АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ЛЖ — левый желудочек

СН — сердечной недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ — фракция выброса

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

В течение последних 20 лет усовершенствовались подходы к лечению больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточность (СН), резвившейся на фоне систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), что привело к существенному снижению риска смерти и частоты развития осложнений у таких больных [1, 2]. Улучшение результатов лечения в основном достигнуто за счет разработки новых методов лекарственной терапии. В настоящее время терапия, применяемая для лечения СН, включает сочетанное применение антагонистов нервной и гормональной систем, в первую очередь влияющих на ренин-ангиотензиновую систему и симпатическую часть вегетативной нервной системы [3]. Среди таких средств β-блокаторы стали наиболее важными.

Механизм, обусловливающий эффективность применения β-блокаторов, остается до конца не изученным, но сообщалось о связи между снижением смертности и выраженностью снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), обусловленного применением β-блокаторов [4]. Повышенная ЧСС в целом в популяции и у больных с ишемической болезнью сердца считается маркером риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5, 6]. В ходе выполнения исследования SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) установлено, что у включенных в это исследование больных с СН, развившейся на фоне систолической дисфункции ЛЖ, и синусовым ритмом, повышенная ЧСС становится модифицируемым фактором риска [7]. У больных, принимающих β-блокаторы, а также у больных, которые не применяют эти препараты из-за их непереносимости, отмечена сильная связь между ЧСС 70 уд/мин или более и риском утяжеления СН или смерти вследствие прогрессирования СН. Результаты исследования SHIFT свидетельствовали о том, что снижение ЧСС за счет приема ивабрадина, применяемого в дополнение к β-блокаторам в случае неэффективности их в виде монотерапии у больных с ЧСС более 70 уд/мин, приводит к уменьшению частоты развития неблагоприятных клинических исходов [8]. Причем не отмечено взаимодействия между эффектом приема ивабрадина и применением β-блокаторов [8]. Однако оставалось неуточненным, влияет ли применяемая в момент рандомизации доза β-блокатора на ответную реакцию на прием ивабрадина.

На основании анализа базы данных исследования SHIFT оценить влияние дозы β-блокатора, применяемой в момент рандомизации, на ответную реакцию на прием ивабрадина.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами SHIFT было выполнено в 677 исследовательских центрах в 37 странах, в которое были включены больные с умеренно выраженной и тяжелой СН и систолической дисфункцией ЛЖ.

Схема исследования SHIFT была подробно описана ранее [9] (см. Доказательная кардиология 2010; 4: 4—11). Вкратце, SHIFT было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим исследованием с параллельными группами, в которое были включены 6505 больных с умеренно выраженной или тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и подтвержденной систолической дисфункцией ЛЖ при фракции выброса (ФВ) ЛЖ≤35%. В исследование включали больных мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше, у которых отмечался синусовый ритм, а ЧСС в состоянии покоя достигала 70 уд/мин или более по данным электрокардиограммы, зарегистрированной после, по крайней мере, 5-минутного отдыха во время 2 последовательных посещений исследовательского центра до рандомизации, при наличии стабильных клинических симптомов ХСН в течение предшествующих 4 нед или более, данных о госпитализации по поводу утяжеления СН в течение предшествующих 12 мес и ФВ ЛЖ 35% или менее. Допускалось включение больных с любой этиологией СН, кроме врожденных пороков сердца и первичных клапанных пороков сердца. Основные критерии исключения: недавно (в течение предшествующих 2 мес) перенесенный инфаркт миокарда, электрокардиостимуляция желудочков или сочетанная электрокардиостимуляция предсердий и желудочков в течение более 40% времени суток, наличие фибрилляции или трепетания предсердий и артериальной гипотонии с клиническими проявлениями. Другие критерии включения и исключения были подробно описаны ранее [9]. Для включения в исследования требовалось, чтобы больные применяли оптимальную и стабильную терапию в течение не менее 4 нед. При включении исследование и в период его выполнения не допускалось применение недигидропиридиновых антагонистов кальция, антиаритмических препаратов I класса и сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4.

После 14-дневного вводного периода больных рандомизированно распределяли в группу приема ивабрадина и группу приема плацебо в дополнение к стандартному лечению по поводу ХСН. При этом особое внимание уделяли базовой терапии β-блокаторами. Использовали стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и применения β-блокатора при включении в исследование. Больные начинали (в день 0) принимать исследуемый препарат (ивабрадин или плацебо) по 5 мг 2 раза в сутки. После 14-дневного периода дозу исследуемого препарата увеличивали до 7,5 мг 2 раза в сутки за исключением случаев, когда ЧСС достигала 60 уд/мин или менее. Если ЧСС находилось в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, больные продолжали принимать препарат по 5 мг 2 раза в сутки. При снижении ЧСС менее 50 уд/мин или в случае развития клинических проявлений, связанных с брадикардией, дозу уменьшали до 2,5 мг 2 раза в сутки. Начиная с 28-го дня после рандомизации, больные посещали исследовательский центр 1 раз в 4 мес вплоть до окончания исследования. При каждом таком посещении исследователь мог сохранить применяемую дозу препарата или увеличить ее до следующего более высокого уровня (т.е. до 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в покое достигала более 60 уд/мин. Если ЧСС в покое оказывалась менее 50 уд/мин или отмечались клинические проявления брадикардии, исследователь мог использовать следующую менее высокую дозу, за исключением случаев, когда больной уже принимал 2,5 мг 2 раза в сутки. В последнем случае применение исследуемого препарата прекращалось. При рандомизации и в ходе выполнения исследования предполагалось, что больные будут применять терапию для лечения ХСН с доказанной эффективностью при использовании доз препаратов, которые указаны в клинических рекомендациях, при переносимости таких доз. Если больной не применялβ-блокатор или доза не соответствовала желаемой (так называемой целевой) рекомендуемой дозе, исследователь должен был предоставить специальную форму с указанием причин отказа от применения β-блокаторов.

В ходе выполнения анализа предполагалось следующее: сравнить характеристики участников исследования SHIFT в зависимости от применения β-блокаторов при включении в исследование; оценить причины отказа от применения β-блокатора или его целевой дозы; установить исходные независимые прогностические факторы от каза от применения β-блокаторов, а у больных, принимающих препараты этого класса, — прогностические факторы отказа от применения хотя бы 50% целевой дозы; оценить влияние приема ивабрадина на частоту развития неблагоприятных клинических исходов на фоне использовании разных β-блокаторов и в разных дозах. С целью выполнения такого анализа участников разделили на подгруппы применявших или не применявших β-блокаторы на момент рандомизации, а больных, принимающих β-блокаторы, распределяли по категориям в зависимости от того, насколько применяемая доза м-блокаторов соответствовала целевой в процентах: 25%, от 25 до 50%, от 50 до 100% и 100% от целевой дозы, которую определяли в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов [10]. В целом 107 из 6505 больных, включенных в исследование, принимали β-блокатор, не рекомендованный для лечения ХСН, поэтому таких больных невозможно было отнести к определенной из указанных ранее категорий. Данные об этих 107 больных были исключены из всех видов анализа, результаты которых представлены в настоящем сообщении. Таким образом, в анализ включены данные о 6398 больных. Все оцениваемые неблагоприятные клинические исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов.

Исходные характеристики больных при рандомизации представляли как число больных (в %) для качественных признаков и в виде среднего ± стандартное отклонение для непрерывных данных. Распределение таких показателей в подгруппах больных, принимающих разные дозы β-блокаторов, сравнивали с помощью критерия χ² и дисперсионного анализа для качественных признаков и непрерывных данных соответственно; причем вначале использовали тесты для оценки гетерогенности в целом, а затем тесты для оценки тенденции. Распределение причин отказа от применения β-блокаторов или (в случае их применения) причин отказа от применения их целевых доз представляли в виде таблицы в зависимости от используемой дозы β-блокаторов. Исходные показатели, независимо связанные с отказом от применения β-блокаторов или приемом м-блокаторов, анализировали с помощью многофакторной шаговой логистической регрессионной модели для тех факторов, которые были статистически значимо связаны с отказом от приема β-блокаторов по данным однофакторного анализа (p<0,05). Результаты такого анализа представляли в виде ОШ и 95% ДИ, а значение p рассчитывали с помощью критерия Валда. Сходный анализ выполняли и для больных, которые принимали β-блокаторы, в целях выявления факторов, связанных с применением β-блокатора в дозе, которая соответствовала хотя 50% от целевой.

Влияние приема ивабрадина на снижение ЧСС изучали в 25 подгруппах, сформированных в зависимости от исходных данных о применении β-блокаторов и их дозах, а также от исходной ЧСС. При этом было выделено 5 квинтелей, соответствующих определенной ЧСС, которые включали примерно одинаковое число больных: менее 72 уд/мин, от 72 до 75 уд/мин, от 80 до 87 уд/мин и 87 уд/мин или более. Средние различия между изменениями ЧСС в течение 28 дней для группы плацебо и группы ивабрадина рассчитывали и оценивали с помощью дисперсионного анализа при трехсторонней классификации (с использованием в качестве факторов группы определенной тактики лечения, определенной категории применения b-блокаторов и их доз, а также определенной категории исходной ЧСС). Исходные характеристики больных в зависимости от категории применения β-блокаторов представлены в таблице.

Влияние приема ивабрадина по сравнению с плацебо на основной показатель частоты развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от осложнений ССЗ или госпитализация по поводу утяжеления СН, а также на отдельные компоненты такого показателя в каждой категории применения определенной дозы β-блокатора изучали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса для оценки времени до развития первого из указанных неблагоприятных клинических исходов с использованием тактики лечения в качестве фактора и с учетом ранее применяемых прогностических факторов (возраст, ФВ ЛЖ, рассчитанная скорость клубочковой фильтрации, функциональный класс NYHA, ишемическая или неишемическая природа ХСН, а также уровень систолического артериального давления — АД). Отношение рисков для применения ивабрадина по сравнению с плацебо устанавливали вместе с 95% ДИ и значениями p, которые рассчитывали с помощью критерия Валда. Анализ выполняли как с учетом так и без учета исходной ЧСС в качестве непрерывного показателя. Не было качественных различий в моделях, которые использовали для анализа, выполненного без учета ЧСС. Сообщали только о результатах анализа, выполненного с учетом исходной ЧСС. Число дополнительных моделей было соответствующим. Вначале различия в эффекте анализировали с помощью общего теста на гетерогенность при использовании β-блокаторов в соответствии с пятью диапазонами доз, а затем выполняли тест для оценки тенденции в выраженности лечебного эффекта в каждой из 5 категорий, соответствующих определенному диапазону доз. Кроме того, поскольку ранее сообщалось о статистически значимом взаимодействии между исходной ЧСС и эффектом приема ивабрадина [7], был также выполнен анализ с использованием модели, в которой учитывалось такое взаимодействие. Основанием для выполнения такого анализа стали данные о взаимодействии между исходной ЧСС и эффективностью применения ивабрадина., Это позволяло предположить, что наиболее выраженный эффект применения ивабрадина отмечается у больных с наибольшей исходной ЧСС; таким взаимодействием можно было бы объяснить, почему эффективность приема ивабрадина была наибольшей у больных, исходно принимающих наименьшую дозу β-блокатора или вообще не применявших β-блокаторы, у которых исходная ЧСС была наибольшей. Наконец, для оценки влияния дозы β-блокатора на эффекты приема ивабрадина у больных, применяющих м-блокатор, основной анализ повторяли с исключением данных о больных, которые не принимали β-блокаторы.

Исходные характеристики больных в зависимости от категории применения β-блокаторов представлены в таблице. Результаты однофакторного анализа свидетельствовали о том, что отказ от применения β-блокаторов или прием низкой дозы β-блокатора чаще был связан с более пожилым возрастом больных, монголоидной расой, а также с более низким индексом массы тела, более высокой ЧСС в покое, низким уровнем АД, низкой ФВ ЛЖ, низкой частотой применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или статинов, менее частым использованием имплантируемых устройств, а также с более частым применением диуретиков или дигоксина. Отмечена особенно сильная связь между отказом от применения β-блокаторов и наличием в анамнезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы или заболевания периферических артерий, а также применение амиодарона. У больных, принимающих антагонисты кальция, была большая вероятность отказа от применения β-блокаторов, но если такие больные принимали β-блокатор, была более высокая вероятность использования его более высокой дозы. Самыми частыми причинами отказа от применения β-блокатора были ХОБЛ, артериальная гипотония, бронхиальная астма или декомпенсация ХСН. У больных, принимающих b-блокатор, но не достигших его целевой дозы, распределение причин неприменения β-блокаторов было сходным во всех 3 категориях определенной ЧСС, т.е. артериальная гипотония, повышенная утомляемость, одышка, чувство дурноты, декомпенсация ХСН и выраженная брадикардия. Факторы, связанные с менее высокой вероятностью приема β-блокаторов, включали такие сопутствующие заболевания, как ХОБЛ или бронхиальная астма, низкий уровень АД, высокая ЧСС и более пожилой возраст, а также прием амиодарона, антагонистов кальция или дигоксина.

У больных, которые принимали β-блокатор, к независимым факторам, связанным с относительно низкой вероятностью приема хотя бы 50% от его целевой дозы, относились наличие в анамнезе ХОБЛ, более низкий уровень АД, более высокая ЧСС, более пожилой возраст, прием амиодарона или дигоксина, а также отсутствие применения антагониста кальция.

Результаты дисперсионного анализа не предоставили каких-либо подтверждений влияния взаимодействия между применяемой дозой β-блокатора и исходной ЧСС на выраженность снижения ЧСС за счет приема ивабрадина при коррекции с учетом действия плацебо. Однако были получены данные об отчетливом влиянии исходной ЧСС на выраженность ее снижения за счет приема ивабрадина (p<0,0001) при наиболее выраженном изменении ЧСС у больных с наиболее высокой ЧСС, но в отсутствие убедительных данных о дополнительном влиянии категории приема определенной дозы β-блокатора (p=0,073). В такой модели эффект взаимодействия приема ивабрадина с исходной ЧСС оставался статистически значимым (p=0,03). В ходе раздельного анализа получены данные о том, что и в группе плацебо, и в группе ивабрадина как исходная ЧСС, так и исходная категория применения определенной дозы β-блокатора независимо влияли на изменение ЧСС, вызванное приемом ивабрадина. У больных, не принимавших β-блокаторы, а также в каждой категории приема определенной дозы м-блокатора, которая была менее 50% от целевой, номинально отмечалось статистически значимое снижение основного показателя (p=0,012; p=0,007 и p=0,029 соотв.) или частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p=0,003; p=0,005 и p=0,009 соотв.). Несмотря на такие результаты и отчетливую тенденцию к снижению выраженности лечебного эффекта с увеличением дозы β-блокатора, не отмечено вариабельности выраженности такого эффекта по данным тестов на общую гетерогенность (для основного комбинированного показателя p=0,35), которые выполнялись с учетом исходной ЧСС. При выполнении теста для формальной оценки лечебного эффекта в разных категориях использования определенной дозы β-блокаторов не получено статистически значимых результатов, а результаты, имеющие пограничную статистическую значимость, были получены только для основного комбинированного показателя (p=0,056). По данным анализа, выполненного с учетом ранее установленного взаимодействия между исходной ЧСС и эффектом лечения ивабрадином, слабовыраженные признаки гетерогенности лечебного эффекта, связанного с дозой м-блокаторов, становились еще меньше (p=0,14). У больных, которые исходно принимали м-блокаторы, не отмечалось такой тенденции во всех 4 категориях применения определенной дозы даже по данным анализа, выполненного только с учетом исходной ЧСС (p=0,073 для основного показателя, p=0,23 для частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН и p=0,19 для смертности от осложнений ССЗ).

Снижение частоты развития неблагоприятных клинических исходов в основном обусловлено выраженностью снижения ЧСС за счет сочетанного приема β-блокатора и ивабрадина, а не за счет дозы b-блокатора, применяемого в качества базой терапии.

Результаты представленного анализа свидетельствуют о том, влияние приема ивабрадина на основной показатель исследования SHIFT, а также на компоненты основного показателя статистически значимо не зависит от дозы применяемого β-блокатора. Любые тенденции становились существенно менее выраженными по данным анализа, выполненного с учетом ранее установленного взаимодействия между исходной ЧСС и применением ивабрадина. Такие данные позволяют предположить, что любое влияние базовой терапии β-блокаторами на эффекты приема ивабрадина, если такие вообще существуют, имеют лишь пограничную статистическую значимость, а также о том, что ЧСС становится основным фактором, определяющим преимущества приема ивабрадина.

Известно, что применение β-блокаторов оказывает прямое действие на функцию органов сердечно-сосудистой системы и легких, а также приводит к развитию определенных нежелательных симптомов, например, повышенной утомляемости и чувства дурноты [11, 12]. Следовательно, предполагалось, что различия по дозам β-блокаторов, применяемых в качестве базовой терапии, будут связаны с различиями по таким характеристикам участников исследования SHIFT, как возраст или наличие сопутствующих заболеваний легких. Кроме того, некоторые из таких факторов влияют на прогноз, в частности возраст, уровень АД и систолическая функция ЛЖ [10]. О небольшой частоте использования имплантируемых устройств в соответствии с протоколом исследования сообщалось в основной статье, посвященной результатам исследования SHIFT [8]. Представляют интерес данные о различиях по распределению сопутствующих заболеваний между группами в зависимости от доз β-блокаторов, применяемых в качестве базовой терапии. Причем такие данные могут быть особенно важными для понимания причин связи между дозами β-блокаторов и частотой развития неблагоприятных клинических исходов. Для того, чтобы минимизировать различия по частоте развития таких исходов, которые могли быть обусловлены различиями в применяемых дозах β-блокаторов, исследователей убеждали в необходимости включать в исследование больных, принимающих максимальные дозы β-блокаторов, а в соответствии с протоколом исследования SHIFT в ходе перспективного наблюдения за больными требовалось установление и запись причин, по которым больные не принимали β-блокаторы или в ходе подбора терапии не достигали рекомендуемых целевых доз. Эту информацию получали при первом обследовании с помощью специальной формы [9]. Таким образом, в ходе выполнения исследования SHIFT предпринимались активные меры для оптимизации терапии β-блокаторами. Несмотря на это, только примерно у 25% больных доза применяемого β-блокатора достигала рекомендуемой целевой и почти у 50% больных такая доза соответствовала хотя бы 50% от целевой дозы. Следовательно, оставалось неизвестным, было ли различие по частоте развития неблагоприятных клинических исходов обусловлено различиями по дозам принимаемых β-блокаторов или различиями по характеристикам, которые могли ограничивать увеличение дозы β-блокаторов.

Как бы там ни было, достигнутые в ходе выполнения исследования SHIFT дозы β-блокаторов были меньше, чем в ходе выполнения основных клинических испытаний β-блокаторов [13—15], которые были выполнены 15—20 лет назад и на основании результатов которых основано определение целевых доз. Однако в ходе выполнения таких исследований, несмотря активный подбор доз β-блокаторов, у существенного числа больных к концу периода подбора доз не удалось достичь целевой дозы β-блокатора [16—18]. Кроме того, определенное число больных не могли принимать β-блокатор в дозе, подобранной к концу периода подбора доз, и либо уменьшали ее, либо прекращали прием препарата в период поддерживающей терапии из-за его непереносимости [18]. Более того, можно было предполагать, что в ходе выполнения исследования SHIFT будут применяться менее высокие дозы β-блокаторов, поскольку подходы к лечению и применение дополнительной терапии изменились в течение длительного периода после выполнения основных клинических испытаний β-блокаторов, в частности, в терапии стали использовать прямые антагонисты альдостерона, которые не всегда применяли в период выполнения указанных испытаний β-блокаторов.

Таким образом, можно считать вполне закономерным, что дозы β-блокаторов, используемые в исследовании SHIFT, в целом соответствуют дозам, которые по данным современных международных обсервационных исследований и РКИ, применяют у больных с ХСН. Например, в ходе относительно недавно выполненного РКИ CIBIS-ELD (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Elderly) H.D. Dungen и соавт. [19] сравнивали эффекты применения бисопролола и карведилола. Целевых доз β-блокаторов достигали в результате их активного подбора, а критерии целевых доз были такими же, как в исследовании SHIFT, и основывались на рекомендациях Европейского общества кардиологов. Доза, соответствующая хотя бы 50% от целевой, была достигнута у 55%, что очень близко к частоте достижения такой дозы в исследовании SHIFT. Результаты недавно выполненного в Европе A.P. Maggioni и соавт. [20] обсервационного исследования, которое включало 3226 больных с ХСН, свидетельствовали о том, что частота приема β-блокаторов достигала 87%, но целевая доза при использовании карведилола, бисопролола и метопролола в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов была достигнута только у 37, 21 и 21% больных соотв. В ходе выполнения другого исследования — РКИ, включавшего больных, которые наблюдались в условиях первичного звена здравоохранения Швеции, лекарственная терапия была оптимизирована с использованием максимально возможных доз, которые соответствовали рекомендуемым экспертами Европейского общества кардиологов [21]. Однако к концу исследования лишь у 62,7% больных доза β-блокатора соответствовала хотя бы 50% от целевой, и только 57% больных принимали такую доза β-блокатора, если он применялся в сочетании с целевой дозой ингибитора АПФ. В ходе еще одного исследования, выполненного в условиях первичного звена здравоохранения Шотландии, β-блокаторы принимали только 62% больных; причем доза препарата соответствовала хотя бы 50% от целевой или была целевой у 69 и 34% больных соотв.[22]. Таким образом, в целом такие данные свидетельствуют о том, что в условиях современной клинической практики, которая характеризуется сочетанным применением в качестве базовой терапии препаратов, относящихся к нескольким классам, доля больных, у которых возможен подбор дозы β-блокатора до целевой, составляет от 20 до 40%.

В исследовании SHIFT для основного комбинированного показателя эффект приема ивабрадина статистически значимо не был связан с исходной дозой применяемого β-блокатора даже по данным теста, обладающего наибольшей статистической мощностью, а также не было установлено очевидных признаков такой связи по данным общего теста на взаимодействие. По данным анализа, выполненного с учетом ранее установленного взаимодействия между исходной ЧСС и приемом ивабрадина, отмечалось снижение силы всех ранее отчетливых тенденций. Результаты анализа, ограниченного только данными о больных, которые принимали β-блокаторы, не позволяли установить статистическую значимость тенденций. Отмечена связь между эффектом приема ивабрадина, установленного с учетом действия плацебо, на ЧСС и исходной ЧСС, но не с дозой β-блокатора. Таким образом, исходная ЧСС в наибольшей степени влияла на лечебный эффект приема ивабрадина. В целом в исследовании SHIFT преимущества применения ивабрадина в основном были обусловлены влиянием на частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН в отсутствие статистически значимого влияния на смертность от осложнений ССЗ. Следовательно, следует отметить, что в ходе выполнения исследования по меньшей мере отмечалась тенденция к положительному влиянию приема ивабрадина на частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН во всех категориях применения определенной дозы β-блокатора, а также отсутствие признаков гетерогенности эффекта по влиянию приема ивабрадина на частоту развития такого неблагоприятного исхода при использовании разных доз β-блокаторов.

Более того, несмотря на то связь между дозой β-блокатора, принимаемого в качестве базовой терапии, с одной стороны, и дополнительным снижением ЧСС за счет добавления ивабрадина к β-блокаторам или выраженностью влияния приема ивабрадина на клинические исходы, с другой, была пограничной и номинально статистически незначимой, результаты выполненного анализа позволяют предположить, что данная неподтвержденная тенденция могла быть обусловлена действием такого вмешивающегося фактора, как взаимодействие между выраженностью эффекта приема ивабрадина и исходной ЧСС.

Клиническое значение полученных данных может заключаться в том, что, как указывалось ранее [7], они отражают большое значение ЧСС. В тех случаях, когда у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ при сохранении синусового ритма ЧСС превышает 70 уд/мин, базовая лекарственная терапия должна быть пересмотрена, особенно схема применения β-блокаторов. Если возможно увеличение дозы β-блокатора, которое приведет к снижению ЧСС менее 70 уд/мин, то изолированная терапия β-блокаторами представляется приемлемой. Если желаемой ЧСС достичь невозможно в связи с определенными клиническими характеристиками больного, то добавление ивабрадина приведет к дополнительному снижению риска развития осложнений ССЗ.

Представленный анализ не лишен определенных ограничений. Поскольку это исследование представляет собой вторичный анализ данных в подгруппах, к интерпретации его результатов следует относиться осторожно. Анализ основывался на данных о базовой терапии, при оптимизации которой исследователями не учитывались результаты рандомизации. Однако сравнения между группой ивабрадина и группой плацебо в каждой категории применения определенной дозы β-блокаторов, а также сравнение лечебного эффекта между такими категориями выполняли с учетом результатов рандомизации. Следует отметить, что число больных в каждой категории приема определенной дозы β-блокатора было существенно меньше, чем общее число больных, включенных в исследование SHIFT, следовательно, статистическая мощность анализа для определения лечебного эффекта и, особенно, различий между категориями различных доз была в лучшем случае умеренной.

Таким образом, у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ возможность увеличения дозы β-блокатора зависит от наличия сопутствующих заболеваний и ряда демографических характеристик. Добавление снижающего ритм препарата ивабрадина к терапии больных с ЧСС более 70 уд/мин, несмотря на прием β-блокатора (как и больных, которые не переносили прием β-блокатора) имеет преимущества за счет дополнительного снижения ЧСС. Выраженность дополнительного снижения ЧСС за счет применения β-блокатора, а не доза β-блокатора, применяемого в качестве базовой терапии, в основном обусловливает уменьшение частоты развития неблагоприятных клинических исходов, связанных применением ивабрадина.