющие предположить возможность снижения риска развития осложнений ССЗ у больных со стабильным течением КБС за счет воздействия с помощью длительного приема низких доз колхицина на воспалительные механизмы развития заболевания, которые играют важную роль в формировании нестабильных АСБ. Несмотря на увеличение частоты случаев непереносимости терапии в ранние сроки после ее начала, по мнению авторов, следует рассматривать колхицин в качестве возможного средства для вторичной профилактики у больных со стабильным течением КБС, которые следует изучать в будущих РКИ.